CC BY
43
ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ СИНДРО МА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ИНТРАОПЕРАЦИОННОМ ОБЛУЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА
С.Г. Афанасьев, С.В. Авдеев, А.А. Ли, Ю.В. Рудык
ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»
Проведено изучение эффективности методики корригирующей медикаментозной терапии, включающей мексидол, токоферол ацетат и гордокс, которая дополнительно назначалась на периоперационном этапе комбинированного лечения рака желудка, по сравнению со стандартным ведением послеоперационного периода. В исследование включено 56 больных с местно-распространенной опухолью, которым была выполнена радикальная операция в сочетании с интраоперационным облучением на зоны лимфогенного метастазирования в дозе 10 Гр. По результатам проведенного исследования установлено, что применение корригирующей медикаментозной терапии в раннем послеоперационном периоде достоверно снижает уровень основных маркеров эндогенной интоксикации и улучшает непосредственные результаты операции. В основной группе нехирургические осложнения наблюдались в 9,1 %, послеоперационная летальность равнялась 3,0 %; в контрольной группе - 34,8 % и 8,7 % соответственно.
Ключевые слова: рак желудка, интраоперационная лучевая терапия, синдром эндогенной интоксикации.
CORRECTION OF ENDOGENOUSINTOXICATION SYNDROME AFTER INTRAOPERATIVE RADIATION
THERAPY FOR STOMACH CANCER PATIENTS
S.G. Afanasyev, S.V. Avdeev, A.A. Lee, Yu.V Rudyk
Cancer Research Institute, Tomsk Scientific Center, SB RAMS
The study of the efficacy of corrective drug therapy including mexidol, tocopherol acetate and gordox administered in early postoperative period to stomach cancer patients was carried out. The study included 56 patients with locally advanced stomach cancer who underwent radical surgery in combination with 10 Gy intraoperative radiation therapy delivered to the areas of potential metastatic spread. Corrective drug therapy administered in early postoperative period was found to result in the decrease in the level of the main markers of endogenous intoxication and improvement of short-term treatment results. Non-surgical complications were observed in 9,1 % of the study group patients. Postoperative lethality rate was 3,0 %. The corresponding values for the control group were 34,8 % and 8,7 %, respectively.
Key words: gastric cancer, intraoperative radiation therapy, endogenous intoxication.
Общий уровень интоксикации онкологического больного в раннем послеоперационном периоде при комбинированном лечении в сочетании с интраопе-рационной лучевой терапией (ИОЛТ) складывается из интоксикации, связанной с опухолевым процессом, последствий хирургического вмешательства, действия электронного облучения на фоне повреждающего воздействия операционной травмы и препаратов наркоза. Развитие злокачественных новообразований приводит к стресс-индуцированным реакциям, нарушению всех видов обмена, активации протеолиза, дисбалансу в системе перекисного окисления, энергодефициту. На этом фоне хирургическое воздействие на опухолевые и окружающие здоровые ткани влечёт за собой также повреждение клеток, что ведёт к образованию и выбросу в кровь продуктов их жизнедеятельности, а также биологически активных веществ [6, 9, 11].
Оперативное лечение рака желудка продолжает оставаться одной из самых трудных проблем в современной онкохирургии. Несмотря на значительные успехи последних лет, которых удалось добиться в этом разделе клинической онкологии, пока нет основания признать удовлетворительными результаты хирургического лечения больных раком желудка. Во-первых, об этом говорят достаточно высокие цифры послеоперационной летальности, достигающие 10-15 %. Во-вторых, низкие показатели резектабельности, составляющие в среднем 45,5-62,1 % и 5-летней выживаемости, которые незначительно превышают 30 % от числа радикально оперированных больных [1, 5, 13, 15].
Выраженность и частота послеоперационных осложнений, а также стремление к улучшению отдаленных результатов лечения диктуют необходимость совершенствования хирургических и комбинированных
методов лечения [14, 17]. Одним из перспективных направлений, сочетающих оба этих метода, является интраоперационная лучевая терапия. Проведенные исследования в рамках клинической апробации технологии ИОЛТ показали, что комбинированное лечение в сравнении с радикальным оперативным вмешательством уменьшает число местных рецидивов и на 20-25 % увеличивает 5-летнюю выживаемость [4, 8, 18]. Однако большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, акцентировали свое внимание на онкологическом компоненте применения ИОЛТ при раке желудка и практически не рассматривали вопросы о влиянии интраоперационного облучения на состояние систем внутренней регуляции больного в наиболее сложный и критический этап лечения - ранний послеоперационный период. В литературе высказывается мнение, что высокая однократная доза ИОЛТ является потенциальной опасностью, так как вызывает тяжелые повреждения здоровых тканей и повышает риск развития послеоперационных осложнений [12, 16]. Таким образом, представляет интерес провести изучение особенностей течения послеоперационного периода и степени выраженности эндогенной интоксикации у больных раком желудка, получивших ИОЛТ, разработать меры профилактики негативных последствий комбинированного лечения.
