CC BY
20
Раздел - обзоры, лекции
Возможности позитронно-эмиссионной компьютерной томографии с F-фтордезоксиглюкозой в диагностике и ведении пациентов с раком из невыявленного
первичного очага (обзор литературы с собственными наблюдениями)
1 2 1 Яременко С.А., Ручьева Н.А., Синицын В.Е.
1Медицинский научно-образовательный центр МГУ имени М. В. Ломоносова, Москва 119192, Ломоносовский просп., 27, корп. 10
ФГБУ «НМИЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва 123182, Щукинская ул., 1 Информация об авторах
Яременко Степан Андреевич - аспирант кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7709-977X
Ручьева Наталья Александровна - к.м.н., заведующая отделением лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России, ГБУЗ ГКБ №23 им. И.В. Давыдовского; e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8063-4462
Синицын Валентин Евгеньевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой лучевой диагностики и терапии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», заведующий отделом лучевой диагностики Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», президент Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР); e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5649-2193 Контактное лицо
Яременко Степан Андреевич, e-mail: [email protected]
Резюме
Метастазы рака из невыявленного первичного очага (НПО) - это широко распространенная гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся злокачественными метастазами из невыявленного первичного источника, который не удалось обнаружить даже после тщательного диагностического поиска. Опухоль без выявленного первичного очага находится на 6 - 8 месте в мире по распространенности среди злокачественных новообразований. На ее долю приходится от 2,3 до 6 % новых диагнозов рака. Она также занимает 3 - 4-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний. По данным последних исследований, прогноз выживаемости пациентов с НПО неблагоприятный, составляет в среднем менее одного года.
С учетом биологических особенностей, клинической картины и картины метастазирования, рак из НПО можно рассматривать как отдельное заболевание, отличное от других онкологических заболеваний с известными первичными локализациями опухолей. Частоту случаев рака из НПО может снизить раннее обнаружение первичного опухолевого участка за счет улучшения диагностических возможностей, появившихся с применением метода ПЭТ-КТ и его сочетания с другими методами диагностики.
В данном обзоре рассмотрены патогенез, распространенность, прогноз выживаемости, факторы риска, молекулярная биология и классификация рака из НПО. Проанализированы алгоритмы диагностического поиска при метастазах из НПО, методы визуализации, применяемые при диагностике данного заболевания. Оценены возможности применения ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ в диагностике НПО в сравнении и сочетании с другими методами диагностики, открывающие перспективы в области подхода к лечению пациентов с НПО. Ключевые слова: позитронно-эмиссионная компьютерная томография, невыявленный первичный очаг, рак, 18Б-фтордезоксиглюкоза
Positron emission computed tomography with 18F-fluorodeoxyglucose in the diagnosis and management of patients with cancer from an undetected primary focus (literature review with own observations)
1Yaremenko S.A., 2Rucheva N.A., 1Sinitsyn V.E.
*Lomonosov Moscow State University, Moscow 119192, Lomonosovskiy prosp., 27, korp. 10
9
Shumakov National Research Medical Center of the Russian Ministry of Health, Moscow 123182, Shchukinskaya, 1
Authors
Yaremenko S.A. - PhD student of the Department of Radiology Diagnostics, Lomonosov Moscow State University, e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7709-977X
Rucheva N.A. - PhD, Head of the Department of Radiology Diagnostics of the Shumakov National Research Medical Center of the Russian Ministry of Health, Hospital No. 23 named after I V. Davydovsky, e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8063-4462 Sinitsyn V.E. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Radiation Diagnostics and Therapy of the Faculty of Fundamental Medicine of the Lomonosov Moscow State University, Head of the Department of Radiation Diagnostics of the Medical Research and Educational Center of the Lomonosov Moscow State University, President of the Russian Society of Radiologists and Radiologists (RSR), e-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5649-2193
Summary
Cancer metastases from cancer of unknown primary (CUP) is a widespread heterogeneous group of diseases characterized by malignant metastases from an undetected primary source, which could not be detected even after a thorough diagnostic search. CUP is on the 6th - 8th place in the world in terms of prevalence among malignant neoplasms. It accounts for 2.3 to 6 % of new cancer diagnoses. It also occupies the 3rd - 4th place in the structure of mortality from cancer. According
to recent studies, the prognosis of survival of patients with CUP is unfavorable, on average less than one year.
Based on the biological features, the clinical picture and the picture of metastasis, CUP can be considered as a separate disease, different from other oncological diseases with known primary tumor localization, the frequency of which can be reduced by early detection of the primary tumor site due to improved diagnostic capabilities that have appeared with the use of PET-CT and its combination with other diagnostic methods.
This review examines the pathogenesis, prevalence, survival prognosis, risk factors, molecular biology and classification of CUP. The algorithms of diagnostic search for metastases from CUP, visualization methods used in the diagnosis of this disease are analyzed. The possibilities and prospects of using PET-CT with 18F-FDG in the diagnosis of CUP in comparison and combination with other diagnostic methods, which open up probable prospects in the field of the approach to the treatment of patients with CUP, are investigated and evaluated.
Key words: positron emission computed tomography, undetected primary focus, cancer, 18F-fluorodeoxyglucose
Введение
Рак из невыявленного первичного очага (НПО) - это широко распространенная гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся злокачественными метастазами из невыявленного первичного источника, который не удалось обнаружить даже после тщательного диагностического поиска [1-10]. Опухоль без выявленного первичного очага находится на 6 - 8 месте в мире по распространенности среди злокачественных новообразований. На её долю приходится от 2,3% до 6% новых диагнозов рака [11, 12]. Она также занимает 3 - 4-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний [13, 14]. По данным последних исследований прогноз выживаемости пациентов с НПО неблагоприятный, составляет в среднем менее одного года [15].
С учетом биологических особенностей, клинической картины и картины метастазирования, рак из НПО можно рассматривать как отдельное заболевание, отличное от других онкологических заболеваний с известными первичными локализациями опухолей [3, 16].
