CC BY
22
Раздел - обзоры
Возможности магнитно-резонансной томографии с перфузионной визуализацией в оценке эффективности лучевой терапии у пациентов с глиобластомами головного мозга (обзор литературы)
Ребрикова В.А., Сергеев Н.И., Котляров П.М., Егорова Е.В., Солодкий В.А. ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах
Ребрикова Вера Александровна - младший научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: [email protected], SPIN-код: 3848-9432, Author ID: 870173, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8348-5143
Сергеев Николай Иванович - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: [email protected], SPIN-код: 2408-6502, Author ID: 720796, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4147-1928
Котляров Петр Михайлович - д.м.н., профессор, заведующий лабораторией лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: [email protected], SPIN-код: 1781-2199, Author ID: 194339, Scopus ID: 7003497625, ORCID: https://orcid.org/0000-0003 -1940-9175
Егорова Екатерина Владимировна - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ РНЦРР Минздрава России, e-mail: [email protected]
Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, профессор, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 95566556, Author ID: 440543 Контактное лицо
Сергеев Николай Иванович, e-mail: [email protected] Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов/финансирования. Резюме
Представлен анализ литературы, посвященный особенностям постоперационного лечения пациентов с глиобластомами головного мозга и роли современных методов лучевой диагностики в оценке эффективности лучевой терапии. Представлены характеристики методик с акцентом на Т2* контрастное перфузионное исследование, рассмотрены вопросы определения продолженного роста, рецидива, стабилизации заболевания в процессе проведения лучевого лечения. Проведен комплексный анализ проблемы, намечены задачи, требующие дальнейшей разработки, усовершенствования в планировании и оценке результатов лучевой терапии.
Ключевые слова: Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, глиобластомы, лучевая терапия
Possibilities of magnetic resonance imaging with perfusion imaging in assessing the
effectiveness of radiation therapy in patients with brain glioblastomas (literature review)
Rebrikova V.A, Sergeev N.I., Kotlyarov P.M, Egorova E.V., Solodky V.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the
Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
Authors
Rebrikova V.A. - junior researcher at the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: [email protected], SPIN-code: 38489432, Author ID: 870173, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8348-5143 Sergeev N.I. - MD, leading researcher at the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: [email protected], SPIN-code: 2408-6502, Author ID: 720796, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4147-1928
Kotlyarov P.M. - MD, Professor, Head of the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: [email protected], SPIN-code: 1781-2199, Author ID: 194339, Scopus ID: 7003497625, ORCID: https://orcid.org/0000-0003 -1940-9175
Egorova E.V. - PhD, senior researcher at the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of
Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: [email protected]
Solodky V.A. - Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-code: 9556-6556, Author ID: 440543 Conflict of interests
The authors claim no conflicts of interest / funding. Summary
The article presents an analysis of the literature on the features of postoperative treatment of patients with glioblastomas of the brain and the role of modern methods of radiation diagnostics in assessing the effectiveness of radiation therapy. The characteristics of the techniques with an emphasis on T2 * contrast perfusion study are presented, the issues of determining the continued growth, relapse, and stabilization of the disease during radiation treatment are considered. A comprehensive analysis of the problem was carried out, tasks requiring further development, improvement in terms of planning and evaluating the results of radiation therapy were outlined. Key words: computed tomography, magnetic resonance imaging, glioblastomas, radiation therapy
Введение
Общепризнанный мировой стандарт лечения глиобластом основан на комплексном подходе, предусматривающем хирургическое, радиотерапевтическое лечение и химиотерапию. Несмотря на неизменно фатальный прогноз глиобластомы, любой из перечисленных стандартных вариантов лечения, может стабилизировать и, возможно, улучшить качество жизни, в том числе и у пожилых пациентов. Целью хирургического вмешательства при глиобластоме является получение фрагмента опухоли для постановки