Материал и методы
В исследования были включены 56 больных раком желудка с местным распространением опухоли, соответствующим Т3-Т4, с морфологически подтвержденным диагнозом рака желудка, которые до операции не получали какого-либо специального лечения. Пациенты были разделены на две репрезентативные группы:
I группа (основная) - 33 больных, которым была выполнена радикальная операция в сочетании с ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр на фоне специальной корригирующей медикаментозной терапии (КМТ), направленной на предупреждение периоперационных осложнений.
II группа (контрольная) - 23 больных, получивших хирургическое лечение в сочетании с интраопе-рационным облучением в дозе 10 Гр.
Формирование исследуемых групп осуществлялось после комплексного обследования, включавшего клинико-лабораторные, рентгенологические, ультразвуковые, эндоскопические и морфологические исследования методом «случай-контроль». В сравниваемых группах распределение по полу и возрасту было одинаковым: мужчин - 33 (58,9 %), женщин -23 (41,1 %), в возрасте от 39 до 71 года, средний возраст - 56,7 ± 4,9 года. Состав групп больных по распространенности и гистологическому типу опухолевого процесса также был практически однороден. Объем радикальных операций, выполненных в сравниваемых группах (табл. 1), одинаков (р>0,05), что позволило провести адекватный сравнительный анализ результатов исследования.
Таблица 1
Распределение больных в сравниваемых группах по объему оперативного вмешательства, абс.ч.,%
Вид оперативного вмешательства I группа (КМТ) II группа (контроль)
Гастрэктомия 13 (39,4) 6 (25,9)
Дистальная субтотальная резекция желудка 19 (59,6) 15 (65,2)
Проксимальная резекция жзлудка 1 (3,0) 2 (8,6)
Всего 33(100) 23(100)
Источником энергии при выполнении ИОЛТ служил малогабаритный бетатрон, генерирующий пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ, аппарат размещен непосредственно в операционной, на специальной потолочной подвеске. Во время операции, после органоуносящего этапа вмешательства, проводилось облучение ложа удаленной опухоли и зон регионарного метастазирования в разовой дозе 10 Гр.
В качестве метода общей анестезии взята за основу комбинированная эндотрахеальная анестезия с ингаляцией закиси азота и галогеносодержащих анестетиков (галотана, севофлюрана), внутривенным введением фентанила. Для проведения анестезиологического пособия использовался наркозный аппарат Dreger «Fabius». В основной группе в схему наркоза добавлена корригирующая медикаментозная терапия (КМТ), которая может рассматриваться как специальный компонент общей анестезии и послеоперационной интенсивной терапии. Целью последней являлись предупреждение и коррекция избыточной активности систем перекисного окисления ли-
пидов и связанных с ними нарушений регуляции агрегатного состояния крови и детоксикации в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах. Методика КМТ включала комплекс анти-оксидантной терапии, применение мексидола, токоферола ацетата в сочетании с антиферментными препаратами, ее начинали за 1 ч до операции путем внутримышечного введения токоферола ацетата в дозе 300 мг и мексидола внутривенно в дозе 200 мг. На этапе удаления опухоли и выполнения лимфодис-секции, за 45-50 мин до проведения ИОЛТ, внутривенно вводили мексидол в дозе 400 мг и гордокс в дозе 100 000 ЕД После завершения операции продолжалось внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через каждые 8 ч и мексидола в дозе 200 мг внутривенно через каждые 6 ч в течение 3-5 сут раннего послеоперационного периода.
Оценку эффективности методики корригирующей медикаментозной терапии проводили по динамике лабораторных методов, отражающих уровень эндогенной интоксикации, для этого производилось определение общей (ОКА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА), резерва связывающей способности альбумина (РСА), лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Я.Я. Кальф-Калиф, ядерного индекса интоксикации (ЯИИ) по Г. А. Даштаянц, индекса токсичности (ИТ), уровня молекул средней массы (МСМ) по Н.И. Габриэлян [7]. Забор крови для исследования осуществляли в установленные сроки: перед операцией; во время операции, после завершения сеанса ИОЛТ; в 1, 3, 5-е сут раннего послеоперационного периода.
Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 6.0. Достоверность различий оценивали с помощью непараметрических критериев и-критерия Манна-Уитни, W-критерия Уилкоксона и точного теста Фишера для качественных признаков. Различия считали достоверными при р<0,05. Для определения существования корреляций между параметрами вычисляли коэффициент корреляции Спирмана (Я), который считали достоверным при р<0,05 [10].
Результаты и обсуждение
Для оценки степени токсического воздействия нами проанализирована динамика показателей, харак-
29
теризующих степень интоксикации организма. По полученным данным об изменении индекса «ядерного сдвига» можно заключить, что обе группы пациентов показали адекватную реакцию на операционный стресс, которая выразилась в увеличении значения ЯИИ. Непосредственно по окончании оперативного вмешательства его величина у пациентов контрольной группы, возросла в 1,6 раза, а в основной группе - в 2,3 раза. На 3-и сут после операции у больных контрольной группы значение ядерного индекса интоксикации превышало аналогичный показатель у пациентов основой группы в 1,6 раза (рис. 1).
В литературе имеются данные о том, что ИОЛТ может рассматриваться в качестве дополнительного повреждающего фактора [2, 3]. Наблюдаемое различие в показателях ядерного индекса интоксикации можно объяснить проводимой медикаментозной коррекцией эндогенной интоксикации в основной группе больных. Таким образом, у этих пациентов наблюдалась менее выраженная реакция нейтрофильного ростка кроветворения на одинаковый раздражитель.
Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации также оказалась более выраженной у пациентов в группе контроля, которым оперативное вмешательство с ИОЛТ было проведено без использования специальной медикаментозной коррекции. Радикальное оперативное вмешательство в сочетании с ИОЛТ послужило фактором, достоверно повысившим лейкоцитарный индекс интоксикации в обеих группах пациентов по сравнению с исходным уровнем ЛИИ до операции. Однако в основной группе больных раком желудка, на фоне дополнительного применения КМТ, в 1-е сутки после хирургического воздействия уровень ЛИИ был в 1,8 раза ниже, чем в группе контроля (рис. 2).
По данным проведенного анализа непосредственно после операции уровень МСМ в обеих сравниваемых группах недостоверно повысился. При этом в контрольной группе в несколько большей степени, чем в основной (табл. 2). При этом в обеих группах снизились общая и эффективная концентрации альбумина, возрос показатель РСА. Непосредственно после операции индекс токсичности у больных контрольной группы остался без изменений, а у пациентов основной группы он оказался снижен относительно исходных значений в 1,5 раза (р<0,05).
Интегральный показатель эндогенной интоксикации - индекс токсичности возрастал в послеопераци-
0, 14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0
До операции После операции
е сут
3-и сут
5 -е сут
□ I группа (основная) □ II группа (контроль)
Рис. 1. Значение ядерного индекса интоксикации у пациентов сравниваемых групп. Примечание: * - различия статистически значимы между сравниваемыми группами (р<0,05); ** - различия статистически значимы по
сравнению с исходным уровнем (р<0,05)
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
До операции После 1 -е сут
операции
~3-и сут
5-е сут
□ I группа (КМТ) □ II группа (контроль)
Рис. 2. Значение лейкоцитарного индекса интоксикации у больных раком желудка в зависимости от способа обеспечения периоперационного периода. Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 различия статистически значимы по сравнению с исходными показателями до оперативного вмешательства в
соответствующей группе
* *
Таблица 2
Динамика показателей эндотоксикоза в сравниваемых группах
Маркеры До операции После операции
интоксикации КМТ Контроль КМТ Контроль
МСМ, ед. опт. плот. 0,46 ± 0,089 0,46 ± 0,050 0,46 ± 0,069 0,47 ±0,052
ОКА, г/л 52 ± 3 51 ± 2 42 ± 1** 43 ±2*
ЭКА, г/л 40 ±3 40 ±2 35 ± 2** 34 ± 1*
РСА, % 76,9 ± 4,6 78,4 ± 5,2 79,5 ± 3,9 84,6 ± 3,1
ИТ, усл.ед. 0,30 ± 0,05 0,28 ± 0,06 0,20 ± 0,03* 0,26 ± 0,02
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01, различия статистически значимы по сравнению с исходными показателями.