При диагностике опухолей без выявленного первичного очага решающее значение имеют подробно собранный анамнез заболевания, комплексное физикальное обследование (включая обследование мочеполовой системы, ректальный осмотр и обследование молочных желез у женщин) и необходимые лабораторные анализы.
Перед тем как перейти к рассмотрению диагностических подходов у пациентов с метастазами рака из НПО мы последовательно остановимся на гипотезах патогенеза метастазов рака из НПО, распространённости, факторах риска, молекулярной биологии и классификации опухолей невыявленной первичной локализации. Гипотезы патогенеза рака из НПО
1. Рак, продуцирующий стволовые клетки, без предракового поражения или первичного рака.
2. Первичный рак на ранней стадии, вызывающий быстрое прогрессирование метастазирования.
3. Хромосомная нестабильность, лежащая в основе агрессивного течения заболевания и химиорезистентности [16].
За последние 50 лет частота метастазов рака из НПО увеличилась, вероятно, из-за более высокой диагностической чувствительности методов визуализации в выявлении метастатических очагов. Улучшение диагностики привело к обнаружению большего количества метастатических заболеваний. В последние годы отмечается тенденция к снижению частоты рака из НПО за счет более раннего обнаружения первичного опухолевого участка [13].
Изложение основного материала Заболеваемость, распространенность и прогноз
Локализация метастазирования и гистологический тип опухоли являются двумя существенными факторами при прогнозе рака из НПО [17]. По одним данным частота рака из НПО наиболее высока у пациентов в возрасте 60 - 75 лет [16], по другим - самый высокий коэффициент заболеваемости был в возрасте 85 - 89 лет, за которым последовало значительное снижение этого показателя в возрасте 90 и более лет (в 7 раз у мужчин и в 3 раза у женщин) [17]. Факторы риска
Для оценки взаимосвязи возможных факторов риска для НПО с развитием заболевания были построены модели пропорциональных рисков. Значительный риск развития НПО в настоящее время наблюдается у заядлых курильщиков (26 или более сигарет в день) по сравнению с теми, кто никогда не курил. У людей с повышенным и пониженным индексом массы тела риск возникновения НПО возрастает на 30% [18]. Среди незначительных факторов риска развития НПО также отмечают употребление алкоголя и низкий уровень образования [19, 20]. ДНК-вирус папилломы человека увеличивает риск развития плоскоклеточного рака из НПО в области головы и шеи. При гистологическом исследовании 60 пациентов с НПО головы и шеи (плоскоклеточный рак) ДНК-вирус папилломы человека (ВПЧ) был выявлен у 13 пациентов (22%) [21]. Молекулярная биология рака из НПО
В настоящее время прилагаются значительные усилия для определения молекулярных характеристик рака из НПО. Понимание генетического механизма, лежащего в основе заболевания, позволит врачам-клиницистам лучше адаптировать лечение к этому заболеванию. Различные гистологические варианты опухолей имеют разные профили экспрессии генов, однако все они основаны на профиле экспрессии тканей, из которых они произошли. Тем не менее, ряд исследований выявил несколько молекулярных особенностей,
которые являются общими для всех случаев рака из НПО. Pentheroudakis и др. [22] изучали биопсийный материал, взятый у женщин с метастазами рака из НПО в брюшину или аксиллярные лимфатические узлы. Результаты биопсии сравнили с контрольными образцами, полученными от женщин с раком яичников и молочной железы, соответственно [22]. При проведении анализа микро-РНК не было выявлено различий в профилях экспрессии генов. Классификация НПО
В отличие от злокачественных опухолей установленной локализации, классификации метастазов рака из НПО по стадиям и системе TNM не существует. Однако выделяют ряд других классификаций опухолей НПО по другим признакоам. Например, в методических рекомендациях, изданных National Institute of Clinical Excellence (NICE) Соединенного Королевства для ведения пациентов с НПО, была установлена классификация, основанная на количестве проведенных диагностических мероприятий до того, как был выставлен диагноз рака из НПО [3].
В России пациенты с метастазами рака из НПО, согласно классификации И.Г. Комарова и Д.В. Комова (2006 г.), подразделяются на три группы по локализации и распространённости:
• пациенты, у которых наблюдается изолированное поражение лимфатических узлов (шейных, подмышечных, паховых, медиастинальных, забрюшинных);
• пациенты, у которых наблюдается изолированное поражение органов и тканей (головной мозг, печень, лёгкие, кости и др.);
• пациенты, у которых наблюдается поражение нескольких коллекторов лимфатических узлов с наличием или без наличия поражения паренхиматозных органов [23]. Алгоритм диагностического поиска при метастазах из НПО
В клинических рекомендациях министерства здравоохранения Российской Федерации по ведению пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [24] и по данным отечественной научной литературы алгоритм
диагностического поиска при метастазах рака из НПО состоит из четырех этапов [25-27] (Рис. 1). На первом этапе происходит максимально возможный сбор анамнеза и имеющейся медицинской документации (ранее перенесенные заболевания, результаты морфологического исследования, данные лабораторного и инструментального обследования) и оценка общего состояния. На втором этапе определяется распространенность опухолевого процесса. Третий этап включает в себя получение и гистологическое исследование биопсийного материала. Четвертый этап посвящен поиску первичного очага с использованием методов инструментальной диагностики. Диагностические методы визуализации
С учётом онкологической настороженности, лабораторных и клинических данных могут быть назначены различные виды микроскопических и диагностических методов визуализации исследований. Что касается визуализационных исследований для диагностики неизвестного первичного опухолевого очага, классическая рентгенография и ультразвуковые исследования брюшной полости являются методами первой линии, однако имеют ограничения для обнаружения первичного источника опухоли. Основой диагностики в онкологии за последние несколько десятилетий стали компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Оба метода имеют возможности трехмерной визуализации и, с их помощью, врач способен оценить локализацию опухоли в тканях тела. КТ лучше подходит для оценки легких и костей и достаточно эффективна в выявлении патологии паренхиматозных органов. МРТ отлично подходит для визуализации головного мозга и органов брюшной полости и малого таза, а также суставов. Оба метода позволяют визуализировать анатомические структуры, и при выявлении опухоли оценивать такие её параметры, как размер, характер и неоднородность накопления контрастного препарата в патологическом очаге. Тем не менее, есть ограничения, связанные с трудностью или невозможностью визуализации опухолевого образования малого размера, которые часто наблюдаются у пациентов с метастазами рака из НПО [28]. Однако асимметрия и интенсивное (патологическое) накопление контрастного препарата могут также наблюдаться
при различных доброкачественных состояниях, таких как воспалительные процессы, и могут быть причиной ложноположительных результатов. Кроме того, если выполняется визуализация всего тела с помощью КТ или МРТ, то для поиска первичного источника часто необходимо проанализировать огромные массивы диагностических изображений. Это обстоятельство может снизить общую чувствительность исследования.
