Возможности применения ритуксимаба при аутоиммунной тромбоцитопении на фоне системной красной волчанки

Белозерцева Людмила Владимировна; Щаднева Снежана Игоревна; Костроченко Людмила Михайловна; Калягин Алексей Николаевич

рение 3 степени. Артериальная гипертензия 2ст., риск 4.

Антибактериальная терапия: с 21 по 23.03.2010 г. - цеф-триаксон (2,0 х 2 раза в сутки); с 24 по 31.03.2010 г. - суль-перазон (2,0 х 2 раза в сутки); с 1 по 11.04.2010 г. - меронем 1,0 х 2-3 раза в сутки); со 02 по 06.03.2010 г. - касспофунгин (первые двое суток 0,75, в последующие дни по 0,5 в сутки); с 03 по 07.04.2010 г. - зивокс (0,6 в сутки); с 08 по 11.04.2010 г. - ванкомицин (0,5 х 2 раза в сутки); с 12 по 15.04.2010 г. -флюкостат (0,8 мг х 1 раз в сутки).

Из лаважной жидкости, собранной 5.04.2010 г., выделена микробная ассоциация: K. pneumoniae, Staphylococcus aureus, Candida krusei. Культуры K. pneumoniae, выделенные от обоих больных, имели идентичный профиль антибиотикограммы и характеризовались множественной устойчивостью (табл. 1). Культуры были чувствительны лишь к одному из 30 тестированных препаратов - имипенему (группа карбопене-мов) и умеренно чувствительны к амикацину и цефотетану. Оба изолята продуцировали бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС). Среди клебсиелл от амбулаторных больных изолятов с такой степенью устойчивости мы не наблюдали (табл. 1); только 8% изолятов продуцировали БЛРС. По данным мультицентровых исследований, проведенных в России [3], резистентность к антибиотикам грамо-трицательных возбудителей госпитальных инфекций существенно повысилась за последние годы; 81,4% госпитальных изолятов клебсиелл были продуцентами БЛРС. Культура S. аureus, выделенная от больного С., также характеризовалась множественной лекарственной устойчивостью, в том числе к оксациллину. Культура C. krusei из ассоциации была чувствительна к нистатину и клотримазолу и устойчива к кетоконазолу, интраконазолу, амфотерицину В, флюконазо-

ЛИТЕРАТУРА

1. Методические рекомендации Минздрава РСФСР от 19.12.1991 г. «Методы бактериологического исследования условно-патогенных микроорганизмов в клинической микробиологии». - М., 1991. - 16 с.

2. Решедько Г.К., Рябикова Е.Л., Кречикова О.И. и др. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбу-

лу. Больные не были обследованы на ВИЧ.

Таким образом, выделение идентичных культур К. рпеишопіае, устойчивых к большинству антибактериальных препаратов, от двух разных больных, которые одновременно находились в одной палате, развитие у них гнойного эндобронхита через 4 суток после поступления в стационар и через 1-2 суток после операций и перевода на ИВЛ указывают на инфицирование агрессивным госпитальным штаммом. Больные умерли на 13-е и 25-е сутки после поступления в стационар на фоне общего тяжелого состояния, перенесенных операций и гнойно-септических осложнений со стороны бронхов, легких и брюшной полости. Патолого-анатомическая картина у одного больного соответствует клебсиеллезной пневмонии [3,4]. У второго больного гнойно-септические осложнения были ассоциированы, как минимум, с двумя по-лирезистентными условно-патогенными бактериями и грибковой микрофлорой. Материал для бактериологического исследования у одного из больных был взят в терминальной стадии болезни за сутки до смерти. У второго больного результаты определения чувствительности микрофлоры были готовы за неделю до смерти. От появления первых признаков инфекционно-воспалительного процесса в бронхах у больных, которые находились на ИВЛ, до их смерти прошло 9 и 20 суток, соответственно. При раннем микробиологическом обследовании можно было бы своевременно скорректировать антибактериальную терапию. Использование возможностей современной бактериологической лаборатории особенно показано для больных, находящихся на ИВЛ, так как материал для анализа у них может быть получен при первых признаках эндобронхита.

дителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия. - 2008 - Т. 10, №2 - С.96-112.

3. Цинзерлинг В.А. Клебсиеллезные пневмонии в настоящее время // Архив патологии. - 1991. - №9. - С.22-27.

4. Цинзерлинг В.А. Современные инфекции, патологическая анатомия и вопросы патогенеза. - СПб., 1993. - С.132-235.