Таблица 3
Динамика показателей эндогенной интоксикации в раннем послеоперационном периоде
Маркеры 1-е сут после операции 3-и сут после операции 5-е сут после операции
интоксикации КМТ Контроль КМТ Контроль КМТ Контроль
МСМ, ед. опт. плот. 0,43 ± 0,49 0,50 ± 0,30 0,43 ± 0,40 0,51 ± 0,49 0,41 ± 0,48 0,49 ± 0,59
ОКА, г/л 43 ± 1* 39 ± 1 42 ± 1 38 ± 1 42 ± 1 40 ± 2
ЭКА, г/л 35 ± 1 33 ± 2 33 ± 1* 29 ± 2 33 ± 1 30 ± 1
РСА, % 81,4 ± 5,4 82,5 ± 6,2 78,6 ± 1,4 76,3 ± 2,9 78,6 ± 4,1 75,0 ± 3,8
ИТ, усл.ед. 0,23 ± 0,09 0,22 ± 0,08 0,27 ± 0,09 0,31 ± 0,05 0,27 ± 0,08* 0,33 ± 0,03
Примечание: * - различия статистически значимы по сравнению с исходными показателями (р<0,05).
онном периоде в обеих группах обследованных пациентов. Однако если в контрольной группе пациентов нарастание показателя носило непрерывный характер, то проведение КМТ в основной группе больных позволило сдержать рост ИТ и стабилизировать его на 3-и сутки после операции. Таким образом, к 5-м суткам ИТ в контрольной группе пациентов превышал аналогичный показатель у больных основной группы в 1,2 раза (р<0,05) (табл. 3).
Изучение маркеров эндотоксикоза позволяет сделать заключение о том, что оперативное вмешательство в сочетании с интраоперационным облучением является мощным повреждающим фактором и может привести к ухудшению «лабораторного» состояния больного, что является платформой для последующего развития общесоматических послеоперационных осложнений. Однако проведение профилактических мероприятий, направленных на предупреждение эндогенной интоксикации и уменьшение выраженности последствий хирургической и лучевой агрессии -применение методики КМТ, - способствует более эффективному репаративному процессу в послеоперационном периоде.
Для более полной оценки состояния пациентов в послеоперационном периоде нами проведена оценка
взаимосвязи интегральных показателей эндогенной интоксикации. На 5-е сут после операции была оценена взаимосвязь биохимических маркеров эндотоксикоза (молекулы средней массы и индекс токсичности, рассчитываемый на основании общей и эффективной концентрации альбумина крови) и лейкоцитарного индекса интоксикации. Лейкоцитарный индекс интоксикации на 5-е сут после проведенного хирургического вмешательства у пациентов обеих групп положительно коррелировал с уровнем молекул средней массы в крови. Однако взаимосвязь этих показателей в контрольной группе больных была более тесной: коэффициент корреляции Спирмана составлял 0,71 (р=0,002) против 0,64 (р=0,001) у пациентов основной группы. Аналогичные данные получены при анализе сопряженности лейкоцитарного индекса интоксикации и другого интегрального показателя - индекса токсичности. Было выявлено, что теснота взаимосвязи этих показателей синдрома эндогенной интоксикации достоверно выше в контрольной группе, по сравнению с основной группой больных раком желудка, получавших КМТ: Я=0,60 (р=0,017) и Я=0,54 (р=0,044), соответственно.
Оценивая непосредственную эффективность использования корригирующей медикаментозной те-
рапии у больных раком желудка, получивших ИОЛТ, можно констатировать, что КМТ, безусловно, оказывала протекторное действие на организм пациентов. У больных основной группы быстрее происходило снижение уровня маркеров эндотоксикоза и слабее была выражена сопряженность показателей интоксикации организма.
Но главные аргументы в пользу методики корригирующей медикаментозной терапии получены при анализе клинических результатов раннего послеоперационного периоде у больных I группы. Действительно, применение КМТ в комплексе со стандартными мероприятиями интенсивной терапии способствовало более гладкому течению послеоперационного периода у больных основной группы. В основной группе отмечается достоверное снижение уровня послеоперационных осложнений по сравнению с группой контроля - 9,1 % и 34,8 % соответственно (р<0,05). При этом улучшения непосредственных результатов комбинированного лечения удалось добиться за счет снижения частоты «нехирургических» осложнений, основой причиной развития которых является снижение реактивности организма в послеоперационном периоде. В основной группе такие осложнения, как послеоперационная пневмония, острый панкреатит, встречались в 3,0 % случаев каждое, тогда как в группе контроля - в 13 % и 8,7 % соответственно. Напротив, частота хирургических осложнений (недостаточность анастомоза, ранняя спаечная непроходимость, нагноение раны) в сравниваемых группах была одинаковой и составила - 3,0 % и 4,3 % соответственно. Кроме того, использование методики корригирующей медикаментозной терапии позволило снизить тяжесть развившихся послеоперационных осложнений, что непосредственно отразилось на уровне летальности. В основной группе больных послеоперационная летальность равнялась 3,0 %; в контрольной группе - 8,7 %.