В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) говорится о необходимости проведения пациентам с метастазами рака из НПО КТ грудной клетки, брюшной полости и органов малого таза [28]. Очевидно, что КТ имеет большое значение в поиске первичной локализации злокачественного новообразования для постановки диагноза и оценки ремиссии. Органы, пораженные метастазами, и их количество имеют прогностическое значение: было наглядно доказано, что неблагоприятность прогноза возрастает с увеличением числа вовлеченных органов, а также при костных и висцеральных метастазах [15, 29, 30].
Пациенткам женского пола при необходимости следует назначить маммографию и ультразвуковое исследование (УЗИ) женских половых органов, в то время как мужчинам проводится УЗИ предстательной железы [31]. Маммография показана женщинам с метастазами рака из НПО в аксиллярные лимфатические узлы при подозрении на рак молочной железы. При отсутствии патологических изменений на маммограммах следующим диагностическим шагом является МРТ молочных желез [32]. Пациенткам с метастазами рака из НПО без поражения подмышечных лимфатических узлов, указывающих на рак молочной железы, не следует регулярно назначать маммографию [33]. Клиническая картина бластного костного метастазирования у пациентов мужского пола, наряду с высокими концентрациями простатического специфического антигена (ПСА), согласуется с диагнозом метастазов рака предстательной железы. Диагностические тесты и лечение полностью соответствуют алгоритмам, установленным для метастатического рака предстательной железы.
Рис. 1. Схема диагностического алгоритма обследования пациентов с метастазами рака из НПО [24].
Роль эндоскопии, как метода визуализации при диагностике метастазов рака из НПО, также ограничена. Первичная стадия заболевания выявляется с помощью бронхоскопии или
колоноскопии лишь в редких случаях, и поэтому эти диагностические методики следует использовать только в тех случаях, когда иммуногистохимический профиль (ИГХ) или клиническая предрасположенность указывают на рак легких или толстой кишки.
ПЭТ-КТ в клинических рекомендациях министерства здравоохранения Российской Федерации по ведению пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага относится к дополнительному методу диагностики, применяемому после вышеперечисленных диагностических методик.
С точки зрения пациента, прохождение множества диагностических процедур может быть дорогим, трудоёмким, а в некоторых случаях инвазивным, поэтому поиск первичного опухолевого очага может стать обременительным и нецелесообразным для человека с онкологическим диагнозом, который ожидает начала соответствующего лечения при первой же возможности. Следовательно, один неинвазивный тест, охватывающий весь организм и имеющий высокий диагностический потенциал, будет оптимальным вариантом для пациентов с метастазами рака из НПО. ПЭТ-КТ всего тела с 18Б-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) может стать одним из таких исследований. Возможности ПЭТ-КТ с 18Е-ФДГ в диагностике рака из НПО
ПЭТ-сканирование - это функциональная визуализация всего тела, при которой ФДГ используется в качестве трейсерного маркера метаболизма глюкозы в организме. У большинства злокачественных опухолей наблюдается нарушение метаболизма глюкозы, что приводит к эффекту Варбурга, когда в опухолевых клетках отмечается повышенный захват глюкозы с образованием лактата даже в присутствии достаточного количества О2 и митохондрий [34]. Следовательно, с помощью ПЭТ обнаружение метаболических изменений возможно даже тогда, когда они минимальны или вовсе не выявлены с помощью других диагностических методик. Кроме того, высокая контрастность патологически измененных участков, в отличие от неизмененных тканей, доступная на изображениях ПЭТ, значительно повышает диагностическую чувствительность метода. Благодаря широкому распространению современных ПЭТ-КТ-сканеров, теперь возможно точное сочетание
функциональных и анатомических изображений. Эта комбинация позволяет уменьшить время, затрачиваемое на исследование, и устранить проблемы, связанные с отсутствием анатомической информации при отдельном сканировании ПЭТ. Если контрастная КТ проводится вместе с ПЭТ, то в большинстве случаев это устраняет необходимость в отдельном КТ. Тем не менее, из-за более высокой плотности контраста, йодное контрастирование может стать причиной артефактов на изображениях.
ПЭТ с 18F-ФДГ, способная оценить метаболизм тканей, уже доказала свою эффективность в выявлении злокачественных поражений. Как было сказано ранее, используется интегрированная ПЭТ-КТ, которая объединяет ПЭТ и КТ и, таким образом, дает информацию, как о метаболизме, так и о морфологии [35]. В клинической практике чувствительность выявления первичного заболевания может быть повышена с помощью ПЭТ-КТ [2].
Наиболее распространенными первичными локализациями метастазов рака из НПО, обнаруживаемыми с помощью ПЭТ-КТ, являются рак легких, а также рак головы и шеи [3638]. ПЭТ-КТ уже зарекомендовала себя для следующих двух групп:
• пациенты с метастазами рака из НПО в область головы и шеи. В этой группе следует проводить ПЭТ-КТ в комплексе с другими исследованиями, так как только одиночное применение этого метода несет высокий риск ложноположительных результатов по причине повышенного физиологического метаболизма тонзиллярной лимфатической ткани [39];
• пациенты с единичными метастазами рака из НПО, у которых есть возможность выявить первичную потенциально резектабельную опухоль [2, 39, 40].
