CC BY
6
Клиническая фармакология
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13167
Возможные механизмы резистентности к антиагрегантным препаратам
^ М.Д. Чан, А.Н. Ясаманова, Г.Г. Авакян, М.Х. Шурдумова, Е.А. Петрова, Е.А. Кольцова
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Института нейронаук и нейротехнологий ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Пироговский университет), Москва
В статье освещаются вопросы резистентности к антитромбоцитарной терапии и путей ее преодоления. На фоне терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом имеется вариабельность лабораторно оцениваемой агрегационной активности тромбоцитов. Блокирующие свойства антитромбоцитарных средств в отношении агрегации тромбоцитов могут быть минимальными либо со временем утрачиваться. Обсуждаются основные причины резистентности к АСК и клопидогрелу, включая клинические, клеточные и генетические факторы. Резистентность к антитромбоцитарной терапии может объясняться несоблюдением больным режима приема препаратов, нарушением абсорбции и межлекарственным взаимодействием. Наличие гипергликемии, гиперхолестеринемии или повышение концентрации катехоламинов приводят к снижению эффективности антиагрегантной терапии. Клеточные факторы, влияющие на эффективность АСК, включают недостаточное подавление функции циклооксигеназы-1 и ингибирование одного из путей активации тромбоцитов без воздействия на другие. Рассмотрен генетический фактор резистентности к АСК, связанный с полиморфизмом генов рецепторов тромбоцитов Р!ЬА1/А2. Статины могут оказывать до-зозависимое влияние на эффект клопидогрела при их одновременном приеме, поскольку они метаболизируются в организме с помощью цитохрома Р450 3А4. Для преодоления резистентности к антиагрегантам разработаны методы коррекции клинических факторов, потенциально влияющих на ее развитие, включая контроль за уровнем гликемии, холестери-немии, соблюдение режима приема препаратов, сведение к минимуму межлекарственного взаимодействия, а также применение альтернативных антитромбоцитарных препаратов. При назначении антиагрегантной терапии необходимо использовать персонализированный подход с учетом особенностей конкретного пациента.
Ключевые слова: антитромбоцитарная терапия, резистентность к антиагрегантным препаратам, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, агрегация тромбоцитов.
Введение
Причинно-следственная связь между гиперреактивностью тромбоцитов и артериальным тромбозом была установлена в крупных клинических исследованиях [1, 2]. Негативное влияние тромбоцитов может быть уменьшено с помощью антитромбоцитарной терапии, которая изменяет их
Контактная информация: Чан Минь Дык, [email protected]
протромботические и провоспалительные характеристики. Современные методы коррекции нарушенных функций тромбоцитов включают фармакологическую коррекцию, переливание донорских тромбоконцентра-тов, экстракорпоральную коррекцию агре-гантного состояния крови, трансфузию заготовленных в предоперационном периоде аутотромбоцитов и создание синтетических аналогов тромбоцитов [3, 4].
¿XiSviiXii^iiX^
Днтнагрегантные препараты
В настоящее время в клинической практике активно используются 4 основных класса антитромбоцитарных препаратов, как отдельно, так и в комбинации [2]:
ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота (АСК);
— антагонисты рецепторов P2Y12: тикло-пидин, клопидогрел, тикагрелор и т.д.;
— антагонисты РАЯ-1 (активируемый протеиназами рецептор 1): ворапаксар;
— ингибиторы гликопротеина апьР3: аб-циксимаб, эптифибатид, тирофибан.
Возможные механизмы резистентности к антиагрегантным препаратам
Блокирование хронической активации тромбоцитов при атеросклеротическом повреждении артерий с помощью антитромбоцитарных препаратов, в частности АСК и клопидогрела, стало неотъемлемым компонентом патогенетически обоснованной профилактики первичных и повторных сосудистых событий. Однако антитромбоци-тарный эффект лекарственных веществ не является одинаковым у всех людей [5]. Как у больных, так и у здоровых добровольцев существует вариабельность при лабораторной оценке активности тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом и АСК [6]. А у определенных групп пациентов ингиби-рующие свойства препаратов в отношении агрегации тромбоцитов могут быть минимальными или со временем утрачиваться.