Информация об авторах: 664003, г.Иркутск, ул. Красного Восстания, 1; тел. (3952) 23-48-06, Коган Галина Юрьевна -заведующая ЦЛД ИГМУ; Ботвинкин Александр Дмитриевич - заведующий кафедрой, профессор, д.м.н.; Карноухова Ольга Геннадьевна - доцент, к.б.н.; Свистунов Владимир Владимирович - заведующий отделением, к.м.н.;

Фалеева Анна Юрьевна - эпидемиолог.

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РИТУКСИМАБА ПРИ АУТОИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ НА ФОНЕ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ

Л.В. Белозерцева1, С.И. Щаднева1, Л.М. Костроченко1, А.Н. Калягин2 ('Краевая клиническая больница, г. Чита, гл. врач - к.м.н. И.Д. Лиханов, ревматологическое отделение, зав. -Л.В. Белозерцева, 2Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра пропедевтики внутренних болезней, зав. - д.м.н., проф. Ю.А. Горяев)

Резюме. Представлены обзор литературы и клиническое наблюдение применения для лечения больной системной красной волчанкой генноинженерного блокатора В-лимфоцитов - ритуксимаба. Применение препарата позволило корригировать тромбоцитопению на фоне заболевания.

Ключевые слова: системная красная волчанка, аутоиммунная тромбоцитопения, ритуксимаб, лечение.

POSSIBILITIES OF APPLICATION OF RITUXIMAB IN AUTOIMMUNE THROMBOCYTOPENIA ON THE BACKGROUND OF SYSTEM LUPUS ERYTHEMATOSUS

L.V. Belozertseva1, S.I. Shchadneva1, L.M. Kostrochenko1, A.N. Kalyagin2 ('Chita Regional Clinical Hospital; 2Irkutsk State Medical University)

Summary. The review of the literature and clinical supervision of application of genetic engineering biological blokcers B cells -rituximab for the treatment of patients with systemic lupus erythematosus are presented. The application of preparation allowed to correct thrombocytopenia on the background of the disease.

Key words: system lupus erythematosus, autoimmune thrombocytopenia, rituximab, treatment.

Системная красная волчанка (СКВ) является одним из применению современных методов терапии (пульс-терапия

наиболее распространённых и тяжёлых системных заболе- глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками), гидрок-

ваний соединительной ткани. В последние годы, благодаря сихлорохина, экстракорпорального очищения крови и т.д.

выживаемость больных серьёзным образом увеличилась. Однако по-прежнему сохраняется когорта больных, в ведении которых наблюдаются терапевтические неудачи.

В настоящее время известно, что В-лимфоциты имеют существенное значение в патогенезе СКВ [14]. Они являются предшественниками клеток-продуцентов аутоантител, а также регуляторами активности Т-лимфоцитов, дендритных клеток, секретирующих цитокины, и других иммунокомпетентных клеток, а также антиген-презентирующими клетками [11,15]. При СКВ В-лимфоциты имеют свои особенности: более чувствительны к стимулирующим эффектам цитокинов, более настроены на поликлональную активацию под влиянием различных стимулов [10]. Одновременно с этим при СКВ взаимодействие Т- и В-лимфоцитов посредством ко-стимуляции молекул генерируется антиапоптотический сигнал, что ведёт к увеличению числа аутореактивных В-лимфоцитов, продуцирующих патогенные аутоантитела [13].

Эти данные патогенеза способствовали применению антител к В-лимфоцитов в терапии больных СКВ [9]. Ритуксимаб является первым препаратом, представляющим химерные моноклональные антитела к СЙ20-анигену, который был создан и зарегистрирован для проведения анти-В-клеточной терапии. В настоящее время препарат зарегистрирован и широко применяется при ревматоидном артрите [7,8], продемонстрировав высокую клиническую эффективность. Имеются данные о возможностях применения этого препарата и в ведении больных с другими аутоиммунными заболеваниями: ревматическими (СКВ, болезнь Шёгрена, АНЦА-ассоциированные васкулиты, криоглобули-немический васкулит, антифосфолипидный синдром, воспалительные миопатии, системная склеродермия) и неревматическими (идиопатическая тромбоцитопения, болезнь холодовых агглютининов, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Гиейена-Барре, хроническая иммунная полинейропатия и другие нейропатии, пузырчатка, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, болезнь Аддисона, мембранозная нефропатия, миастения) [4,5].

В работе Ng и соавт. (2006) продемонстрирована эффективность при СКВ не только первого, но и повторных циклов терапии ритуксимабом, назначавшихся в связи с рецидивами заболевания. При этом каждый цикл состоял из двух инфу-зий по 1000 мг каждая с 2-хнедельным интервалом между ин-фузиями. Медиана эффективности цикла терапии составила 13 месяцев, что превосходит период отсутствия В-клеток в периферической крови (медиана - 6 месяцев) [12].