точного гистологического диагноза, компенсация состояния больного и максимально возможное удаление опухоли. Выполненная операция может улучшить качество и увеличить продолжительность жизни у некоторых пациентов с глиобластомами. При этом в ряде случаев возникшие на фоне болезни неврологические нарушения могут быть менее выражены, а также замедлится развитие новых. Удаление опухоли в целом уменьшает количество неопластических клеток, что может изменить клеточную кинетику и обеспечить большую чувствительность клеток опухоли к химиотерапии [1]. Ведущим методом диагностики и оценки эффективности лечения глиобластом головного мозга (с перфузионной визуализацией, в том числе и химиолучевой терапии) является магнитно-резонансная томография с перфузионной визуализацией. Метод позволяет не только оценить радикальность лечения заболевания, но и выявить остаточную опухолевую ткань, рецидив, продолженный рост глиобластомы, что является ключевым моментом в планировании химиолучевой терапии, оценке ее результатов [2, 3]. Химиолучевое лечение
Для пациентов с первичными глиобластомами в головном мозге не менее важное значение в лечении имеет химиотерапия. Данный метод способствует снижению риска смерти на 15% и увеличению продолжительности жизни на 6%. Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) и Национальный институт рака Канады (NCIC) в ходе проведенных рандомизированных исследований выявили статистически значимое повышение выживаемости больных с диагнозом мультиформная глиобластома при одновременном послеоперационном применении Темозоломида и лучевого лечения с последующей адъювантной терапией Темозоломидом, по сравнению с теми больными, лечение которых в послеоперационном периоде ограничилось только радиотерапией. На основании полученных результатов данный протокол был утвержден и включен в стандарты лечения первичных опухолей головного мозга в США и странах Европы, его
также начали использовать во многих исследованиях в качестве протокола сравнения [2, 3].
Следующим этапом комплексного лечения является лучевая терапия. Основным принципом лучевой терапии является подведение достаточной дозы к области опухоли для подавления ее роста при максимальной защите окружающих тканей. В настоящее время на этапе объемного дозиметрического планирования используются специализированные системы, которые позволяют совмещать данные (image fusion) методов KT, MPT, ПЭТ-КТ и цифровой ангиографии. Для обеспечения высокой точности облучения пациентов при лучевой терапии используются специальные метки и фиксирующие приспособления. Курс лучевой терапии у больных с первичными глиобластомами заключается в применении традиционного режима фракционирования дозы с использованием разовой очаговой дозы (РОД) 2 Гр с подведением суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр на ложе удаленной (остаточной) опухоли. Длительность курса лучевой терапии составляет примерно 6 недель. Оптимальные сроки начала радиотерапевтического лечения - это 12-15 день после операции. Кроме того, на сегодняшний день известны и широко применяются методики гипо- и гиперфракционирования. Данные некоторых рандомизированных исследований демонстрируют примерно одинаковые результаты лечения при применении как относительно низких доз облучения (45 Гр и 50,4 Гр) - гипофракционирования, так и более высоких (60,4 Гр и 64,8 Гр) доз облучения - гиперфракционирования (РОД 1,0-1,5 Гр, 2 и более раз в день). В последнем случае были выявлены отрицательные прогностические факторы: возраст больных более 40 лет, размер опухоли более 6 см, пересечение опухолью средней линии, а также наличие неврологического дефицита [4, 5].
В зарубежных исследованиях авторами ведётся активное изучение возможностей и безопасности применения одновременной интегрированной радиотерапии с модуляцией интенсивности (Intensity-modulated radiotherapy IMRT), которая была специально
разработана для лечения пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (Grade III, IV). Стало известно, что повышение дозы облучения коррелирует с увеличением времени до развития рецидива в головном мозге и общей выживаемости в группе пациентов с глиобластомами. В рандомизированной группе больных с глиобластомами в головном мозге проводилось лечение с дополнительным одновременным интегрированным усилением модулированной по интенсивности радиотерапии (IMRT) 72 Гр / 2,4 Гр на основании данных метаболической визуализации (MP-спектроскопии). Было высказано предположение, что повышение дозы в метаболически активных регионах увеличит локальный контроль и, следовательно, общую выживаемость этих пациентов [6 - 8].
Лечение глиобластом у пожилых и ослабленных пациентов требует несколько другого, более щадящего подхода, который может быть обеспечен гипофракционированием (РОД 3-8 Гр, один раз в день и реже). По результатам рандомизированных зарубежных исследований была продемонстрирована сопоставимая активность стандартной и гипофракционированной лучевой терапии в группе из 95 пациентов с глиобластомами [9 -12].