Таким образом, сочетание радикальных операций с интраоперационным облучением у больных местно-распространенным раком желудка в раннем послеоперационном периоде повышает уровень основных маркеров синдрома эндогенной интоксикации в 1,6-2,3 раза по сравнению с исходными значениями. Разработанная методика корригирующей медикаментозной терапии, включающая комплекс
препаратов: токоферол, мексидол, гордокс, позволяет эффектно нивелировать негативные последствия комбинированного лечения с применением ИОЛТ, что подтверждается как положительной динамикой лабораторных показателей, так и данными клинического наблюдения. При комбинированном лечении данной категории больных, наряду с определением стандартных клинико-биохимических показателей, в первые 3-5 сут после операции рекомендуется проводить мониторинг следующих маркеров эндотоксикоза: лейкоцитарного индекса интоксикации, ядерного индекса интоксикации, уровня молекул средней массы, индекса токсичности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.Н. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние
онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Вестник РАМН. 2002. № 9. С. 61-65.
2. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп // Клиническая и лабораторная диагностика. 2004. № 6. С. 11-12.
3. Бердов Б.А., Дьяков А.М., Вапняр В.В. и др. Особенности биохимического гомеостаза у больных раком желудка после интраоперационного облучения // Российский онкологический журнал. 1997. № 6. С. 19-22.
4. Важенин А.В., Васильченко Л.Е., Васильченко М.В. и др. Тактически-организационные аспекты интраоперации-онной лучевой терапии на малогабаритном бетатроне БМ-10 МэВ в условиях областного онкологического диспансера // VI ежегодная Российская онкологическая конференция: Материалы конференции. М., 2002. С. 112-113.
5. Давыдов М.И. Принципы хирургического лечения злокачественных опухолей в торако-абдоминальной клинике // Вопросы онкологии. 2002. Т. 48, № 4-5. С. 468-479.
6. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений // Клиническая и лабораторная диагностика. 2004. № 3. С. 3-8.
7. Клинический диагноз - лабораторные основы // Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1997. 385 с.
8. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраоперационным облучением / Б.А. Бердов, В.Ю. Скоропад, К.В. Пархоменко, ГА. Хичева // Практическая онкология: Избранные лекции / Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. С. 484-498.
9. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферентная терапия. 2000. Т. 6, № 4. С. 3-14.
10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2003. 312 с.
11. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1990. № 4. С. 3-8.
12. Calvo FA., Hoekstra H.G., Lehnert T.K. IORT: 20 years of clinical experience, technological development and consolidation of results // Europ. J. Surg. Oncol. 2000. Vol. 26, Suppl. P. 3-7.
13. Doglietto G.B., Pacelli F., Caprino P. et al. Surgery: independent prognosis factor in curable and far advanced gastric cancer // World J. Surg. 2000. Vol. 24, № 4. P 459-463.
14. Hundahl S.A., Macdonald J.S., Beneditti J., Fitzsimmons T. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of undertreatment / / Ann. Surg. Oncol. 2002. Vol. 9. P. 278-286.
15. Karpen M.S., Kelsen M.S., Tepper J.E. Cancer of Sto-
mach // Cancer Principles a Practice of Oncology / Eds. V.T. De Vita. 2002. P. 1092-1126.
16. Kramling H.-J., Wikich N., Cramer C.L. et al. Intraoperative results of IORT in the treatment of gastric cancer // Revista de medicina. Universidad de Navarra. 1998. Vol. XLII. P. 47.
17. Roth A.D., Allai A.S., BrbndlerM.-A. et al. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advaced gastric cancer: A phase I-II study // Ann. Oncol. 2003. Vol. 14. P. 110-115.
1 8 . Willet Christopher G. Intraoperative radiation therapy
// Int. J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 6, № 5. P. 209-214.
Поступила 1.09.06