Особенности резистентности к АСК
Причинами резистентности к АСК могут быть несоблюдение больным режима приема препарата (отсутствие комплаентности), низкая абсорбция, а также использование кишечнорастворимых форм препаратов [7]. Преимущество растворимых форм АСК в дозе 75 мг/сут обусловлено тем, что они блокируют активность тромбоксана В2 более чем на 95% и активнее препятствуют агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота в форме таблеток, покрытых
защитной оболочкой, всасывается в толстом кишечнике, а не в желудке. В то же время наличие защитного покрытия может снижать антиагрегантный эффект АСК. Имеются сообщения, что у АСК, выпускаемой в виде таблеток с защитным покрытием, антитромбоцитарные свойства выражены намного слабее, чем у растворимой формы. Это наблюдалось у 1/3 пациентов, которые принимали низкие дозы препарата (до 75 мг/сут). Особенно часто снижение антитромбоцитарного эффекта встречается у пациентов с ожирением, при этом вероятность неэффективности приема низких доз АСК в форме таблеток, покрытых защитной оболочкой, составляет 40% [8].
Еще одной возможной причиной неэффективности терапии является лекарственное взаимодействие. Например, ибу-профен, соединяясь с активным центром ЦОГ-1, изменяет его конфигурацию и предотвращает антитромбоцитарный эффект АСК [9]. Наибольшая частота резистентности к АСК отмечается у пациентов с высоким уровнем в крови аденозинди-фосфата (АДФ). Это объясняется генерализованной агрегацией тромбоцитов и выбросом большого количества тромбоксана, повышением уровня фактора Виллебранда вследствие повреждения эндотелиальных клеток [6].
Гипергликемия также приводит к снижению эффективности антитромбоцитарных препаратов посредством активации свободных радикалов, а гиперхолестеринемия может ослаблять влияние АСК на тромбин. M. Friend et al. при сравнении агрегации тромбоцитов у больных с разными уровнями холестеринемии выявили, что чем меньше концентрация холестерина в крови, тем лучше антитромбоцитарный эффект АСК [10]. Стресс и физическая нагрузка приводят к увеличению концентрации катехола-минов, что также снижает антитромбоци-тарный эффект АСК [6].
К числу клеточных факторов, влияющих на эффективность АСК, относятся недостаточное угнетение функции ЦОГ-1 тром-
Клиническая фармакология
боцитов, увеличение экспрессии матричной РНК фермента ЦОГ-2 эндотелиальных клеток и тромбоцитов, а также ингибиро-вание только одного из путей активации тромбоцитов без влияния на другие (прямую активацию рецепторов гликопротеина 11Ь/111а, АДФ, коллагеном, тромбином и на взаимосвязь с фактором Виллебранда) [7]. Ацетилсалициловая кислота не влияет на связывание фибриногена с его рецептором, а также не блокирует адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию. Обнаружены "свободные" пути активации тромбоцитов, а также нетромбоцитарные пути синтеза тромбоксана А2, включая макрофаги. С возрастом в организме увеличивается содержание свободных радикалов, способных влиять на фосфолипиды, содержащие арахидоновую кислоту, с высвобождением 8-изопростана (8-iso-PGF2a), который обладает сильными тромбоксаноподобными свойствами. Синтез 8-изопростана может угнетаться антиоксидантами [11]. Образующиеся в результате ацетилирования ЦОГ-2 под влиянием АСК метаболиты ю3-поли-ненасыщенных жирных кислот обладают противовоспалительным действием. Дефицит этих веществ также может снижать терапевтический эффект АСК [12].
Резистентность к АСК может быть обусловлена и генетическими факторами, а именно полиморфизмом генов тромбоци-тарных рецепторов РЬА1/А2 [13]. Наличие полиморфизма в аллеле РЬА2 гликопро-теина 111а (Ь-субъединицы) ассоциировано с повышенным риском тромботических осложнений независимо от приема АСК, таких как тромбоз стента и инфаркт миокарда. Наличие аллеля РЬА2 связано также с увеличенным сродством рецепторов гликопротеина 11Ь/111а к фибриногену, что может приводить к более тяжелому тром-бообразованию в ответ на повреждение сосудистой стенки. Полиморфизм генов тромбоцитарных рецепторов к коллагену и фактору Виллебранда, а также однонук-леотидные полиморфизмы гена Р2Y12 могут иметь определенное значение в повы-
шении тромботической готовности и, возможно, резистентности к АСК [14].