Одной из важных задач лучевой терапии является защита критических органов от излишнего радиационного воздействия. В этой связи особое внимание привлекла работа, в которой была применена так называемая последовательная boost-технология, заключавшаяся в снижении суммарной очаговой дозы до 46 Гр при облучении зон клинического и субклинического распространения глиобластомы, с последующим доведением дозы до 60 Гр. Авторами было отмечено, что выбранное лечение позволило уменьшить лучевое воздействие на близлежащие анатомические структуры в мозге, что особенно важно при глубинно расположенных опухолях. Применение данной методики радиотерапевтического воздействия в сочетании с химиотерапией сопряжено с умеренной токсичностью для рассматриваемой категории онкологических больных, может
уменьшить развитие нейрокогнитивных постлучевых реакций [13]. На сегодняшний день в научной литературе нет сведений, касающихся сравнительной оценки отдалённых последствий подобного нестандартного лучевого лечения и обычной радиотерапии первичных глиобластом. Несомненно, для уточнения целесообразности данного метода требуется проведение дальнейших исследований.
Магнитно-резонансная томография в оценке эффективности лучевой терапии в лечении глиобластом
Пациентам с глиобластомами после завершения курса лучевой терапии рекомендовано проведение контрольной МРТ на 4-6 неделях, затем каждые 2-3 месяца в течение первого года наблюдения, в последующие 2 -3 года с периодичностью 1 раз в 3 месяца. Динамику размеров опухоли принято оценивать по данным МРТ в режиме Т1ВИ с контрастным усилением (Gd), зоны гиперинтенсивного сигнала - в режимах Т2 и FLAIR [14 - 17].
Оценку результатов МР-исследований необходимо проводить в соответствии с модифицированными критериями эффективности лечения RANO (Response Assessment in NeuroOncology, 2010), которые явились первым пересмотром ранее выдвинутых радиологических критериев. Данная разработка объединяет интернациональные усилия по адаптации и стандартизации оценки противоопухолевого лечения [18].
Как видно из таблицы 1, в случае полного ответа происходит регресс всех измеряемых и неизмеряемых контрастпозитивных очагов, стабилизация или уменьшение неконтрастируемых очагов в T2/FLAIR режиме; неврологически может отмечаться улучшение или стабилизация состояния. Частичный ответ характеризуется уменьшением суммы перпендикулярных диаметров всех измеряемых очагов на 50% и более, отсутствием динамики неконтрастируемых очагов, стабильными или уменьшающимися дозами кортикостероидов, в остальном критерии схожи с полным ответом. В случае прогрессирования происходит увеличение всех измеряемых очагов, а также
неконтрастируемых очагов, возможно появление новых очагов, нарастание неврологической симптоматики. Другие случаи могут быть расценены как стабилизация болезни [19].
Таблица 1. RANO-критерии оценки эффективности глиом Grade III-IV
Критерий Полный ответ* Частичный ответ* Стабилизация Прогрессирование
Т1 + Gd (наличие очага) Нет < 50%! < 50%! > 25%Т > 25%Т
T2/FLAIR Стаб./ | Стаб./ ! Стаб./ ! Т
Новые очаги Нет Нет Нет Может быть
Кортикостероиды Нет Стаб./ ! Стаб./ ! Не учитывают
Клинический Стаб./ Т Стаб./ Т Стаб./ Т !
статус
Необходимо для Все Все Все Любой
критерия
Примечание: *должны сохраняться в течение 4-х недель; уменьшение увеличение стаб. - стабильный.
Известно, что ответ опухоли на лечение подразумевает не только эволюцию опухолевой массы, но и её метаболической активности. Однако критерии RANO ограничены возможностями традиционной МРТ с использованием контрастного вещества, в связи с этим точное установление генеза измененного сигнала представляет объективную трудность вследствие схожих сигнальных характеристик при опухолевой патологии и процессах другой этиологии. Использование дополнительных возможностей нейровизуализации, в частности перфузионных методик МРТ, а также позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) может помочь в уточнении категории ответа опухоли или установления генеза выявленных радиологических нарушений [20 - 22].
