CC BY
14Возможности персонализации фармакотерапии у больных кардиологического профиля
Н.Г.Филиппенко, С.В.Поветкин, Г.С.Маль, А.А.Корнилов, Т.М.Григорьева
ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ
Резюме. Увеличение эффективности и безопасности лекарственной терапии социально значимых заболеваний является главной задачей и проблемой клинической медицины. Индивидуализация фармакотерапии с использованием фармакокинетического подхода - одно из инновационных направлений в современной клинической медицине. Полученные в работе результаты свидетельствуют о наличии межиндивидульных различий в эффективности лекарственных средств в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия, персонализированная фармакотерапия, фенотип окислительного метаболизма.
Opportunities of pharmacotherapy optimization in patients with cardiovascular disorders
N.G.Filippenko, S.V.Povetkin, G.S.Mal, A.A.Kornilov, T.M.Grigoryeva
Kursk State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Summary. Increase of the efficacy and safety of drug therapy of socially-significant diseases is main task and problem of clinical medicine. Individualization of the pharmacotherapy with use of pharmacokinetic approach is one of the innovative trends in contemporary clinical medicine. The findings suggest the existence of differences in drug efficacy depending on the phenotype of oxidation metabolism in patients with cardiovascular diseases. Key words: arterial hypertension, ischemic heart disease, hyperlipidemia, personalized pharmacotherapy, phenotype of oxidation metabolism.
Сведения об авторах
Филиппенко Николай Григорьевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии КГМУ Поветкин Сергей Владимирович - д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии КГМУ. E-mail: [email protected]
Маль Галина Сергеевна - д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии КГМУ. E-mail: [email protected]
Корнилов Арсен Александрович- асс. каф. клинической фармакологии КГМУ. E-mail: [email protected] Григорьева Татьяна Михайловна - канд. ф. наук, ст. науч. сотр. НИИ экологической медицины
Сердечно-сосудистые заболевания остаются одними из наиболее распространенных и занимают ведущее место в структуре смертности и инвалидизации населения в экономически развитых странах. От того, насколько успешные попытки фармакотерапии болезней системы кровообращения будут предприняты, и от того, насколько своевременно будет начато лечение, зависит успех в первичной и вторичной профилактике кардиальной патологии [1, 11, 12]. Увеличение эффективности и безопасности лекарственной терапии социально значимых заболеваний всегда было и остается главной задачей и проблемой клинической медицины. Одно из основных звеньев успешного лечения - заблаговременное определение индивидуальных различий действия лекарственных средств у пациентов и персонализация медикаментозного вмешательства с учетом этих различий [2, 7].
В течение последних 20 лет на кафедре клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета изучались возможности пер-сонализации фармакотерапии больных кардиологического профиля на основе исследования фенотипа окислительного метаболизма с использованием фар-
макокинетических параметров препаратов-маркеров, которыми служили пиридинолкарбамат (пармидин), а затем аминофиллин (эуфиллин). Исследование фармакологического эффекта в группах больных проводили простым слепым рандомизированным методом. Период полувыведения тест-препарата устанавливали путем определения его концентрации в слюне методом высокоэффективной обращенно-фазовой жидкостной хроматографии на аппарате «Милихром» (РФ) в течение суток после его перорального приема с последующим расчетом фармакокинетических параметров на основании одночастевой кинетической модели с учетом всасывания первого порядка. Фенотип метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации тест-препарата (Ц/2) в следующих границах: Ц/2<9 ч -быстрые, Ц/2=9-15 ч - медленные и Ц/2>15 ч - очень медленные «окислители» [5, 9].
Определение достоверности различий исследуемых параметров в выделенных группах проводили методами параметрической и непараметрической статистики (в зависимости от типа распределения показателей). Достоверными считали различия при уровне двустороннего р<0,05. При сравнении дис-
Рис. 1. Распределение здоровых лиц по величине периода полуэлиминации пиридинолкарбамата (п=62).
Рис. 2. Распределение больных с АГ по величине периода полуэлиминации пиридинолкарбамата (п=57).
