CC BY
0ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯНЕОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ
Магомедова М.М.
Врач-офтальмолог отделения функциональной диагностики и лазерной хирургии ГБУ РД НКО «Дагестанский центр микрохирургии глаза» Россия, 368305, Каспийск, ул. Халилова, 12/2.
Алиев А.Д.
д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой глазных болезней №1
с усовершенствованием врачей.
Главный офтальмолог Минздрава РФ по СКФО ГБУ РД НКО «Дагестанский центр микрохирургии глаза» Россия, 368305, Каспийск, ул. Халилова, 12/2.
Закиева С.И.
к.м.н., доцент кафедры глазных болезней №1 с усовершенствованием врачей.
Зав. отделением патологии сетчатки и лазерной хирургии ГБУ РД НКО «Дагестанский центр микрохирургии глаза» Россия, 368305, Каспийск, ул. Халилова, 12/2.
OPPORTUNITIES FOR OPTIMIZING AND IMPROVING THE EFFICIENCY OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEOVASCULAR FORM OF AGE -RELATED MACULAR DEGENERATION
M.M. Magomedova
Ophthalmologist, Department of Functional Diagnostics, Laser Surgery SBIDR SCA «Dagestan Center for Eye Microsurgery» Russia, 368305, Kaspiysk, Halilova St.,12/2
A.D. Aliyev
Dr of Med Sci., professor, Head of the department of eye diseases №1 with improvement of doctors Head of ophthalmologi of the Ministry of Health of the RF for the NCFD SBI DR SCA «Dagestan Center for Eye Microsurgery» Russia, 368305, Kaspiysk, Halilova St.,12/2
S.I. Zakieva
Cand.of Med. Sci., Associate Professor of the Department of Eye Diseases No. 1
with the improvement of doctors.
Head of the department of retinal pathology and lazersurgery SBI DR SCA «Dagestan Center for Eye Microsurgery» Russia, 368305, Kaspiysk, Halilova St.,12/2
АННОТАЦИЯ
Неоваскулярная форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД) является одной из основных причин, приводящих к необратимому снижению зрительных функций у лиц старшей возрастной группы. Несмотря на достигнутые успехи в терапии нВМД за последние 15-20 лет, в настоящее время является актуальной проблема достижения баланса между улучшением анатомических и функциональных показателей и снижением нагрузки на пациента, связанной с частыми инъекциями и регулярным контролем.
Цель работы - оптимизация и повышение эффективности диагностики и лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации.
ABSTRACT
The neovascular form of age-related macular degeneration (nAMD) is one of the main causes leading to an irreversible decrease in visual functions in the older age group. Despite the successes achieved in the treatment of nAMD over the past 15-20 years, there is currently an urgent problem of achieving a balance between improving anatomical and functional indicators and reducing the burden on the patient associated with frequent injections and regular monitoring.
Purpose - comparative analysis of clinical - functional and aberrometricparameters with the use of the anti -VEGF drug brolucizumab in the treatment of patients with nAMD.
Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, неоваскуляризация, ингибиторы неоангиогнеза, аберрации высших порядков.
Key words: age-related macular degeneration, neovascularization, inhibitors of neoangiogenesis, higher orders aberrometion.
Неоваскулярная форма возрастной снижению зрительных функций у лиц старшей макулярной дегенерации (нВМД) является одной возрастной группы. В связи с увеличением из основных причин, приводящих к необратимому продолжительности жизни, распространенность
данной патологии возрастает и поражает до 18% населения старше 65 лет. В основе данного заболевания лежит патологический неоангиогенез, характеризующийся ростом новообразованных сосудов с последующими экссудативными и геморрагическими осложнениями [5,7].
Согласно данным ВОЗ, распространенность ВМД у лиц старше 60 лет составляет около 20%, а к 2050 году возрастет до 33% [5,10]. В России заболеваемость ВМД варьирует в пределах от 14 до 46% лиц старше 65 лет[5]. Уровень развития медицины на современном этапе приводит к увеличению продолжительности жизни, что в свою очередь ведет к увеличению числа заболевших в 1,5 раза [12,13,14].