Сравнительные данные ПЭТ-КТ и других методов визуализации в диагностике рака из НПО
В настоящей работе были проанализированы статьи, в которых сравнивается эффективность ПЭТ-КТ и КТ при поиске первичного источника опухоли у больных с метастазами рака из НПО.
Например, Roh и др. [41] показали, что чувствительность ФДГ ПЭТ-КТ (87,5%) была значительно выше (p = 0,016), чем КТ (43,7%) при выявлении первичных опухолей у 44 пациентов с метастазами рака из НПО в области шеи. Nassenstein и др. [42] обследовали 39 пациентов с метастазами рака из НПО в области шеи: КТ выявила первичную опухоль только у 5 пациентов (13%), тогда как ФДГ ПЭТ и комбинированная ФДГ ПЭТ-КТ выявили первичную опухоль у 10 пациентов (26%) и 11 пациентов (28%) соответственно. Freudenberg и др. [43] обследовали 21 пациента с метастазами рака из НПО в области шеи. Они показали, что КТ выявила только 5 первичных опухолей (23%), в то время как ФДГ ПЭТ и комбинированная ФДГ ПЭТ-КТ выявили 11 (52%) и 12 (57%) первичных опухолей соответственно со значимой разницей (p = 0,03) между только КТ и ФДГ ПЭТ-КТ. Эти исследования показывают более высокую чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ по сравнению с КТ или ПЭТ в обнаружении рака из НПО.
В настоящее время в мировой научной литературе появляются статьи, дающие оценку и сравнение диагностического потенциала ПЭТ-КТ и ПЭТ-МРТ, которые говорят об эффективности обоих методов визуализации в выявлении первичного источника опухоли и оценки распространённости процесса у пациентов с метастазами рака из НПО. Оба гибридных метода визуализации обеспечивают сопоставимые диагностические возможности для обнаружения рака из невыявленного первичного очага и оценке распространенности процесса у пациентов с метастазами рака из НПО, демонстрируя превосходную оценку поражений при раке шейки матки при ПЭТ / МРТ и изменений в легких при ПЭТ / КТ. Однако время проведения ПЭТ-КТ всего тела меньше по сравнению с ПЭТ-МРТ, что является существенным преимуществом при проведении исследования у онкологических пациентов, которым может быть тяжело в течение длительного времени находиться в томографе [44].
Критическая оценка эффективности ПЭТ-КТ с ISF-ФДГ при диагностике НПО
У 30% пациентов с НПО первичная опухоль выявляется до момента смерти. Посмертные исследования определят предполагаемый первичный очаг у 60-80% пациентов с
НПО, чаще всего в легком (27%), поджелудочной железе (24%) и гепатобилиарной системе (8%) [45]. Следует помнить, что прижизненный диагноз в 30% случаев заболевания устанавливается после расширенного диагностического поиска. Эти низкие показатели до сих пор не вполне объяснимы. Существуют гипотезы о наличии спонтанной регрессии, иммунно-опосредованном разрушении первичной опухоли или присущем ей небольшом размере (метастатическое распространение преобладает над локальным ростом опухоли) [40, 46, 47].
Независимо от причин, по которым первичная локализация опухоли остается невыявленной, нельзя недооценивать то, что обнаружение первичной опухоли повышает выживаемость этих пациентов [1, 48]. Следовательно, важно знать, как ПЭТ-КТ с ^F-ФДГ сочетается с обычными методами визуализации. В обзоре, приведенном Национальным исследовательским институтом онкологии Великобритании [49], было проанализировано 47 первичных исследований (35 ПЭТ, 12 ПЭТ-КТ). Объединенные данные показали чувствительность 0,80 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,72 - 0,86) и специфичность 0,81 (95% ДИ: 0,75 - 0,86) для ПЭТ или ПЭТ-КТ, причем ПЭТ-КТ имела более высокую чувствительность и специфичность, чем одна ПЭТ. Результаты отдельных исследований, однако, были очень неоднородны [49].
Dong и др. [50] в своей обзорной статье привели следующие показатели: чувствительность ПЭТ-КТ - 81% (95% ДИ: 74 - 87%), специфичность - 83% (95% ДИ: 78 -87%), частота выявления опухолей 31% [50]. Kwee и др. [51] в обзор литературы включили 11 исследований с общим объемом выборки 433 пациента с НПО. Общая частота выявления первичной опухоли, объединенная чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ с ^F-ФДГ составили 37%, 84% (95% ДИ 78% - 88%) и 84% (95% ДИ 78% - 89%) соответственно. Другие интересные выводы данной работы заключаются в том, что полнота диагностического обследования перед ПЭТ-КТ, локализация метастазов из НПО, введение контрастных препаратов при КТ и способ анализа ПЭТ-КТ не оказывают существенного
влияния на диагностические показатели. Следовательно, ПЭТ-КТ является очень эффективным и независимым методом в диагностике НПО.
Следует отметить, что большинство исследований в этой области носят ретроспективный характер. Кроме того, наблюдается значительная гетерогенность в изучаемых выборках (критерии для включения в выборку пациентов с раком из НПО), неоднородность в протоколах ПЭТ-КТ и в интерпретации результатов, а также отсутствие проспективных исследований с достаточным количеством пациентов и с более единообразными критериями включения в исследуемую выборку. Несмотря на ограниченные данные о целесообразности применения ПЭТ-КТ у пациентов с метастазами рака из НПО, многопрофильная группа экспертов-онкологов, рентгенологов и специалистов ядерной медицины пришла к выводу, что использование ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ в диагностическом протоколе пациентов с НПО оправдано [52]. Также рекомендуется проведение подтверждающей биопсии при положительных результатах ПЭТ-КТ во избежание ложноположительных результатов [52]. Кроме того, показано применение дополнительных диагностических методов в случае отрицательных результатов ПЭТ-КТ у пациентов с подозрением на НПО в области головы и шеи из-за высокой вероятности ложноотрицательных результатов [52]. Аналогичные заключения о том, что для диагностики НПО показано проведение ПЭТ-КТ как одного из наиболее подходящих методов, сделаны в международных руководствах по ПЭТ-КТ [53].