13 Г6 Тш. ч
Таблица 1. Сравнительная оценка гипотензивной эффективности р-блокаторов пропранолола и пенбутолола в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике препарата-маркера пиридинолкарбамата (п=44)
Эффект Быстрые «метаболизаторы» (п=26) Медленные и очень медленные «метаболизаторы» (п=18) Быстрые «метаболизаторы» (п=26) Медленные и очень медленные «метаболизаторы» (п=18)
Полный эффект 5 (19,2%) 10 (55,5%) 11 (42,3%) 15 (83,3%)
Частичный эффект 6 (23,1%) 5 (27,8%)
Отсутствие эффекта 15 (57,7%) 3 (16,7%) 15 (57,7%) 3 (16,7%)
Полный эффект/отсутствие эффекта: р<0,05 Частичный эффект/отсутствие эффекта: недостоверные различия р<0,05
кретных величин в системе четырехпольных таблиц с помощью критерия х2 последний оценивали с коррекцией на непрерывность по Йетсу. При наличии в одном из полей таблицы 2x2 значения признака менее 5 использовали точный критерий Фишера [3].
При оценке распределения по фенотипу окислительного метаболизма среди здоровых лиц в Курской популяции было получено тримодальное распределение обследованных по скорости окислительного метаболизма, определенной по показателям фарма-кокинетики препарата-маркера (рис. 1).
Представлялось практически важным оценить подобное распределение у пациентов с основными кардиологическими заболеваниями и оценить межиндивидуальные различия в эффективности различных классов лекарственных средств у этих больных. В качестве модельных заболеваний были приняты артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС).
Возможности прогнозирования эффекта препаратов у пациентов с АГ
Первой группой пациентов, в которой изучалась возможность прогнозирования фармакодинамиче-ского эффекта лекарственных средств с учетом индивидуальных особенностей пациентов, были пациенты с АГ. Среди них также наблюдалось тримодаль-ное распределение по периоду полуэлиминации препарата-маркера пиридинолкарбамата (рис. 2).
Для проверки гипотезы о различиях в эффективности гипотензивных препаратов от фенотипа окисления провели сравнительную оценку гипотензивного эффекта р-адреноблокаторов (БАБ) пропранолола (анаприлина) и пенбутолола (бетапрессина) в подгруппах быстрых, медленных и очень медленных окислителей (табл. 1). Оценивали суммарные эффекты, т.е. объединяли группу пропранолола (п=22) и пенбутолола (п=22).
Сопоставление фенотипа окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике препарата-маркера, с лечебным эффектом БАБ, в частности пропранолола и пенбутолола, выявило достоверное превалирование больных с полным и частичным гипотензивным эффектом среди пациентов с медленным и очень медленным фенотипами по сравнению с лицами, имевшими быстрый фенотип окислительного метаболизма.
Сравнение группы больных медленных и очень медленных «окислителей» с группой быстрых «мета-болизаторов» выявило более высокий (на 25-30%) уровень суточных доз препаратов в последней группе (р>0,05). Различия в рассматриваемых подгруппах по степени снижения систолического артериального давления (САД) были статистически незначимы, а по диастолическому АД (ДАД) достоверными (р<0,05): для медленных и очень медленных «метабо-лизаторов» - 13,6±2,3 мм рт. ст., для быстрых -8,35±1,4 мм рт. ст. (М±SE).
Сравнение групп больных с наличием полного и частичного гипотензивного эффектов БАБ с пациентами, у которых отсутствовал антигипертензивный эффект показало достоверно (р<0,05) более высокий уровень периода полувыведения тест-препарата (10,5±1,4 ч и 6,7±0,9 ч соответственно) и меньшую (р<0,05) суточную дозу БАБ (на 40-50%) в 1-й группе пациентов.
Корреляционный анализ установил взаимосвязи средней и сильной степени (р<0,05-0,01) между величиной снижения ДАД и периодом полувыведения тест-препарата в группах больных, принимавших пенбутолол и пропранолол.
Таким образом, было установлено, что применение относительно несложного, необременительного метода исследования - определения фенотипа окислительного метаболизма по фармакокинетике препарата-маркера, позволяет оптимизировать
Таблица 2. Зависимость эффекта гиполипидемической коррекции от фенотипа окислительного метаболизма среди пациентов, принимавших симвастатин (М±SD, п=43)
Фенотип окисления Д ОХС, % Д ХС ЛПНП, %
Быстрый (п=18) 16,7±1,6* 19,9±2,1*
Медленный (п=19) 22,3±2,4* 33,1±2,1*
Очень медленный (п=6) 26,8±1,6 37,0±2,3*
Достоверность различий 1-2 р<0,05 р<0,05
1-3 р<0,05 р<0,05
2-3 н/д р<0,05
Примечание. * - различия статистически значимы, н/д - различия недостоверны.