Поскольку патологическая неоваскуляризация является важным элементом в развитии нВМД, фактор роста эндотелия сосудов (vascularendothelialgrowthfactor, VEGF)представляет собой мишень для терапевтического вмешательства у пациентов, страдающих данной патологией. Многочисленные клинические исследования показали высокую эффективность анти -VEGFпрепаратовпри лечении нВМД, в результате применения которых происходит угнетение активности неоваскулярной мембраны и прекращение экстравазального выхода жидкости [15,16].
Несмотря на достигнутые успехи в терапии нВМД за последние 15-20 лет, в настоящее время является актуальной проблема достижения баланса между улучшением анатомических и функциональных показателей и снижением нагрузки на пациента, связанной с частыми инъекциями и регулярным контролем. Этот факт обуславливает необходимость применения препаратов пролонгированного действия, в частности анти - VEGF препарата бролуцизумаб. Бролуцизумаб имеет молекулярную массу 26 кДа, что, в свою очередь, намного меньше, чем бевацизумаб (149 кДа), афлиберцепт (115 кДа) или ранибизумаб (48 кДа) [7,18,19]. Меньшая молекулярная масса обеспечивает эффективное проникновение через слои сетчатки и сосудистую оболочку по сравнению с другими анти-VEGFмолекулами [10,12,13].
Как известно, зрительное восприятие зависит от разрешающей способности сетчатки, дифракции света в области зрачка и оптических сред глаза[2,3].В результате морфологических нарушений в макулярной зоне у пациентов с нВМД, в первую очередь происходит нарушение зрительного восприятия. Для оценки зрительных функций нами разработаны тест-объект и таблица для прецизионной визометрии (Патент РФ на изобретение №2695919 от 31.07. 2018г.). Главной отличительной особенностью предложенного тест -объекта является наличие разрыва в виде круга, что позволяет устранить феномен «закругления углов» [2,3] за счет меридиональной равномерности детали предъявляемого тест-объекта.
В последние годы предметом активного изучения является влияние аберраций оптической
системы глаза на зрительные функции и качество зрительного изображения [8,9,11]. Так, при нарушении структуры макулярной зоны возникают аберрации высшего порядка, что в свою очередь отрицательно сказывается на качестве зрения [1,4,6,11].В этой связи возникает необходимость проведения суммарной аберрометрии для оценки динамики аберраций высшего порядка, что позволит более качественно оценить изменения зрительных функций у пациентов снВМД.
ЦЕЛЬ работы - оптимизация и повышение эффективности диагностики и лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
С 2021 по 2023 г. в ГБУ НКО «Дагестанский центр микрохирургии глаза» нами былоисследовано59 пациентов (59 глаз) в возрасте от 55 до 75 лет с нВМД, которые были разделены на две группы! -я группа - 25 пациентов (25 глаз), ранее не получавших анти-VEGFтерапию и II -я группа -34 пациента (34 глаза) с активностью нВМД на фоне ранее проводимой антиангиогенной терапии (пациенты получали 8,5±6,5 инъекцийза 12,5±3,1 месяцев препарата афлиберцепт согласно режиму treatandextend).
Критериями включения в исследование явились диагноз нВМД с любым типом хориоидальной неоваскуляризации и выполнение не менее 3 инъекций препарата бролуцизумаб. Для достоверного анализа данных оптической когерентной томографии и суммарной аберрометриив исследование были включены пациенты с артифакией и отсутствием выраженных деструктивных изменений стекловидного тела, что позволило минимизировать уровень
аберрацийвозникающих за счет изменения оптических свойств хрусталикаи стекловидного тела.
Критериями исключения явились наличие сопутствующей ретинальной патологии, различных воспалительных заболеваний глаза и снижение прозрачности оптических сред.
Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, а также оптическая когерентная томография (ОКТ) высокого разрешения (RTvueXR 100 «AVANTI» OPTOVUE CШA), прецизионная визометрия с использование оригинального тест- объекта и суммарная аберрометрия с помощью анализатора оптических сред глаза OPD-Scan III («Nidek», Япония).
По данным ОКТ оценивались следующие параметры: толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС), наличие интра- и субретинальной жидкости (ИРЖ и СРЖ), а также наличие отслойки ПЭС и жидкости под ПЭС.Оценка активности процесса проводилась по наличию ИРЖ или СРЖ, повышению высоты отслойки ПЭС и наличию жидкости под ПЭС.
Прецизионную визометрию проводили с помощью таблицьгс оригинальным тест-объектом, построенного по принципу логарифмической
прогрессии размеров тест-объекта со знаменателем прогрессии 1,25[2,3,8]. Динамику максимально коррегированной остроты зрения (МКОЗ) оценивали по количеству тест-объектов, корректно прочитанных пациентом.
Суммарная аберрометрияпроводилась на анализаторе оптических сред глаза OPDScanШпутемопределение уровня
среднеквадратичного отклонения волнового фронта, обозначаемого какRMS (rootmeansquare) равному 0,038 мкм или менее У длины волны оптического пути.Определяли величину аберраций 3-го и 4-го порядка: вертикальный трефойл, кому и величину сферической аберрации. [11,17].
Анти VEGF-препарат бролуцизумаб вводился интравитреальнопо стандартной методикев стерильных условиях.В обеих группах после трех последовательных ежемесячных инъекций пациентов переводили на режим введения один раз в 8 недель. При повышении активности процесса интервал между инъекциями сокращали до 1 инъекции каждые 4 недели, при стабилизации процесса интервал между инъекциями увеличивали до 12 недель[13,14]. За весь период наблюдения осложнений в виде внутриглазного воспаления и повышения внутриглазного давления выявлено не было.
Таблица1.
Морфо - функциональные изменения у пациентов на фоне терапии препаратом бролуцизумаб
TaЫeL
Morphological and functional changes in patients during therapy with brolucizumab
Показатель Группа До начала наблюдения После 1 ИВИ После 3 ИВИ После 5 ИВИ
Острота зрения 1-я 2-я 0,37±0,16 0,35±0,18 0,45±0,02 0,40±0,2 0,56±0,02 0,51±0,2 0,78±0,25 0,62±0,22
Высота отслойки ПЭС, мкм 1-я 2-я 342,06±323,59 351,12±173,91 194,18±181,36 223,05±107,42 169,00±172,36 190,71±103,42 150,55±112,96 167,11±101,03
Толщина центральной зоны сетчатки, мкм 1-я 2-я 452,13±108,79 480,54±174,22 384,55±80,35 470,27±99,47 356,89±92,37 371,32±100,40 270,17±149,82 320,32±109,53
Статистическая обработка клинического материала проводилась с помощью программного пакета MedCalc 18.4.1. (MedCalcSoftware,Бельгия). Данные представлены как среднее ±стандартное отклонение. Однофакторный дисперсный анализ с повторениями использовали для оценки статистической значимости различий ОЗ до лечения и после выполнения 3 инъекций. Статистическую значимость изменения частоты обнаружения ИРЖ, СРЖ и жидкости под ПЭС оценивали с помощью теста х2. Частоту встречаемости различных типов жидкости сравнивали с помощьюU - критерий Манна -Уитни. Разницу считали статистически значимой при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Среднее количество выполненных инъекций препарата бролуцизумаб в 1-й
группесоставило5,23±2,21. Повышение остроты зрения уже после 1 -й инъекции было зарегистрировано в 60% случаев (18 глаз). Максимальное повышение остроты зрения по данным прецизионной визометрии наблюдалось после 5-й инъекции и составила 0,78±0,02 в 89% случаев (20глаз) (р=0,02) (таб. 1).