При СКВ продемонстрирована высокая эффективность применения ритуксимаба при волчаночном нефрите [6,7,8].

B. Terrier и соавт. представили результаты наиболее крупного открытого исследования ритуксимаба при СКВ в рамках регистра AIR (Autoimmunity and Rituximab). В это исследование было включено 136 больных с СКВ, наблюдавшихся в 44 клиниках Франции. Лечение ритуксимабом было эффективно у 71% больных (динамика индекса SELENA-SLEDAI), получавших как монотерапию, так и комбинированную терапию. Улучшение суставных, кожных, почечных и гематологических проявлений отмечено соответственно у 72; 70; 74 и 88% больных. У 41% больных, «ответивших» на лечение, имело место обострение болезни, которое у большинства из них (91%) успешно купировалось повторным курсом ритук-симаба. Тяжелые инфекционные осложнения имели место у 9% больных (обычно в течение 3 мес. после курса ритук-симаба). Летальный исход был у 5 больных, в 3 случаях он был связан с инфекцией, в 2 - с тяжестью заболевания [16]. Положительная динамика одного или более клинических проявлений СКВ отмечена у 91% больных (из 188), снижение активности волчаночного нефрита - также у 91% больных (из 103). Частота побочных эффектов составила 23%, с преобладанием инфекционных осложнений (19%) [4].

Имеются основания предполагать эффективность применения ритуксимаба при гематологических синдромах при СКВ. Представляем собственное клиническое наблюдение использования ритуксимаба при аутоиммунной тромбоци-топении при СКВ.

Больная З. находилась на обследовании и лечении в ревматологическом отделении Краевой клинической больницы г. Читы с 26.07.2010 по 13.08.2010 г. При поступлении: Жалобы на кровоточивость десен, обильные длительные менструальные кровотечения, появление синяков на коже туловища и

конечностей, повышение температуры тела до 38°С, периодические головные боли, общую слабость.

Из анамнеза было установлено, что с начала 2009 г. периодически полиартрит, петехиальная сыпь. Осенью 2009 г. боли и отек суставов, с середины января 2010 г. - петехиальная сыпь на коже голеней, 21.01.2010 г. - носовое кровотечение, с 28.01.2010 г. - обильное менструальное кровотечение, 30.01.2010 г. - некупирующееся носовое кровотечение. Вызвана скорая медицинская помощь, которая доставила больную в Краевую клиническую больницу, госпитализирована в ЛОР-отделение, но, учитывая тромбоцитопению до 3х109/л, переведена в гематологическое отделение. Получала ГКС - преднизолон 30 мг/сут., препараты железа, антибиотики с улучшением. Учитывая появление дерматита по типу «бабочки», тромбоцитопению (до 3х109/ л), анемию, вероятно, смешанного характера - аутоиммунную, постге-моррагическую с Hb 108 г/л, слабоположительные антитела к нативной ДНК, ассоциированной с СКВ, положительный АНФ, преходящий полиартрит (периодически возникающие и самостоятельно проходящие боли, отечность мелких и крупных суставов), изменение характера со слов родственников, что может быть началом васкулита головного мозга, увеличение СОЭ до 45 мм/ч, был выставлен диагноз СКВ. Кроме того, по УЗИ от января 2010 г. определялась умеренная гепатоспленомегалия, в динамике на фоне лечения ГКС - размеры печени и селезенки в норме.

В феврале 2010 г. при плановой госпитализации больной геморрагического синдрома нет. В анализе крови эр. 4,07х1012/л, Hb 129 г/л, L 13,2х109/л, тр. 172*109/л, СОЭ 14 мм/ч. Проведена пульс-терапия преднизолоном 1000 мг №1, 500 мг №2 в/в, преднизолон per os 30 мг/сут.

В марте 2010 г. нормализация уровня гемоглобина, лейкоцитов, уровень тр. 194х109/л. Антинуклеарные антитела положительны 1,7 (норма менее 1,0). Проведена пульс-терапия преднизолоном 1000 мг №1 в/в кап, преднизолон per os 30 мг/ сут со снижением дозы.

У больной в мае 2010 г. отмечается умеренная тромбоцитопения до 99х109/л, умеренная лейкопения до 2,1х109/л. Проведена пульс-терапия преднизолоном 1000 мг №1 в/в кап преднизолон per os 20мг/сут. На фоне проводимого лечения сохраняется умеренная тромбоцитопения и лейкопения, СОЭ до 16 мм/ч, геморрагический синдром на коже купирован.