Одной из известных проблем при оценке результатов лечения глиобластом, которая
может потребовать использования дополнительных нейровизуализационных методик,
является псевдопрогрессирование, эффект которого способен развиться у 20-30%
пациентов, получавших химиолучевую терапию. Визуально на МРТ при возникновении
данного процесса может происходить увеличение ранее определявшихся участков
патологического контрастного усиления в краевой зоне постоперационного дефекта, а
128
также появление новых контраст позитивных очагов. Подобная картина после окончания лечения на МРТ может сохраняться в период до трёх месяцев наблюдения. Патофизиологически суть проблемы заключается в повреждении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ионизирующим облучением, в результате чего разрушенный эндотелий сосудов обусловливает феномен повышенного контрастирования тканей, которое, в ряде случаев, практически неотличимо от проявлений продолженного роста при рутинной МРТ [23, 24]. Однако эти процессы имеют заметные различия метаболической активности и потребности кровоснабжения. Неоваскуляризация является ранней стадией роста опухоли, смешивается с естественной сосудистой сетью, что способствует гиперперфузии относительно нормального мозга. При использовании перфузионной визуализации при МРТ было выявлено, что истинная прогрессия характеризовалась более высоким максимумом объема церебрального кровотока (cerebral blood volume, CBV), чем псевдопрогрессия, что было подтверждено радиологическими и клиническими данными (чувствительность и специфичность составила 81,5% и 77,8% соответственно) [25, 26]. Точная дифференциация между псевдопрогрессированием и продолженным ростом имеет решающее значение для принятия решений о тактике лечения, однако до настоящего времени нет единой точки зрения и общепринятого алгоритма обследования для решения указанной задачи, ввиду использования широкого спектра диагностических методов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки [27].
Кроме того известно, что при использовании новых цитотоксических препаратов и блокаторов ангиогенеза, помимо терапевтического воздействия непосредственно на саму опухоль, развиваются токсические реакции в прилежащих участках изначально неизмененной ткани головного мозга, что может имитировать прогрессию опухоли [28]. Состояние сосудистой пролиферации, которое указывает на продолженный рост опухоли в головном мозге, резко контрастирует с противоположным - ишемическим состоянием, которое обнаруживается в областях, подвергшихся ионизирующему излучению. Для
характеристики таких изменений применяют термин лучевое повреждение, которое имеет несколько временных делений. Так, о возникновении острых лучевых реакций можно говорить непосредственно во время лучевого воздействия на организм или сразу после его завершения. Ранние отсроченные проявления возникают в течение первых 4-х месяцев, а после этого периода - поздние отсроченные повреждения. В зависимости от режима фракционирования, индивидуальной чувствительности пациента и некоторых других факторов, частота встречаемости лучевых повреждений может составлять от 3 до 24%. Среди лучевых повреждений выделяют лучевую лейкоэнцефалопатию - очаговые повреждения, включающие в себя либо контрастно-позитивный очаг в белом веществе, либо более тяжелую форму - лучевой некроз (ЛН); известны также вторичные радиоиндуцированные опухоли. Наибольшую сложность дифференциальной диагностики при выполнении МРТ с контрастированием вызывают часто встречаемые очаговые лучевые повреждения, которые имеют крайне схожие сигнальные характеристики с продолженным ростом - это интенсивное контрастное усиление и эффект объемного воздействия. Кроме того, сложность состоит в том, что продолженный рост опухоли может наблюдаться в любые сроки и совпадать с той или иной стадией развития лучевых повреждений. Все это требует использования дополнительных методов лучевой диагностики для дифференциации этих двух состояний [29].
Изучение возможностей МР-перфузии для разграничения состояний лучевого повреждения и продолженного роста при опухолевых процесса в мозге встречается во многих отечественных и зарубежных исследованиях. В частности, в работе Савинцевой и соавторов ретроспективно были проанализированы данные 33-х пациентов с опухолями головного мозга после комбинированного лечения, которым выполнялось МР-исследование с перфузионной методикой с болюсным контрастированием. В очагах контрастного усиления определялись значения CBV, CBF (скорость церебрального кровотока, cerebral blood flow). У некоторых пациентов результаты перфузионного
исследования совпали с данными морфологических заключений, у остальных проводилось клинико-радиологическое наблюдение на протяжении не менее 6 месяцев. В результате перфузионная визуализация позволила разграничить участки повышенного (соответствовало ПРО) и пониженного (соответствовало ЛП) церебрального кровотока, что являлось определяющим дифференциальным критерием [30].