При анализе морфологических результатов было обнаружено значимое снижениеТЦЗС уже после 3-й инъекции - 356,89±92,37мкм,с последующим снижением до 270,17±149,82мкм(р= 0,05) (таб.1)после 5-й инъекции, а также статистически значимое сокращение высоты отслойки ПЭС с исходной - 342,06±323,59мкм до 150,55±112,96 мкм после 5-й инъекции, соответственно(р=0,04) (таб. 1). Частота
обнаружения ИРЖ исходно составила 16,5%, а после 5-й инъекции составила0,0% (р=0,22).
Частота обнаружения СРЖ исходно составила 78,9%, после 5-й инъекции - 10,7% (р<0,002) (таб. 2). Частота обнаружения жидкости под ПЭС исходно - 85,7%, после 5-й инъекции - 10,2%, соответственно (р=0,002) (таб. 2).В дальнейшем изменения кумулятивной частоты встречаемости различных типов жидкости не наблюдалось.
Таблица 2.
Динамика различных видов жидкости в сетчатке на фоне терапии препаратом бролуцизумаб.
Table 2.
Признак Группа До лечения После 1ИВИ После 3 ИВИ После5ИВИ
ИРЖ 1-я 16,5% 9,1% 7,2% 0%
2-я 34,2% 12,3% 27,8% 18,7%
СРЖ 1-я 78,9% 35,2% 22,3% 10,7%
2-я 81,5% 57,1% 45,7% 47,6%
Жидкость под 1-я 85,7% 35,1% 27,2% 10,2%
ПЭС 2-я 96,2% 45,7% 36,8% 34,2%
Анализ динамики уровня аберраций высших порядков(АВП) позволил выявить, что у пациентов 1-й группы статистически значимое снижение их значения наблюдалось уже после 1-й инъекции (таб. 3.). Исходно величина HO - RMSсоставляла 6,01±0,71мм, после 5-й инъекции составляла1,98±0,11 мм соответственно (р=0,02) (таб.3). Величина ^ Comaисходно, и после 5-й
инъекции составила 2,239±0,83 мкм, 0,31± 0,08 мкм соответственно. Величина T.Trefoilисходно составила 1,078±0,25мкм, после 5-й инъекции -0,321±0,02 мкмф= 0,02). Величина сферической аберрации (^ Sphera) исходно составляла 2,762±0,26мкм,после 5 -й инъекции составляла 1,101±0,04мкм соответственно(p= 0,02) (таб.3).
Таблица 3
Сравнительная оценка динамики аберраций высших порядков до и после лечения
Table3.
Признак Группа До лечения После 1 ИВИ После 3 ИВИ После 5 ИВИ
HO-RMS 1-я 2-я 6,01±0,71мм 6,51±0,45мм 5,56±0,20 мм 5,83±0,37 мм 4,42±0,10 мм 4,79±0,16 мм 1,98±0,11мм 4,67±0,18 мм
T.Coma 1-я 2-я 2,239±0,83мкм 2,321±0,76 мкм 1,112±0,65мкм 2,101±0,64мкм 1,102±0,56мкм 1,506±0,56мкм, 0,31±0,08мкм 1,482±0,38мкм
T.Trefoil 1-я 2-я 1,078±0,25мкм 1,102±0,27 мкм 1,054±0,07мкм 1,093±0,04мкм 0,402±0,48мкм 1,071±0,22 мкм 0,321±0,02мкм 0,515±0,71мкм
T.Sphera 1-я 2-я 2,762±0,26мкм 3,181±0,26мкм 2,541±0,40мкм 2,923±0,76мкм 1,165±0,37 мкм 2,753±0,23 мкм 1,101±0,04мкм 2,753±0,23мкм
Во II-й группе,ранее получавшей лечение афлиберцептом и не показавшей положительной динамики морфологических параметров сетчатки, выполнено в среднем 5,73±0,9 инъекций бролуцизумаба. Исходно и после и 5-й инъекции МКОЗ составила 0,35±0,16 и 0,62±0,25 соответственно (p<0,05) (таб. 1).