Таблица 3. Зависимость эффекта гиполипидемической коррекции от фенотипа окислительного метаболизма среди пациентов, принимавших аторвастатин (M±SD, п=42)
Фенотип окисления Д ОХС, % Д ХС ЛПНП, %
Быстрый (п=18) 24,3±1,6* 29,4±2,1*
Медленный (п=19) 33,1±2,4* 41,7±2,1*
Очень медленный (п=6) 39,0±1,6* 45,4±2,3
Достоверность различий 1-2 р<0,05 р<0,05
1-3 р<0,05 р<0,05
2-3 р<0,05 н/д
Примечание. * - различия статистически значимы, н/д - различия недостоверны.
Таблица 4. Эффект гиполипидемической терапии безафибратом в зависимости от фенотипа окисления препарата-маркера (M±SD, п=99)
Фенотип окисления ДТГ, (%) ДХС ЛПОНП, (%)
Быстрый (п=31) 22±1,6* 27±2,3*
Медленный (п=55) 28±2,7* 35±2,9*
Очень медленный (п=13) 12±1,0* 17±1,2*
Примечание. * - различия статистически значимы (р<0,05).
О Быстрые • Медленные • Очень медленные
фармакотерапевтическое вмешательство гипотензивными препаратами (БАБ) у больных АГ. Представлялось интересным оценить возможности применения такого подхода и при лечении другого не менее распространенного и социально значимого заболевания - ИБС [6, 10].
Возможности прогнозирования эффекта препаратов у пациентов с ИБС
Оценивали возможности персонализации фармакотерапии у больных ИБС в аспекте одной из наиболее сложных проблем - эффективности гиполипидемической коррекции [8]. В зависимости от фенотипа гиперлипидемий у таких больных применяли различные гиполипидемические препараты: у пациентов с изолированной гиперхолестеринемией и комбинированной гиперлипидемией - статины, а у пациентов с гипертриглицеридемией (ГТГ) - фибраты [4]. По периоду полувыведения препарата-маркера аминофиллина пациенты в группах вмешательства распределились следующим образом (рис. 3).
Оценивали зависимость эффекта гиполипидеми-ческих препаратов (статины) от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по кинетике тест-препарата аминофиллина.
При анализе эффективности гиполипидемическо-го влияния симвастатина (симгала) оценивали взаимосвязь между степенью снижения общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и фенотипом окислительного метаболизма. Результаты представлены в табл. 2.
Проведенный анализ взаимосвязи между степенью снижения уровня ОХС симвастатином и фенотипом окислительного метаболизма выявил преобладание больных с меньшим гипохолестеринемическим эффектом среди лиц с быстрым фенотипом окисления по сравнению с группами медленных и очень медленных «окислителей».
У 2 пациентов с очень медленным фенотипом окисления прием симвастатина в дозе 20 мг/сут через месяц фармакотерапии сопровождался повышением активности трансаминаз более чем в три раза от исходного уровня, в связи с чем доза препарата у них была уменьшена до 10 мг/сут. При этом в дальнейшем нежелательных лекарственных реакций у этих пациентов отмечено не было, гипохолестери-немический эффект был полным (достижение целевых уровней).
В целом фармакотерапия симвастатином в дозе 20 мг/сут оказалась наиболее эффективной в группах больных с медленным и очень медленным фенотипами окисления, где был достигнут выраженный гипо-холестеринемический эффект. Эффективность среди лиц с медленным фенотипом окисления достоверно отличалась от таковой группы очень медленного фенотипа только по показателю ХС ЛПНП (р<0,05), по показателю ОХС различия были недостоверны.
Таблица 5. Особенности терапии безафибратом больных ИБС с ГТГ в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма
Характеристика Фенотип окислительного метаболизма
Быстрый Медленный Очень медленный
Количество больных с гипотриглицеридемическим эффектом, % 67 90*
Побочные эффекты (диспепсия, 3-кратное увеличение уровня трансаминаз) - - +
Необходимость изменения суточной дозы (мг) нет нет 200
Примечание. + - наличие нежелательных лекарственных реакций; - - отсутствие нежелательных лекарственных реакций; * - различия статистически значимы (р<0,05).
Полученные результаты свидетельствовали о высокой значимости фенотипа окислительного метаболизма для реализации гиполипидемического эффекта симвастатина. Представлялось интересным оценить эту значимость и в группе 8-недельной фармакотерапии аторвастатином (липтонормом) в дозе 10 мг/сут.