В июне тромбоциты крови 157х109/л. Обследовалась у гематолога для исключения идиопатической тромбоцито-пенической пурпуры, СКВ не исключена. Рекомендовалось постепенное снижение дозы преднизолона.

С 19.07.2010 г. на фоне снижения дозы преднизолона возникли обильные mensis, геморрагический синдром на коже, десневые кровотечения, повышение температуры тела до 37,5-38,0°С. Доза преднизолона увеличена до 45 мг/сут. Осмотрена гематологом, выставлен диагноз: Иммунная вторичная тром-боцитопения на фоне СКВ, обострение. Госпитализирована в ревматологию Краевой клинической больницы 26.07.2010 г. Выявлена выраженная тромбоцитопения до 3,3х 109/л. Доза преднизолона per os увеличена до 60 мг/сут, проведена пульс-терапия преднизолоном 1000мг+1000мг+500мг в/в кап, с целью коррекции ДВС-синдрома проводилось переливание свежезамороженной плазмы. Уровень тромбоцитов повысился до 42х109/л, но ситуация оставалась нестабильной.

Объективно при поступлении: состояние тяжелое, положение активное, сознание ясное. Окраска кожи бледно-розовая, синяки на коже конечностей, живота, груди, спины, гиперемия щек, влажность кожи обычная. Кровоточивость десен. Подкожно-жировая клетчатка чрезмерная, синдром Иценко-Кушинга. Рост - 155 см., масса тела - 60 кг. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Грудные железы безболезненные. Объем активных и пассивных движений в суставах полный, отеков нет. Форма грудной клетки нормостеническая. Перкуторный звук легочный. Аускультативно дыхание везикулярное, побочных дыхательных шумов не определяется. Прекардиальная область не изменена. Верхушечный толчок пальпируется в типичном месте, локализованный. Границы относительной тупости: правая по краю грудины в IV меж-реберье, левая в V межреберье на 2 см кнутри от срединноключичной линии, верхняя в IIIмежреберье по окологрудинной линии. Тоны сердца ясные, ритм правильный, 76/мин. Пульс правильного ритма, удовлетворительного наполнения, напряжения. АД - 130/80 мм рт.ст. Язык влажный. Живот

мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Размеры по Курлову 9-S-7 см. Поколачивание по косто-вертебральным углам безболезненно.

Проведен консилиум ревматологов с гематологами 27.07.2010 г., решено начать лечение мабтерой в дозе 500,0 в/в кап №2 с интервалом в неделю. После проведения данной терапии геморрагический синдром полностью купирован, уровень тромбоцитов 232-260х109/л.

Общий анализ мочи и проба Нечипоренко от 05.0S.2010 г. без патологии. В биохимических анализах отклонений в уровне сахара, мочевины, креатинина, билирубина, аминотранс-фераз, общего белка, а-амилазы не выявлено. Антитела к кардиолипину G, М, к двухцепочечной ДНК отрицательны, LE-клетки не обнаружены, антинуклеарные антитела от 27.03.200S г. положительны (1,7, норма менее 1,0).

Рентгенография грудной клетки: без костной патологии, лёгкие без очагов и инфильтрации. Корни, легочный рисунок умеренно уплотнены и полнокровны, синусы свободные. Средостение не смещено.

ЭхоКГот 04.03.2010 г. левое предсердие - 34х20мм, правое

ЛИTEPATУPA

1. Антипова О.В., Злобина Т.И., Меньшикова Л.В. и др. Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита по данным Иркутского городского ревматологического центра // Сибирский медицинский журнал (Иркутск).

- 2008. - Т. 78, №З. - С.106-108.

2. Антипова О.В., Калягин А.Н., Злобина Т.И., Сафонова О.Э. Однократное введение ритуксимаба - результаты двухлетнего наблюдения // Научно-практическая ревматология.

- 2010. - №4 (прил. 1). - С.11З.

3. Меньшикова Л.В., Антипова О.В., Злобина Т.И. и др. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, ранее получавших инфликсимаб // Научнопрактическая ревматология. - 2010. - №4 (прил. 1). - С.104.

4. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Ананьева Л.П. и др. Ритуксимаб: прогресс в лечении аутоиммунных ревматических заболеваний. // Научно-практическая ревматология. -2010. - №4 (прил. 1). - С.З-10.

5. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. - М., 2007. - 180 с.

6. Соловьев С.К., Торгашева А.В., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Эффективность терапии ритуксимабом у больных системной красной волчанкой. Собственные результаты // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №4 (прил. 1). - С.52-59.

7. Торгашева А.В., Соловьев С.К., Александрова Е.Н. и др. Применение ритуксимаба у больных волчаночным нефритом // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №4. -

С.14-26.