Способность выявить морфологическую васкуляризацию ткани и отличить ее от аваскулярного некроза позволило Грибановой с соавторами сделать заключение о высокой эффективности методики МР-перфузии в дифференциальной диагностике рецидива глиальных опухолей и лучевого некроза. Наиболее информативными были показатели CBV и СВF, значения которых при наличии васкуляризированной ткани повышались от 132 до 230% и от 121 до 158%, соответственно, а при наличии некроза снижались от 92 до 81% и от 92 до 67%, соответственно [31].
Высокая точность дифференциации опухолевой ткани и участков лучевого повреждения с использованием МР-перфузии отмечена в работе Patel с соавторами [32]. Однако, из-за значительной изменчивости оптимальных зарегистрированных пороговых значений, авторами указано на необходимость проведения дополнительных исследований и стандартизации до внедрения какой-либо конкретной количественной стратегии перфузионно-взвешенной визуализации в практику лечебных учреждений.
Ранний анализ МР-томограмм у пациентов в процессе / после химиолучевого лечения выявил много сложностей в правильной интерпретации полученных результатов в связи с наличием зон некротической трансформации, резидуальной опухолевой ткани, паренхиматозного глиоза и «неактивного» новообразования. Хотя повышенная перфузия, как правило, связана с процессом неоангиогенеза в опухоли, недавние исследования показали, что повышенная перфузия может указывать на появление гиперваскуляризированных участков, связанных с регенерацией сосудов микроциркуляторного русла, благодаря чему снижается выраженность гипоксических
явлений и улучшается доставка лекарственного средства к опухолям [33, 34]. Было показано, что перфузионный статус стенок послеоперационых полостей на МРТ после химиолучевого лечения может быть предиктором времени до прогрессирования у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга. Исследователями было выдвинуто предположение, что данные МР-перфузии могут служить прогностическим биомаркером для последующей химиотерапии. Область с повышенной перфузией, возможно, указывает на увеличенную доставку химиопрепарата, в то время как снижение перфузии затрудняет доставку терапевтических агентов, что снижает эффективность химиотерапии [35].
Перспективным направлением изучения методики МР-перфузии является использование ее в качестве предикторов выживаемости после завершения химиолучевого лечения. В ряде работ показано, что увеличение максимального мозгового кровотока с использованием такого показателя как nBF (normalized blood flow), между исходным и последующим изображениями, было лучшим прогностическим фактором более короткого безпрогрессивного периода (Р = 0,01), чем увеличение диаметра опухоли (Р = 0,049) [36, 37]. При одномесячной послерадиационной терапии Mangla с соавторами показали, что увеличение nBV было ассоциировано с плохой годовой общей выживаемостью (чувствительность 90% и специфичность 69%), а размер опухоли не давал подобной информации. Однако, согласно другому исследованию, размеры опухоли, определяемые с помощью Т1 - и Т2-взвешенной визуализации, имели большее прогностическое значение, чем перфузионная визуализация [38]. В исследовании Sorensen с соавторами было продемонстрировано, что у 25% пациентов с рецидивирующими глиобластомами, получавших седираниб, наблюдалась повышенная перфузия, и у этих пациентов была отмечена более высокая безпрогрессивная и общая выживаемость, чем у пациентов со стабильной или пониженной перфузией. Это было подтверждено у пациентов с недавно выявленными глиобластомами, лечение которых включало лучевую терапию,
темозоломид и седираниб. Пациенты с повышенной перфузией имели значительно более продолжительную медианную общую выживаемость, чем пациенты с уменьшенной перфузией (общая выживаемость 504 против 321 дней, Р <0,05) [39]. Повышенная перфузия также была связана с оксигенацией опухолей, что могло бы потенциально улучшить сенсибилизацию опухолевых клеток к радиотерапии и увеличить доставку темозоломида в опухоль.