При изучении взаимосвязи между степенью изменения основных показателей липидного спектра и фенотипом окислительного метаболизма в группе лиц, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, определилась следующая динамика (табл. 3).
Анализ взаимосвязи между степенью снижения атерогенных фракций аторвастатином и фенотипом окислительного метаболизма выявил преобладание больных с меньшим гиполипидемическим эффектом среди лиц с быстрым фенотипом окисления по сравнению с группами медленных и очень медленных «окислителей». Во всех подгруппах гиполипиде-мический эффект был достигнут без побочных эффектов. Среди лиц с быстрым фенотипом окисления эффективность препарата была статистически значимо ниже по сравнению с подгруппами медленного и очень медленного фенотипа по всем показателям липид-транспортной системы (р<0,05).
В целом можно сказать, что в исследовании выявлена существенная зависимость эффективности статинов от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике тест-препарата.
Нами оценена возможность прогнозирования эффективности и безопасности терапии безафибратом (безалипом) среди пациентов с ИБС, имевших ГТГ Анализировалась эффективность гипотриглицери-демического эффекта действия безафибрата и ее взаимосвязь с фенотипом окисления (см. табл. 3).
Анализ степени снижения триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) выявил следующую закономерность: снижение этих показателей в группе больных с медленным и очень медленным фенотипами окисления достоверно превышало аналогичные показатели по сравнению с группой быстрых «метаболиза-торов» (табл. 4).
Количество пациентов, достигших целевого гипо-триглицеридемического эффекта (табл. 5), было достоверно больше среди лиц с медленным и очень медленным фенотипами по сравнению с больными, имевшими быстрый фенотип окислительного метаболизма. У больных с очень медленным фенотипом регистрировались побочные эффекты и требовалось снижение суточной дозы безафибрата.
Проведенный анализ взаимосвязи между степенью снижения уровня ТГ безафибратом и исходными показателями окисления выявил четкое преобладание доли больных с отсутствием или недостаточным ги-потриглицеридемическим эффектом среди лиц с быстрым фенотипом окисления по сравнению с
группой медленных «окислителей». В группе больных с быстрым фенотипом окисления прием безафибрата в дозе 600 мг/сут вызывал умеренный гипотриглицеридемический эффект у 67% (р<0,05) пациентов.
В группе пациентов с очень медленным фенотипом окисления прием безафибрата в дозе 600 мг/сут в первые же дни вызывал такие побочные эффекты, как диспепсические явления, слабость и боли в мышцах, повышение активности трансаминаз в более чем 3 раза от исходного уровня. У всех пациентов данной группы снижение дозы безафибрата до 200 мг/сут позволило добиться умеренного гипотриглицериде-мического эффекта, при этом нежелательные реакции не возникали.
Фармакотерапия безафибратом в дозе 600 мг/сут оказалась наиболее эффективной в группе больных с медленным фенотипом окисления, где выраженный гипотриглицеридемический эффект достигнут у подавляющего числа пациентов без развития побочных эффектов.
Таким образом, в липидологических исследованиях было показано, что в группе лиц с медленным фенотипом окисления вероятен выраженный гипо-липидемический эффект при лечении средними дозами препаратов, трансформирующихся путем окислительного метаболизма. В группе лиц с очень медленным фенотипом следует ожидать полного гипо-липидемического эффекта, однако у них повышен риск возникновения нежелательных реакций при применении средних доз препаратов, в связи с чем стартовая индивидуальная доза должна быть уменьшена. В группе пациентов с быстрым фенотипом окисления средние дозы могут не оказать достаточного гиполипидемического действия, и поэтому стартовые индивидуальные дозы у этой категории больных необходимо увеличивать.
Проведенные исследования позволяют заключить, что определение скорости окислительного метаболизма по фармакокинетике препарата-маркера расширяет возможности индивидуализации фармакологической коррекции атерогенных ГЛП у больных ИБС.
Выводы
При быстром фенотипе окисления средние дозы препаратов могут не оказать необходимого клинического эффекта, поэтому стартовую суточную дозу у этой категории больных необходимо увеличивать по сравнению со средней. Наличие медленного фенотипа окисления позволяет ожидать выраженного клинического эффекта. Очень медленный фенотип окислительного метаболизма позволяет предполагать возникновение нежелательных лекарственных реакций при достаточном клиническом эффекте, в связи с чем стартовая суточная доза препарата может быть уменьшена.