8. Торгашева А.В., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. Анти-В-клеточная терапия при системной красной волчанке по ре-

предсердие - 30х25 мм, правый желудочек КДР - 21 мм, левый желудочек КДР - 41 мм, КСР - 27 мм, КДО - 74 мл, КСО - 27 мл, ударный объём - 47 мл, межжелудочковая перегородка -10 мм, задняя стенка левого желудочка - 9 мм, фракция выброса - 63%, систолическое укорочение 34%, аорта - 22 мм, тахДЛА - 16 мм рт.ст. СДЛА - 15 мм рт.ст. Заключение: ЭхоКГ-картина без отклонения от нормы.

Клинический диагноз: СКВ, активность I степени, по-дострое течение. Дерматит. Полиартралгии. Дерматит. Анемия сложного генеза (аутоиммунная, постгеморрагиче-ская) легкой степени. Аутоиммунная тромбоцитопения тяжелой степени. Меноррагии, десневые кровотечения.

Таким образом, результаты применения ритуксимаба у больной с рефрактерной к глюкокортикостероидной терапии аутоиммунной тромбоцитопенией на фоне СКВ показали возможность индуцировать клинико-лабораторную ремиссию. Не смотря на то, что ритуксимаб не зарегистрирован нигде в мире для лечения больных СКВ, имеются убедительные данные о перспективности его применения у этой группы больных.

зультатам пилотных и рандомизированных клинических испытаний // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №4 (прил. 1). - С.41-52.

9. Grammer A.C., Lipsky P.E. B cell abnormalities in systemic lupus erythematosus // Arthr Res Ther. - 2003. - Vol. 5 (S4). -P.22-27.

10. Linker-Israeli M., Deans R.J., Wallace D.J., et al. Elevated levels of endogenous IL6 in SLE. A putative role in pathogenesis // J. Immunology. - 1991. - Vol. 147. - P.117-123.

11. Lipsky P.E. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity // Nat Immunol. - 2001. - Vol. 2.

- P.764-766.

12. Ng K.P., Leandro M.J., Edwards J.C., et al. Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P.942-945.

13. Rathmell J.C., Fornier S., Weintraub B.C., et al. Repression of B7.2 on self-reactive B cells in essential to prevent proliferation and allow Fas-mediated deletion by CD4+ T cell // J. Exp. Med. -1998. - Vol. 188. - P.651-659.

14. Renaudineau Y., Pers J.O., Bendaoud B., et al. Dysfunctional B cells in systemic lupus erythematosus // Autoimmun Rev. -2004. - Vol. 3. - P.516-523.

15. Rivera A., Chen C.C., Ron N., et al. Role of B cells as antigen-presenting cells in vivo revisiter: antigen-specific B cell are essential for T cell expansion in lymph nodes and for systemic T cell responses to low antigen concentration // Int. Immunol. -2001. - Vol. 13. - P.1583-1593.

16. Terrier B., Amoura Z., Ravaud P., et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus. Results from 136 patients from the French autoimmunity and Rituximab registry // Arthr Rheum. - 2010. - Vol. 62. - P.2458-2466.

Информация об авторах: 664046, Иркутск, а/я 62, e-mail: [email protected], Белозерцева Людмила Владимировна -заведующая отделением; Щаднева Снежана Игоревна - врач-ревматолог; Костроченко Людмила Михайловна - врач-ревматолог; Калягин Алексей Николаевич - проректор по лечебной работе, д.м.н.

ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДОЗНЫХ ВАГИНИТОВ У БЕРЕМЕННЫХ

А.Ф. Куперт, Л.А. Кравчук, М.А. Куперт (Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, и.о. зав. - д.м.н., проф. П.М. Самчук)

Резюме. Проведено обследование 398 беременных и лечение флуконазолом кандидозных вагинитов у 30 беременных. Беременные получали флуконазол однократно, по 150 мг per os. Из них 2 пациентки лечились в сроке 15 и 19, 20 - в 27-36, 8 - в 37-40 недель беременности. Выявлены особенности течения заболевания и элиминации грибов на фоне получаемой терапии флуконазолом.

Ключевые слова: беременность, вагинит кандидозный, лечение.

TREATMENT OF CANDIDIASIS VAGINITIS IN PREGNANT WOMEN

A.F. Kupert, L.A. Kravchuk, M.A. Kupert (Irkutsk State Medical University)

Possibilities of application of rituximab in autoimmune thrombocytopenia on the background of system lupus erythematosus

Текст научной работы на тему «Возможности применения ритуксимаба при аутоиммунной тромбоцитопении на фоне системной красной волчанки»