Была отмечена тенденция к существенному снижению ТЦЗС, которая исходно и после 5-й инъекции составила 480,54±174,22 мкми 320,32±109,53 мкм, соответственно, (p<0,05).
Частота обнаружения ИРЖ исходно, после 5-й инъекции составила 34,2и 18,7%(p=0,22) (таб. 2). Частота обнаружения СРЖ исходнои после 5-й инъекции составила 81,5и 47,6% (p<0,002) (таб. 2). Частота обнаружения жидкости под ПЭС исходно, после 5-й инъекции составила 96,2, и 34, 2%,(р=0,002) (таб. 2).Отмечалось менее значимое сокращение высоты отслойки ПЭС. Исходно составила 351,12±173,91мкм, после 5-й инъекции, соответственно 167,11±101,03 мкм (р>0,05) (таб.2).
По данным суммарной аберрометрии отмечалось статистически значимое снижения уровня АВП, что достоверно коррелировало со всеми клинико-функциональными показателями ф=0,001).Исходно величина HO - RMS составляла 6,51±0,45мм, после 5-й инъекции -4,67±0,18 мм (р>0,05) (таб.3). Величина T. Coma исходнои после 5-й инъекции составила 2,321±0,76 мкм, 1,482±0,38 мкм. Величина T.Tгefoilисходно составила 1,102±0,27 мкм, после5-й инъекции- 0,515±0,71 мкм (p<0,05). Величина сферической аберрации (T. Sphera) исходно составляла 3,181±0,26мкм, после 5 -й инъекции составляла 1,328±0,09 мкм (p<0,05) (таб. 3).
Динамика показателей АВП достоверно кореллировала с показателями МКОЗ и изменениями ТЦЗС. Так при наличии элевациимакулярной зоны и уменьшения оси глаза происходит увеличение всех компонентов аберраций, в наибольшей степени: аберрации
высшего порядка (HO), аберрации 3 -го порядка (T. coma), трефойл (T. trefoil) и сферическая аберрация (T.Sphera). В ходе проводимого лечения наблюдалось значительное уменьшением всех компонентов аберраций оптической системы глаза.
ВЫВОДЫ
1. Применение анти-VEGFпрепарата бролуцизумабу пациентов, ранее не получавших антиангиогенную терапию, обеспечивает стойкое улучшение остроты зрения (в среднем на 0,41 в 89% случаев) за короткий период времени.
2. Использование оригинального тест-объекта, адаптированного в современную таблицу ETDRS, позволяет прецизионно оценить динамику остроты зрения и исключить ряд факторов, отрицательно влияющих на достоверность полученных данных.
3. Суммарная аберрометрия позволяет оценить динамику аберраций, индуцированных изменениями морфологических параметров сетчатки и степенью их влияния на качество оптической системы глаза
4. У пациентов с нВМД, резистентных к препарату афлиберцепт, лечение препаратом бролуцизумаб позволяет в 32% добиться восстановления морфологического профиля сетчатки и в 58% случаев - повышения зрительных функций.
Литература/References
1. Алиев А-Г. Д., Исмаилов М.И. Клиническая классификация аберраций оптической системы глаза человека и их роль в офтальмохирургии. Вестник ОГУ.2004; 1:177-179.
2. Алиев А-Г. Д., Алиев А.А., Нурудинов М.М.Оптотип и таблица для прецизионных визометрических
исследований. Российскийо фтальмологическийжу рнал.2019;12(4):8-12. doi.org/10.21516/2072-0076-2019-12-4-8-12
3. Алиев А-Г. Д., НурудиновМ.М., АлиеваМ. А-Г.Эволюция методов исследования остроты зрения.Российский офтальмологический журнал. 2019; 12(4):8-12.doi: 10.33791/2222-4408-2019-4-7-14
4. Балашевич Л.И., Качанов А.Б., Варавка А.А. идр. Клиническая аберрометрия при патологии хрусталика. Вестник ОГУ. 2013; 4: 36-39.