Предлагаемый методический подход позволяет осуществлять правильный выбор индивидуальных доз в начале лечения, предупреждать побочные эффекты у медленных «окислителей», избежать малоэффективного варианта терапии у быстрых «окислителей».
Применение относительно дешевого, необременительного для врача и пациента метода определения фенотипа окислительного метаболизма по показателям фармакокинетики препарата-маркера может позволить оптимизировать терапию многих заболеваний лекарственными средствами, имеющими сходные фармакометаболические пути в организме.
Литература
1. АроновДМ. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000.
2. Арчаков АИ. Цитохромы Р-450, лекарственная болезнь и персонифицированная медицина. Ч. I. АИАрчаков, АВЛисица, НАПетушкова, ИИКарузина. Клин. мед. 2008; 4:4-8.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.
4- Диагностика и коррекция нарушенийлипидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Комитет экспер
товВНОК (Российские рекомендации,IVпересмотрМ., 2010.
5. Кукес ВГ. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004.
6. Кукес ВГ. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: рук-во для врачей.
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
7. Кукес ВГ,, Палеев СН, Сычев ДА Методология персонализированной медицины: старые идеи и новые возможности. Врач. 2008; 1:3-6.
8. Кукес ВГ, Сычев ДА Журавлева М.В. и др. Клинико-фармаколо-гические подходы к выбору статинов. Клинич. фармакол. и тер. 2005; 14 (3): 56-61.
9. Мищенко ЕВ. Фармакоэкономическое обоснование применения омепразола при язвенной болезни. Курский науч.-практ. вестн. Человек и его здоровье. Курск, 2003; 4: 65-8.
10. Недогода СВ. Выбор статина для гиполипидемической терапии с позиций клинической фармакологии и доказательной медицины. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2008; 7 (1): 17-23.
11. Kannel WB. The Framingham Study: historical insight on the impact of cardiovascular risk factors in men versus women. J Gend Specif Med. 2002;5 (2): 27-3712. Kannel WB, WilsonPW, Nam BH, D'Agostino RB. Risk stratification of obesity as a coronary risk factor. Am J Cardiol2002; 90 (7): 697-701.
Возможности терапии астенических состояний при сердечно-сосудистой патологии (результаты клинического исследования ЭТАЛОН)
А.В.Андрющенко1, А.Б.Смулевич3, А.Л.Сыркин1, Д.А.Бескова3, Д.В.Романов1, Ф.Ю.Копылов1, М.А.Арипов2
'Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; 2Институт кардиохирургии им. В.И.Бураковского РАМН, Москва; 3Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Резюме. При кардиологической патологии, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), часто отмечаются астенические расстройства: простые симптомокомплексы или сложные психопатологические образования в виде астении с тревожными, депрессивными и соматоформными нарушениями. Разработка методов лечения в соответствии с современными направлениями дифференцированной фармакотерапии в психокардиологии требует определения базисных подходов для купирования расстройств этого круга. Проведено рандомизированное контролируемое открытое исследование в трех крупных кардиологических центрах. Путем специально разработанного скрининга отобраны 108 находящихся на стационарном и амбулаторном лечении пациентов с астеническими нарушениями, развившимися на фоне ИБС (стенокардия, постинфарктное состояние, состояние после аортокоронарного шунтирования или стентирования). В терапевтическую фазу были включены 90 больных. По результатам исследования основной группы пациентов, получавших Ладастен и стандартную кардиотропную терапию (n=58), и контрольной, продолжающих получать стандартную кардиотропную терапию (n=32), с помощью психометрического инструмента (CGI, MFI-20, VAS-A HADS, PGI, SF-36), а также клинических и лабораторных/инструментальных методов исследования психической и соматической патологии подтверждены эффективность и безопасность для больных ИБС антиастенического средства Ладастен.
Ключевые слова: истощаемость, соматогенная астения, астено-депрессивные расстройства, астено-невро-тические расстройства, сердечно-сосудистая патология, ишемическая болезнь сердца, аортокоронарное шунтирование, Ладастен, психокардиология.
Possibilities in therapy for asthenic states in cardiovascular disease (results of the ETALON clinical trial)
A.V.Andryushchenko1, A.B.Smulevich3, A.L.Syrkin1, D.A.Beskova3, D.V.Romanov1, F.Yu.Kopylov1, M.A.Aripov2 'I.M.Sechenov First Moscow State Medical University;
2V.I.Burakovsky Institute of Cardiosurgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