Особенности резистентности к клопидогрелу
К возможным причинам резистентности к клопидогрелу также относятся клинические, клеточные и генетические факторы [15]. Клопидогрел блокирует агрегацию тромбоцитов вследствие необратимого взаимодействия с рецепторами P2Y12 на поверхности тромбоцитов.
Аналогично АСК, резистентность к клопидогрелу может объясняться нарушенной абсорбцией, применением недостаточной дозы препарата и межлекарственным взаимодействием. Клопидогрел подвергается метаболизму в печени, контролируемому цитохромом P450 3A4, с формированием активного соединения, поэтому вещества, ингибирующие, стимулирующие или выступающие в виде субстрата для цитохро-ма P450, могут влиять на его эффективность [15, 16]. В частности, олеандомицин и эритромицин, обладая ингибирующим действием цитохрома P450 3A4, подавляют антитромбоцитарные свойства клопидо-грела. В то же время рифампицин активирует P450 3A4 и улучшает эффективность антиагреганта.
Статины, которые в организме мета-болизируются под действием цитохрома P450 3A4, теоретически могут оказывать влияние на клопидогрел [16]. В исследовании ex vivo было выявлено, что аторваста-тин подавляет эффект клопидогрела [17]. Аналогичное действие могут оказывать симвастатин и ловастатин. Флувастатин и правастатин, которые не метаболизируют-ся в организме при помощи P450 3A4, не оказывают влияния на клопидогрел. В ряде исследований продемонстрировано, что статины, которые подвергаются метаболизму при помощи цитохрома P450, могут влиять на действие клопидогрела в первые дни лечения, тогда как при длительном применении (больше 5 нед) негативного действия статинов не наблюдалось [6, 18].
Днтнагрегантные препараты
При анализе результатов клинического исследования CREDO было выявлено, что частота ишемических событий не увеличивалась при одновременном применении статинов и клопидогрела, при этом эффект последнего был схожим при лечении различными статинами, вне зависимости от особенностей их метаболизма [19]. Аналогичные данные были получены и в клиническом исследовании PRONTO [20]. В других исследованиях при терапии статинами и клопидогрелом в высокой дозе (600 мг) взаимодействия между ними не наблюдалось [21, 22].
Клеточные факторы, обусловливающие резистентность к клопидогрелу, включают число рецепторов P2Y12, уровень высвобождаемого АДФ, а также активацию тромбоцитов с помощью альтернативных путей [23]. На применение клопидогрела, как и на применение любого препарата, у разных пациентов наблюдается разный ответ. Генетический полиморфизм тромбо-цитарных рецепторов, которые отвечают за взаимодействие с метаболитом клопи-догрела, также может служить причиной резистентности к клопидогрелу. Гаплотип Н2-рецепторов P2Y12 связан с более выраженным подавлением циклического аде-нозинмонофосфата под действием АДФ, что потенциально приводит к повышенному риску тромботических осложнений. Однако такой эффект нивелируется при повышении дозы клопидогрела [24]. Резистентность к клопидогрелу и АСК также может быть ассоциирована с реактивацией тромбоцитов через АДФ-зависимый путь, а также через систему тромбоксана А2 [25]. В качестве активатора служит тромбин, который синтезируется в больших количествах, особенно при остром сосудистом событии.
Подходы к преодолению резистентности к антиагрегантным препаратам
На сегодняшний день существуют общие методы преодоления резистентности
к лекарственным средствам, а именно поочередная смена терапии [26]. В частности, выбор дозы и времени назначения осуществляется индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации и чувствительности пациента к препаратам, с применением тестирования тромбоцитов на АДФ, коллаген, ристомицин, норэпинефрин, арахидоновую кислоту. Универсальным способом преодоления лекарственной резистентности является комбинированное применение антитром-боцитарных препаратов с разным механизмом влияния на функцию тромбоцитов (двойная антитромбоцитарная терапия) в средних терапевтических дозах. Не рекомендуется назначение тройной комбинации антитромбоцитарных препаратов (в частности, клопидогрела, АСК и дипири-дамола) в связи с отсутствием преимуществ в отношении частоты и тяжести рецидивирующего инсульта [27]. Тройная антитром-боцитарная терапия имеет более высокую частоту кровотечений и не применяется у пациентов как с острой, так и с хронической ишемией мозга.