В настоящее время существует больше исследований об эффективности ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ у пациентов с метастазами в лимфатические узлы шеи из НПО. Rusthoven и др. суммировали результаты 16 исследований, в которых приняли участие в общей сложности 302 пациента. Общая чувствительность, специфичность и точность ПЭТ ФДГ при выявлении неизвестных первичных опухолей составили соответственно 88,3%, 74,9% и 78,8%. Кроме того, ПЭТ ФДГ выявила 24,5% опухолей, которые не были определены после обычных исследований. ПЭТ ФДГ также привела к выявлению ранее не распознанных метастазов у 27,1% больных (регионарные 15,9%; отдаленные 11,2%) [54]. В статье Fleming и др. у 40
пациентов с НПО с поражением головы и шеи первичный очаг был обнаружен в 72,7% случаев. В нашей статье мы приводим наш собственный клинический случай: у пациента 59 лет с поражением лимфатических узлов яремной группы, выявленным при проведении УЗИ и КТ мягких тканей шеи, идентифицировать первичную локализацию опухоли не удавалось. Проведение ПЭТ-КТ у этого пациента дало возможность определить первичный опухолевый очаг, локализующийся в области гортани (Рис.2).
Рис. 2. Пациент 59 лет с поражением яремных лимфатических узлов (синяя стрелка) и выявленным при помощи ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ первичным опухолевым образованием гортани в области грушевидного синуса, с вовлечением черпаловидного хряща (черная стрелка).
Вероятные перспективы в области подхода к лечению пациентов с НПО
Синхронные поражения были обнаружены у 8,1% пациентов с помощью ПЭТ-КТ, при этом положительная прогностическая ценность составила 66,6%. Отдаленные метастазы были установлены у 15,4% больных [55]. Два других обзора подтверждают сходные результаты при первичных плоскоклеточных опухолях головы и шеи, которые выявляются примерно у 50% этих пациентов [41, 56]. Также следует отметить, что в 20% случаев рака головы и шеи первичная синхронная опухоль присутствует в других частях тела. Поэтому в этой группе представляется целесообразным проведение ПЭТ-КТ всего тела. В обзоре УагаёЬасЬагу [57] ПЭТ-КТ было рекомендовано пациентам с плоскоклеточным раком, которые имеют злокачественную лимфаденопатию области шеи.
НПО может рассматриваться как метастатическое заболевание пациентов, у которых первичная опухоль не была обнаружена и не вызвала симптомов заболевания [47, 49]. Если это так, то обнаружение первичной опухоли имеет смысл, поскольку оно может привести к более обоснованному планированию лечения и улучшению прогнозов выживаемости [47, 49]. С другой стороны, рак из НПО может представлять собой отдельную группу онкологических заболеваний с генетическими и фенотипическими характеристиками, лежащими в основе их уникальной клинической картины [47, 49]. В этом случае обнаружение первичной опухоли не имеет большого значения, а диагностическая оценка должна быть сосредоточена на выявлении поддающихся лечению клинических подгрупп, дальнейшее ведение которых схоже с тактикой ведения конкретных верифицированных образований. Другими словами, исследования должны быть направлены на выявление биохимических или молекулярных мишеней для разработки НПО-специфической терапии [47, 49].
Таким образом, в первом случае повышенная частота обнаружения неизвестного первичного источника при проведении ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ сама по себе может улучшить выживаемость при назначении пациентам опухолеспецифической терапии. У пациентов с
метастазами рака из НПО в лимфатические узлы шеи ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ полезна, поскольку она может помочь провести биопсию предполагаемого первичного опухолевого участка, определить степень заболевания, включая уровень накопления РФП и наличие метастатического заболевания в других органах, и, как следствие, обеспечить соответствующее лечение. При наличии отдаленных метастазов в других областях ПЭТ-КТ показывает свою эффективность в выявлении первичной локализации опухоли, особенно в тех случаях, когда заболевание проявляется локализованно или как единичный метастаз. ПЭТ-КТ также нужна для того, чтобы определить степень заболевания до начала локализованного лечения, такого как хирургическое вмешательство или облучение. Хотя во втором случае выяснение первичного очага может оказаться не столь важным, обнаружение других очагов метастатического заболевания повлияет на ведение больных. Например, в случае узлового заболевания это может привести к изменению поля облучения, вследствие обнаружения дополнительных очагов метастазирования, или может предотвратить нецелесообразную агрессивную местную терапию в виде основного лечения или лучевой терапии.
Таким образом, ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ может стать универсальной диагностической процедурой у пациентов с метастазами рака из НПО. Кроме того, учитывая достижения в области терапии, направленной на определенный молекулярный состав в опухоли и обладающую цитостатическими эффектами, мониторинг этих процессов может быть более точным с помощью ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ, нежели только анатомическая визуализация. Исходная ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ может играть ценную роль в планировании тактики лечения, динамического наблюдения и хирургического вмешательства [58]. Действительно, применение ПЭТ-КТ, как сообщалось в различных публикациях, привело к изменению плана ведения пациентов с НПО в 34,7% случаев [39, 59, 60]. Четыре индивидуальных исследования пациентов с НПО сообщили о влиянии результатов ПЭТ-КТ с 18Б-ФДГ на выбор терапии у 18,2% - 60,0% пациентов [61-64].