В исследовании, в котором участвовали пациенты с рецидивирующими злокачественными глиомами, независимый анализ МР-перфузионных изображений использовался для характеристики аномальной сосудистой сети до и после лечения бевацизумабом. Известно, что этот препарат используется в качестве таргетной терапии рецидивирующих глиобластом, но есть также данные об успешном использовании бевацизумаба при лечении лучевого некроза. Уменьшение аномальной сосудистой сети было связано с увеличением общей выживаемости, а изменение объёма опухоли и nBV да коррелировали с общей выживаемостью [41]. Приведенные результаты показывают, что перфузионная визуализация может быть инструментом для выбора соответствующих пациентов для антиангиогенной терапии [40, 41]. Заключение
Несмотря на современные лечебно-диагностические достижения, проблема изучения и лечения глиобластом остается крайне актуальной. Модернизация микрохирургической техники позволяет осуществлять резекцию опухолей, сохраняя нормальное качество жизни пациентов. Радикального удаления коррелирует с результатами последующего комплексного лечения. Совершенствование методик лучевой терапии и химиотерапии позволяет продлить время общей и безрецидивной выживаемости. Отдельная задача состоит в оценке эффективности лечения глиобластом. В процессе лучевого и лекарственного воздействия реализуется сложный каскад патологических процессов, в который входят повреждение нейронов и глии, лучевой васкулит и патоморфоз
опухолевой ткани. При этом риск развития и степень тяжести лучевого повреждения зависит от поглощенной дозы, объема облучения. Становится очевидным, что частота возникновения и сроки развития лучевых реакций при различных методиках облучения остаются неясными, возможно, есть необходимость в принятии мер профилактики лучевых повреждений в клинической практике у данной категории онкологических больных. Прогностическая роль молекулярно-генетических маркёров крайне важна и требует дальнейшего изучения. Нет единой точки зрения и общепринятого алгоритма обследования пациентов с глиобластомами для раннего выявления продолженного роста, дифференциации его с лучевым некрозом, что связано с использованием широкого спектра диагностических методов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Список литературы
1. Jalali R., Dutta D. Factors influencing quality of life in adult patients with primary brain tumors. Neuro Oncol. 2012. V. 14. Suppl. 4. P. iv. 8-16. DOI: 10.1093/neuonc/nos205.
2. Stupp R., Tonn J.C., BradaM., et al. High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010. V. 21. Suppl. 5. P. iii 190193. DOI: 10.1093/annonc/mdq187.
3. NCCN Guidelines/ version 1/2012 // http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/cns.pdf
4. Shaw E.G. Nothing ventured, nothing gained: treatment of glioblastoma multiforme in the elderly. J Clin Oncol. 2004. V. 22. No. 9. P. 1540-1541. DOI: 10.1200/JTO.2004.01.989.
5. Shaw E., Arusell R., Scheithauer B., et al. Prospective randomized trial of low- versus highdose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2002. V. 20. No. 9. P. 2267-2276. DOI: 10.1200/JTO.2002.09.126.
6. Zschaeck S., Wust P., Graf R., et al. Locally dose-escalated radiotherapy may improve intracranial local control and overall survival among patients with glioblastoma. Radiat Oncol. 2018. V. 13. No. 1. P. 251-257. DOI: 10.1186/s13014-018-1194-8.
7. Laprie A., Ken S., Filleron T., et al. Dose-painting multicenter phase III trial in newly diagnosed glioblastoma: the SPECTRO-GLIO trial comparing arm A standard radiochemotherapy to arm B radiochemotherapy with simultaneous integrated boost guided by MR spectroscopic imaging. BMC Cancer. 2019. V. 19. No. 1. P. 167. DOI: 10.1186/s12885-019-5317-x.
8. Truc G., Bernier V., Mirjolet C., et al. A phase I dose escalation study using simultaneous integrated-boost IMRT with temozolomide in patients with unifocal glioblastoma. Cancer Radiother. 2016. V. 20. No. 3. P. 193-198. DOI: 10.1016/j.canrad.2015.12.005.