5. Будзинская М.В., Афанасьева М.А., Плюх ова А.А.идр.Эффективность анти -VEGF-терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации при различных типах локализации экссудативной жидкости. Вестник офтальмологии.2021;137(6):
12-17doi:10.17116/oftalma202113706112
6. КачановА.Б., КорниковВ.В., БауэрС.М. и др. Уточненный статистический анализ аберраций высших порядков и тотальных аберраций у пациентов с эмметропией и аномалиями рефракции.Российский журнал биомеханики. 2019; Т. 23 (2): 184-196
7. Коняев Д.А. Геронтологические особенности и математическое прогнозирование возрастной макулярной дегенерации. Системныйанализиуправлениевбиомедицинскихси стемах.2020.-Т. 19 (1): 133-137.doi: 10.25987/VSTU.2020.19.1.019
8. Магомедова М.М., Нурудинов М.М., Алиев А.-Г.Д. и др. Сравнительный анализ и оценка достоверности методов исследования остроты зрения у пациентов с макулярной патологи Вестник ДГМА. 2018;1:56-59
9. Нероев В.В., Тарутта Е.П., Арутюнян С.Г., Ханджян А.Т. и др.Параметры волнового фронта и аккомодации в разных условиях коррекции при миопии и гиперметропии. Вестникофтальмологии. 2018; 134(5): 15-20.doi:10.17116/oftalma201813405115
10. Фурсова А.Ж., Дербенева А.С., Васильева М.А. и др. Роль различных типов локализации ретинальной «жидкости» как прогностических биомаркеров в выборе режима антиангиогенной терапии при возрастной макулярной дегенерации. Вестникофтальмологии. 2020;136(6):227-234.doi: 10.17116/oftalma2020136062227
11. Щелудченко В.М., Аветисов С.Э.Нужно ли нам супер-зрение? Аберрации глаз. Мир офтальмологии. 2012:8. https://miroft.org.ua/authors/s-1085.html.
12. Brown D.M., Emanuelli A., Bandello F. et al. KESTREL and KITE: 52-week results from two Phase III pivotal trials of brolucizumab for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2022;238:157-172. doi: 10.1016/j.ajo.2022.01.004.
13. Chakravarthy U, Pillai N, Syntosi A, et al. Association between visual acuity, lesion activity markers and retreatment decisions in neovascular age-related macular degeneration. Eye. 2020;34(12): 22492256.
14. Hussain R.M., Weng C.Y., Wykoff C.C., Gandhi R.A., Hariprasad S.M.Abiciparpegol for neovascular age-related macular degeneration. Expert OpinBiolTher. 2020 Sep;20(9):999-1008. doi: 10.1080/14712598.2020.1782379.
15. Ferro Desideri L., Traverso C.E., Nicolo M. Abiciparpegol: an investigational anti- VEGF agent for the treatment of wet age-related macular degeneration. Expert OpinInvestig Drugs. 2020 Jul;29(7):651-658. doi: 10.1080/13543784.2020.1772754.
16. Nguyen Q.D., Das A., Do D.V. et al.Brolucizumab: Evolution Through Preclinical and Clinical Studies and the Implications for the Management of Neovascular Age- Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2020;127:963-976.doi:10.1016/j.ophtha.2019.12.031
17. Qi Tan, Ming Zhang et al.Sichuan Da XueXueBao Yi Xue Ban. 2013 Jan.;44(1):68-71Ocular higher -order aberrations in patients with neovascular age related macular degeneration. https://pubmed. ncbi.nlm.nih. gov/23600213
18. Zhou X-Y,Wang L, Zhou X-T, Yu -Q.Wavefront aberration changes caused by a gradient of increasing accommodation stimuli. Eye 2015;29:115-121;doi.org/10.1038/eye.2014.244
19. Wong W.L. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(2):106-116. doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70145-1.