Выводы
Большинство исследований и обзоров поддерживают использование ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ при метастазах из НПО. Несмотря на это, существует необходимость в проспективных рандомизированных исследованиях для точного определения роли ПЭТ-КТ в ведении пациентов с НПО. Для увеличения частоты обнаружения неизвестного первичного очага необходимо повысить чувствительность ПЭТ-КТ сканеров. Хотя использование контраста во время ПЭТ-КТ не оказывало существенного влияния на чувствительность, было бы интересно узнать, улучшает ли он специфичность и способствует ли Т-стадированию.
В настоящее время серийно выпускаются системы ПЭТ-МР-визуализации всего тела [65]. Также было бы интересно выяснить их эффективность, учитывая отличный контраст мягких тканей.
Последние разработки в области молекулярных технологий позволяют проводить крупномасштабное профилирование экспрессии генов. Эти исследования дополняют диагностический поиск первичной локализации опухоли. Таким образом, прогресс в методах гибридной диагностики и молекулярных исследованиях меняет подход к обнаружению и лечению пациентов с НПО с улучшением прогнозов выживаемости. Финансирование исследования
Исследование не финансировалось какими-либо источниками. Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, ее тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов. Список литературы
1. Abbruzzese J.L., Abbruzzese M.C., Lenzi R., et al. Analysis of a diagnostic strategy for patients with suspected tumors of unknown origin. J Clin Oncol. 1995. V. 13. No. 8. P. 20942103. D01:10.1200/Jc0.1995.13.8.2094.
2. Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet. 2012. V. 379. No. 9824. P. 1428-1435. D0I:10.1016/S0140-6736(11)61178-1.
3. Wagland R., Bracher M., Drosdowsky A., et al. Differences in experiences of care between patients diagnosed with metastatic cancer of known and unknown primaries: Mixed-method findings from the 2013 cancer patient experience survey in England. BMJ Open. 2017. V. 7. No. 9. P. 1-10. D01:10.1136/bmjopen-2017-017881.
4. Qaseem A., Usman N., Jayaraj J.S., et al. Cancer of Unknown Primary: A Review on Clinical Guidelines in the Development and Targeted Management of Patients with the Unknown Primary Site. Cureus. 2019. V. 11. No. 9: e5552. D0I:10.7759/cureus.5552.
5. Bochtler T., Löffler H., Krämer A. Diagnosis and management of metastatic neoplasms with unknown primary. Semin Diagn Pathol. 2018. V. 35. No. 3. P. 199-206. D0I:10.1053/j.semdp.2017.11.013.
6. Cetin Avci N., Hatipoglu F., Alacacioglu A., et al. FDG PET/CT and Conventional Imaging Methods in Cancer of Unknown Primary: an Approach to Overscanning. Nucl Med Mol Imaging. 2018. V. 52. No. 6. P. 438-444. D0I:10.1007/s13139-018-0544-7.
7. Cengiz A., Göksel S., Yürekli Y. Diagnostic Value of 18F-FDG PET/CT in Patients with Carcinoma of Unknown Primary. Mol Imaging Radionucl Ther. 2018. V. 27. No. 3. P. 12632. D0I:10.4274/mirt.64426.
8. Send T., Kreppel B., Gaertner F.C., et al. PET-CT in head and neck cancer. HN0. 2017. V. 65. No. 6. P. 504-513. D0I:10.1007/s00106-017-0355-7.
9. Burglin S.A., Hess S., H0ilund-Carlsen P.F., Gerke O. 18F-FDG PET/CT for detection of the primary tumor in adults with extracervical metastases from cancer of unknown primary: A systematic reviev andmetaanalysis. Medicine (Baltimore). 2017. V. 96. No. 16: e6713. D0I:10.1097/MD.0000000000006713.
10. Aro K., Bäck L., Mäkitie A., Tapiovaara L. An evalution of the diagnostic methods in head and neck cancer of unknown primary site. Acta 0tolaryngol. 2018. V. 138. No. 10. P. 930936. D0I:10.1080/00016489.2018.1484567.
11. Савенок В.У., Редькин А.Н., Макарова Е.Д. и др. Выбор объема хирургического вмешательства при метестазах рака из невыявленного первичного очага. Вестник
экспериментальной и клинической хирургии. 2012. Т. 5. № 3. С. 578-80.
12. Рудык А.Н., Зинченко С.В., Хасанов Р.Ш. и др. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Сибирский онкологический журнал. 2010. № 1 (37). С. 64-67.
13. Jones W., Allardice G., Scott I., et al. Cancers of unknown primary diagnosed during hospitalization: A population-based study. BMC Cancer. 2017. V. 17. No. 1. Article ID 85. D01:10.1186/s12885-017-3083-1.
14. Dyrvig A.K., Yderstrœde K.B., Gerke O., et al. Cancer of unknown primary: Registered procedures compared with national integrated cancer pathway for illuminating external validity. Med (United States). 2017. V. 96. No. 16: e6693. D0I:10.1097/MD.0000000000006693.
15. Lofffler H., Puthenparambil J., Hielscher T., et al. Patients with cancer of unknown primary: A retrospective analysis of 223 patients with adeno carcinoma or undifferentiated carcinoma. Dtsch Arztebl Int. 2014. V. 111. No. 27-28. P. 481-487. D0I:10.3238/arztebl.2014.0481.
16. Losa F., Iglesias L., Pané M., et al. 2018 consensus statement by the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology on the diagnosis and treatment of cancer of unknown primary. Clinical and Translational Oncology. 2018. V. 20. No. 11. P. 1361-1372.D0I:10.1007/s12094-018-1899-z.
17. Hemminki K., Pavlidis N., Tsilidis K.K., et al. Age-Dependent Metastatic Spread and Survival: Cancer of Unknown Primary as a Model. Sci Rep. 2016. V. 6: 23725. D0I:10.1038/srep23725.
18. Varghese A.M., Arora A., Capanu M., et al. Clinical and molecular characterization of patients with cancer of unknown primary in the modern era. Ann 0ncol. 2017. V. 28. No. 12. P. 3015-3021. D0I:10.1093/annonc/mdx545.