9. Weller M., van den Bent M., Hopkins K., et al. EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma. Lancet Oncol. 2014. V. 15. No. 9. P. e395-e403. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70011-7.
10. Malmstrom A., Gmnberg B.H., Marosi C., et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012. V. 13. No. 9. P. 916926. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70265-6.
11. Yoon S.M., Kim J. H., Kim S. J., et al. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy using simultaneous integrated boost technique with concurrent and adjuvant temozolomide. Tumori. 2013. V. 99. No. 4. P. 480-487. DOI: 10.1700/1361.15098.
12. Mallick S., Kunhiparambath H., Gupta S., et al. Hypofractionated accelerated radiotherapy (HART) with concurrent and adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: a phase II randomized trial (HART-GBM trial). J Neurooncol. 2018. V. 140. No. 10. P. 75-82. DOI: 10.1007/s 11060-018-2932-3.
13. McDonald M.W., Shu H.K., Curran W.J. Jr., Crocker I.R. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 79. No. 1. P. 130-136. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.10.048.
14. Трофимова Т.Н. Нейрорадиология: Оценка эффективности хирургии и комбинированной терапии глиом. Практическая онкология. 2016. Т. 17. № 1. С. 32-40.
15. Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Бекяшев А.Х. и др. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). М. 2020. 138 с.
16. Ребрикова В.А., Сергеев Н.И., Падалко В.В. и др. Возможности МР-перфузии в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2019. Т. 83. № 4. С. 113-120.
17. Котляров П.М. Общая семиотика диффузных заболеваний легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения. Радиология - практика. 2003. № 3. С. 38 -44.
18. Первичные опухоли центральной нервной системы. Клинические рекомендации. М. 2018. 56 с. http://www.oncology.ru/association/clinical-
guidelines/2018/pervichnye opukholi centralnoy nervnoy sistemy pr2018.pdf].
19. Скворцова Т.Ю., Бродская З.Л., Савинцева Ж.И., и др. Современные проблемы мониторинга лечения церебральных глиом и возможности повышения точности диагностики при помощи ПЭТ с [11C] Метионином. Лучевая диагностика и терапия. 2014. № 2. С. 5-16.
20. Cha J., Kim S.T., Kim H-J., et al. Differentiation of tumor progression from pseudoprogression in patients with posttreatrnent glioblastoma using multiparametric histogram analysis. AJN R Am J Neuroradiol. 2014. V. 35. No. 7. P. 1309-1317. DOI: 10.3174/ajnr.A3876.
21. Котляров П.М., Нуднов Н.В., Виниковецкая А.В. и др. Перфузионная компьютерная томография в диагностике и оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга. Лучевая диагностика и терапия. 2015. Т. 2. № 6. С. 63-69.
22. Сергеев Н.И., Ребрикова В.А., Котляров П.М., Солодкий В.А. Т2*-перфузия в определении фрагментов остаточной ткани опухоли у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности после хирургического лечения в подострый постоперационный период. Электронный Журнал «Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России». 2020. Т. 20. № 1. С. 15-27. http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v20/v20.htm
23. Verma N., Cowperthwaite M.C., Burnett M.G., Markey M.K. Differentiating tumor recurrence from treatment necrosis: A review of neuro-oncologic imaging strategie. Neuro Oncol. 2013. V. 15. P. 515-534. DOI: 10.1093/neuonc/nos307.
24. DimbergA. The glioblastoma vasculature as a target for cancer therapy. Biochem Soc Trans. 2014. V. 42. No. 6. P. 1647-1652. DOI: 10.1042/bst20140278.
25. Kong D.S., Kim S.T., Kim E. H., et al. Diagnostic dilemma of pseudoprogression in the treatment of newly diagnosed glioblastomas: the role of assessing relative cerebral blood flow volume and oxygen-6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation status. AJN R Am J Neuroradiol. 2011. V. 32. No. 2. P. 382-387. DOI: 10.3174/ajnr.A2286
26. Young R.J., Gupta A., Shah A.D., et al. Potential utility of conventional MRI signs in diagnosing pseudoprogression in glioblastoma. Neurology. 2011. V. 76. No. 22. P. 1918-1924. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31821d74e7.