Важным вопросом остается необходимость мониторинга пациентов, принимающих антиагреганты, с целью ранней лабораторной диагностики остаточной реактивности тромбоцитов. Для этого предлагается: определять агрегацию тромбоцитов оптическим методом по Борну в присутствии агонистов агрегации; на анализаторе PFA-100 измерять функцию тромбоцитов в условиях потока, имитируя процесс первичного гемостаза в поврежденном кровеносном сосуде; исследовать стабильный метаболит ТХА2-11-дегидротромбоксана В2 в моче; выявлять методом проточной ци-тометрии прокоагулянтные, "некротические" тромбоциты [28, 29].
В настоящее время перспективы анти-тромбоцитарной терапии расширяются. Разрабатываются новые типы антитром-боцитарных средств, которые могут воздействовать на процесс тромбоцитарного гемостаза, начиная от первого контакта
Клиническая фармакология
кровяной пластинки с субэндотелиаль-ной поверхностью и заканчивая регуляцией активности тромбоцитов различными компонентами гемостаза, в том числе тромбином [26]. Новые антитром-боцитарные препараты, такие как ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы-р, протеиндисульфидизомеразы, активированного гликопротеина апьР3, активируемых протеазами рецепторов и GPVI-опо-средованных (GPVI — гликопротеин VI) путей адгезии, могут обеспечить разработку более безопасных методов лечения, минимально нарушающих гемостаз. Кроме того, в качестве возможной стратегии снижения риска артериального тромбоза без увеличения риска кровотечения рассматривается воздействие на компоненты внутреннего пути коагуляции (факторы свертывания XI, XII и прекалликреин) [2].
Заключение
При применении антиагрегантных препаратов, таких как АСК и клопидогрел, их ингибирующие свойства в отношении
агрегации тромбоцитов у определенных групп пациентов со временем могут утрачиваться. Резистентность к антитромбоцитарной терапии может быть объяснена клиническими, клеточными, а также генетическими факторами. С целью преодоления резистентности к антиагреган-там целесообразна дальнейшая разработка унифицированной методики коррекции клинических факторов, потенциально влияющих на антитромбоцитарные эффекты препаратов, а также минимизации межлекарственного взаимодействия. При назначении антиагрегантной терапии важен индивидуализированный подход, учитывающий особенности конкретного пациента, который состоит в подборе препаратов с различными механизмами действия и в разных дозировках [30].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Possible Mechanisms of Resistance to Antiplatelet Drugs
M.D. Tran, A.N. Yasamanova, G.G. Avakyan, M.Kh. Shurdumova, E.A. Petrova, and E.A. Koltsova
The article highlights the problems of resistance to antiplatelet therapy and methods of overcoming it. Treatment with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel is associated with variable platelet aggregation activity, according to laboratory evaluations. The inhibitory effects of these antiplatelet agents on platelet aggregation may be minimal or diminish over time. The underlying causes of resistance to ASA and clopidogrel are discussed, including clinical, cellular, and genetic factors. Noncompliance with medication regimen, impaired drug absorption, and drug interactions can contribute to antiplatelet resistance. Conditions such as hyperglycemia, hypercholesterolemia, or increased catecholamines can also reduce the efficacy of antiplatelet therapy. Cellular factors affecting ASA efficacy include incomplete suppression of cyclooxygenase-1 function and inhibition of one of the platelet activation pathways without affecting the others. Genetic factors, such as PLA1/A2 platelet receptor gene polymorphism, can also contribute to ASA resistance. Statins can potentially exert a dose-dependent impact on clopidogrel when administered concurrently due to their shared metabolism by cytochrome P450 3A4. To address resistance to antiplatelet agents, various strategies have been developed to manage clinical factors that may contribute to its development. These include control of glycemia, cholesterolemia, compliance with the drug regimen, minimizing drug interactions, and considering the use of alternative antiplatelet agents. When prescribing antiplatelet therapy, a personalized approach should be followed, considering individual patient characteristics to select drugs with different mechanisms of action and appropriate dosages.
Key words: antiplatelet therapy, antiplatelet drug resistance, acetylsalicylic acid, clopidogrel, platelet aggregation.