19. Kaaks R., Sookthai D., Hemminki K., et al. Risk factors for cancers of unknown primary site: Results from the prospective EPIC cohort. Int J Cancer. 2014. V. 135. No. 10. P. 2475-2481.
D01:10.1002/ijc.28874.
20. Vajdic C.M., Perez-Concha O., Dobbins T., et al. Demographic, social and lifestyle risk factors for cancer registry-notified cancer of unknown primary site (CUP). Cancer Epidemiol. 2019. V. 60. P. 156-161. D0I:10.1016/j.canep.2019.04.004.
21. Jensen D.H., Hedback N., Specht L., et al. Human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary is a common event and a strong predictor of survival. PLoS One. 2014. V. 9. No. 11: e110456. D0I:10.1371/journal.pone.0110456.
22. Favero F., Joshi T., Marquard A.M., et al. Sequenza: Allele-specific copy number and mutation profiles from tumor sequencing data. Ann Oncol. 2015. V.26. No. 1. P. 64-70. D0I:10.1093/annonc/mdu479.
23. Прохоров А.В., Корень Т.А. Метастазы из невыявленного первичного очага. Учебно-методическое пособие. Минск БГМУ. 2017.
24. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Клинические рекомендации. 2018. URL: http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/metastazy-zlokachestvennyx-opuxolej-bez-vyyavlennogo-pervichnogo-ochaga_pr2018.pdf.
25. Комаров И. Г., Слетина С.Ю. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Онкогинекология. 2015. Т. 2. С. 50-58.
26. Дудниченко А.С., Хайдар Н.Х. Опухоли с невыявленным первичным очагом: современные подходы к лечению. Международный медицинский журнал. 2006. № 3. С. 118-120.
27. Вагнер Р.И., Подвязников С.О., Чойнзонов Е.Л. и др. Обследование и лечение больных с метастазами рака в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага Клинические рекомендации. Сибирский онкологический журнал. 2014. № 1 (61). С. 61-63.
28. Fizazi K., Greco F.A., Pavlidis N., et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015. V. 26. Suppl.
5. P. v133-138. D01:10.1093/annonc/mdv305.
29. Van Der Gaast A., Verweij J., Planting A.T., et al. Simple prognostic model to predict survival in patients with undifferentiated carcinoma of unknown primary site. J Clin Oncol. 1995. V. 13. No. 7. P. 1720-1725. D0I:10.1200/JC0.1995.13.7.1720.
30. Piga A., Gesuita R., Catalano V., et al. Identification of clinical prognostic factors in patients with unknown primary tumors treated with a platinum-based combination. Oncology. 2005. V. 69. No. 2. P. 135-144. D0I:10.1159/000087837.
31. Pawaskar A.S., Basu S. Role of 2-fluoro-2-deoxyglucose PET/computed tomography in carcinoma of unknown primary. PET Clinics. 2015. V. 10. No. 3. P. 297-310. D0I:10.1016/j.cpet.2015.03.004.
32. Buchanan C.L., Morris E.A., Dorn P.L., et al. Utility of breast magnetic resonance imaging in patients with occult primary breast cancer. Ann Surg 0ncol. 2005. V. 12. No. 12. P. 10451053. D0I:10.1245/AS0.2005.03.520.
33. Taylor M. B., Bromham N.R., Arnold S.E. Carcinoma of unknown primary: Key radiological issues from the recent National Institute for Health and Clinical Excellence guidelines. Br J Radiol. 2012. V. 85. No. 1014. P. 661-671. D0I:10.1259/bjr/75018360.
34. Rohren E.M., Turkington T.G., Coleman R.E. Clinical Applications of PET in 0ncology. Radiology. 2004. V. 231. No. 2. P. 305-332. D0I:10.1148/radiol.2312021185.
35. Samadder N.J., Smith K.R., Hanson H., et al. Familial risk in patients with carcinoma of unknown primary. JAMA 0ncol. 2016. V. 2. No. 3. P. 340-346. D0I:10.1001/jamaoncol.2015.4265.
36. Минкин А.У., Верещагин М.Ю. Частота выявления метастазов в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага в Архангельской области. Сибирский онкологический журнал. 2014. № 1 (61). С. 66-67.
37. Сдвижков А.М., Кожанов Л.Г., Кравцов С.А. и др. К вопросу диагностики и лечения матастазов рака в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага. Сибирский онкологический журнал. 2014. № 1 (61). С. 71-72.
38. Голуб Г. Д., Серова Т.Н., Куль А.В. и др. Лучевая диагностика диссеминированных поражений легких в онкологическом учреждении. Материалы конференции «Новые технологии в медицине диагностика, лечение, реабилитация». 2002. Т. 1. С. 148-152.
39. Leoncini E., Ricciardi W., Cadoni G., et al. Adult height and head and neck cancer: A pooled analysis within the INHANCE Consortium. Eur J Epidemiol. 2014. V. 29. No. 1. P. 35-48. DOI:10.1002/HED.
40. Pavlidis N., Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP). Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2009. V. 69. No. 3. P. 271-278. DOI:10.1016/j.critrevonc.2008.09.005
41. Roh J.L., Kim J.S., Lee J.H., et al. Utility of combined 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography in patients with cervical metastases from unknown primary tumors. Oral Oncol. 2009. V. 45. No. 3. P. 218-224. DOI:10.1016/j.oraloncology.2008.05.010
42. Nassenstein K., Veit-Haibach P., Stergar H., et al. Cervical lymph node metastases of unknown origin: Primary tumor detection with whole-body positron emission tomography/computed tomography. Acta Radiol. 2007. V. 48. No. 10. P. 1101-1108. DOI:10.1080/02841850701581768.
43. Freudenberg L.S., Fischer M., Antoch G., et al. Dual modality of 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography in patients with cervical carcinoma of unknown primary. Med Princ Pract. 2005. V. 14. No. 3. P. 155-160. DOI:10.1159/000084632.