27. Lubelski D., Abdullah K.G., Weil R.J., Marko N.F. Bevacizumab for radiation necrosis following treatment of high grade glioma: a systematic review of the literature. J Neurooncol. 2013. V. 115. No. 3. P. 317-322. DOI: 10.1007/s11060-013-1233-0.
28. Giglio P., Gilbert M. Cerebral Radiation Necrosis. Neurologist. 2003. V. 9. No. 4. P. 180188. DOI: 10.1097/01.nrl.0000080951.78533.c4.
29. Constine L.S., Konski A., Ekholm S., Rubin P. Adverse effects of brain irradiation correlated with MR and CT imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988. V. 15. No. 2. P. 319-330. DOI: 10.1016/s0360-3016(98)90011-6.
30. Савинцева Ж.И., Трофимова Т.Н., Скворцова Т.Ю. Применение T2* MP-перфузии в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых повреждений головного мозга. Медицинская визуализация. 2012. № 6. P. 9-15.
31. Грибанова Т.Г., Фокин B.A., Мартынов Б.В. и др. Возможности магнитно-резонансной перфузии в дифференциальной диагностике рецидива глиальных опухолей головного мозга и постлучевых. Вестник Российской Военно - Медицинской Академии. 2014. № 4. С. 54-57.
32. PatelP., Baradaran H., Delgado D., et al. MR perfusion weighted imaging in the evaluation of high-grade gliomas after treatment: a systematic review and meta-analysis. Neuro Oncol. 2017. V. 19. No. 1. P. 118-127. DOI: 10.1093/neuonc/now148.
33. Majos C., Cos M., Castafier S., et al. Early post-operative magnetic resonance imaging in glioblastoma: correlation among radiological findings and overall survival in 60 patients. Eur Radiol. 2016. V. 26. No. 4. P. 1048-1055. DOI: 10.1007/s00330-015-3914-x.
34. Stylianopoulos T., Jain R.K. Combining two strategies to improve perfusion and drug delivery in solid tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013. V. 110. No. 46. P. 18632-18637. DOI: 10.1073/pnas.1318415110.
35. Park J.E., Ryu K.H., Kim H.S., et al. Perfusion of surgical cavity wall enhancement in early post-treatment MR imaging may stratify the time-to-progression in glioblastoma. PLoS One. 2017. V. 12. No. 7. Article ID e0181933. DOI: 10.1371/journal.pone.0181933.
36. Li Y., Lupo J.M., Polley M.Y., et al. Serial analysis of imaging parameters in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. Neuro Oncol. 2011. V. 13. No. 5. P. 546-557. DOI: 10.1093/neuonc/noq194.
37. Voglein J., Tuttenberg J., Weimer M., et al. Treatment monitoring in gliomas: comparison of dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced and spectroscopic MRI techniques for identifying treatment failure. Investigative Radiology. 2011. V. 46. No. 6. P. 390-400. DOI: 10.1097/RLI.0b013e31820e1511.
38. Mangla R, Singh G., Ziegelitz D., et al. Changes in relative cerebral blood volume 1 month after radiation-temozolomide therapy can help predict overall survival in patients with glioblastoma. Radiology. 2010. V. 256. No. 2. P. 575-584. DOI: 10.1148/radiol.10091440.
39. Sorensen A.G., Batchelor T.T., Zhang W.T., et al. A "Vascular normalization index" as potential mechanistic biomarker to predict survival after a single dose of cediranib in recurrent glioblastoma patients. Cancer Res. 2009. V. 69. No. 13. P. 5296-5300. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0814.
40. Takano S., Kimu H., Tsuda K., et al. Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastoma treated by bevacizumab. Acta Neurochir Suppl. 2013. V. 118. P. 185-189. DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_34.
41. LaViolette P.S., Cohen A.D., Prah M.A., et al. Vascular change measured with independent component analysis of dynamic susceptibility contrast MRI predicts bevacizumab response in high-grade glioma. Neuro Oncol. 2013. V. 15. No. 4. P. 442-450. DOI: 10.1093/neuonc/nos323.