44. Ruhlmann V., Ruhlmann M., Bellendorf A., et al. Hybrid imaging for detection of carcinoma of unknown primary: A preliminary comparison trial of whole-body PET/MRI versus PET/CT. Eur J Radiol. 2016. V. 85. No. 11. P. 1941-1947. DOI:10.1016/j.ejrad.2016.08.020.
45. Pentheroudakis G., Greco F.A., Pavlidis N. Molecular assignment of tissue of origin in cancer of unknown primary may not predict response to therapy or outcome: A systematic literature review. Cancer Treatment Reviews. 2009. V. 35. No. 3. P. 221-227.
D01:10.1016/j.ctrv.2008.10.003.
46. Pentheroudakis G., Briasoulis E., Pavlidis N. Cancer of Unknown Primary Site: Missing Primary or Missing Biology? Oncologist. 2007. V. 12. No. 4. P. 418-425. D0I:10.1634/theoncologist.12-4-418.
47. van de Wouw A.J., Jansen R.L.H., Speel E.J.M., Hillen H.F.P. The unknown biology of the unknown primary tumour: A literature review. Ann Oncol. 2003. V. 14. No. 2. P. 191-196. D0I:10.1093/annonc/mdg068.
48. Haas I., Hoffmann T.K., Engers R., Ganzer U. Diagnostic strategies in cervical carcinoma of an unknown primary (CUP). Eur Arch Otorhinolaryngol. 2002. V. 259. No. 6. P. 325-333. D0I:10.1007/s00405-002-0470-1.
49. National Institute for Helath and Care Excellence. Diagnosis and management of metastatic malignant disease of unknown primary origin (clinical guideline 104). London. UK Natl Inst Heal Clin Excell. 2010.
50. Dong M.J., Zhao K., Lin X.T., et al. Role of fluorodeoxyglucose-PET Versus fluorodeoxyglucose-PET/computed Tomography in Detection of Unknown Primary Tumor: A Meta-Analysis of the Literature. Nucl Med Commun. 2008. V. 29. No. 9. P. 791-802.
51. Kwee T.C., Kwee R.M. Combined FDG-PET/CT for the detection of unknown primary tumors: Systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2009. V. 19. No. 3. P. 731-744. D0I:10.1007/s00330-008-1194-4.
52. Fletcher J. W., Djulbegovic B., Soares H.P., et al. Recommendations on the use of 18F-FDG PET in oncology. J Nucl Med. 2008. V. 49. No. 3. P. 480-508. D0I:10.2967/jnumed.107.047787.
53. BoellaardR., O'Doherty M.J., Weber W.A., et al. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour PET imaging: Version 1.0. Eur J Nucl Med Imaging. 2010. V. 37. No. 1. P. 181-200. D0I:10.1007/s00259-009-1297-4.
54. Rusthoven K.E., Koshy M., Paulino A.C. The role of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in cervical lymph node metastases from an unknown primary tumor. Cancer.
2004. V. 101. No. 11. P. 2641-2649. D01:10.1002/cncr.20687.
55. Fleming A.J., Smith S.P., Paul C.M., et al. Impact of [18F]-2-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography on previously untreated head and neck cancer patients. Laryngoscope. 2007. V. 117. No. 7. P. 1173-1179. D0I:10.1097/MLG.0b013e31805d017b.
56. Ambrosini V., Nanni C., Rubello D., et al. 18F-FDG PET/TC nella valutazione del tumore primitivo ignoto. Radiol Medica. 2006. V. 111. No. 8. P. 1146-1155. D0I:10.1007/s11547-006-0112-6.
57. Varadhachary G.R. Carcinoma of unknown primary: Focused evaluation. J Natl Compr Cancer Netw. 2011. V. 9. No.12. P. 1406-1412. D0I:10.6004/jnccn.2011.0119.
58. Basu S., Alavi A. FDG-PET in the clinical management of carcinoma of unknown primary with metastatic cervical lymphadenopathy: Shifting gears from detecting the primary to planning therapeutic strategies. Eur J Nucl Med Imaging. 2007. V. 34. No. 3. P. 427-428. D0I:10.1007/s00259-006-0313-1.
59. Greco F.A., Hainsworth J.D. Cancer of unknown primary site. In: DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of 0ncology: Tenth Edition. 2015. Chapter 137. P. 2033-2051.
60. Sève P., Billotey C., Broussolle C., et al. The role of 2-deoxy-2-[f-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site. Cancer. 2007. V. 109. No. 2. P. 292-299. D0I:10.1002/cncr.22410.
61. Bruna C., Journo A., Netter F., et al. Impact de la tomographie par émission de positons au 18fluorodésoxyglucose dans la prise en charge des cancers de primitif inconnu. Med Nucl. 2007. V. 31. No. 5. P. 242-249. D0I:10.1016/j.mednuc.2006.10.001.
62. Wartski M., Stanc E Le, Gontier E., Vilain D., et al. In search of an unknown primary tumour presenting with cervical metastases: Performance of hybrid FDG-PET-CT. Nucl Med Commun. 2007. V. 28. No. 5. P. 365-371. D0I:10.1097/MNM.0b013e3280708edf.
63. Fakhry N., BarberetM., Lussato D., et al. Role of [18F]-FDG PET-CT in the management of
the head and neck cancers. Bull Cancer. 2006. V. 93. No. 10. P. 1017-1025.
64. Pelosi E., Pennone M., Deandreis D., et al. Role of whole body positron emission tomography/computed tomography scan with 18F-fluorodeoxyglucose in patients with biopsy proven tumor metastases from unknown primary site. Q J Nucl Med Mol imaging. 2006. V. 50. No. 1. P. 15-22.
65. von Schulthess G.K., Schlemmer H-P. W. A look ahead: PET/MR versus PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009. V. 36. Suppl. 1. P. S3-S9. D0I:10.1007/s00259-008-0940-9.
