CC BY
3
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ LITERATURE REVIEW
УДК: 615.06
DOI: 10.37489/2588-0519-2024-4-35-45 EDN: IXHNSD
Возможности использования наночастиц для улучшения эффективности и безопасности фармакотерапии во время беременности
Загородникова К. А., Беттихер О. А., Зазерская И. Е.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Аннотация
Актуальность. Фармакотерапия во время беременности сопряжена с большими рисками для плода в случае терапии экстрагенитальной патологии матери, кроме того, приоритетными остаются и вопросы улучшения эффективности лечения патологии плаценты, тромбофилических состояний, других осложнений беременности. В последнее время активно изучаются возможности использования наноматериалов в медицине, в т. ч. в целях модификации доставки или распределения лекарственных средств.
Цель. Целью явилось провести структурированный анализ опубликованной литературы об использовании нанома-териалов в лечебных целях во время беременности.
Методы. Проведён анализ публикаций в базах данных PubMed, Cyberleninka и eLIBRARY по ключевым словам "Nanoparticles" AND "Pregnancy" за исключением упоминания наночастиц в контексте поллютантов в окружающей среде, а также в контексте методов диагностики.
Результаты. Приведены сведения о характере наночастиц, которые были разработаны и изучены в контексте перспективы применения во время беременности. Приведён обзор областей клинического применения подобных материалов, имеющиеся свидетельства их эффективности и безопасности.
Заключение. Терапевтические системы, имеющие в составе лекарственные препараты и различные наноматериалы имеют хороший потенциал клинического применения в целях обеспечения таргетной доставки лекарственных препаратов, модификации их биораспределения в целях повышения клинической эффективности и снижения токсичности препаратов.
Ключевые слова: беременность; наночастицы; полилактидгликолид; PLGA; трансплацентарный перенос
Для цитирования: Загородникова К. А., Беттихер О. А., Зазерская И. Е. Возможности использования наночастиц для улучшения эффективности и безопасности фармакотерапии во время беременности. Качественная клиническая практика. Качественная клиническая практика. 2024;(4):35-45. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-4-35-45. EDN: IXHNSD.
Поступила: 10.10.2024. В доработанном виде: 15.11.2024. Принята к печати: 10.12.2024. Опубликована: 30.12.2024.
Potential use of nanoparticles to improve the effectiveness and safety of pharmacotherapy during pregnancy
Ksenia A. Zagorodnikova, Ofelia A. Bettikher, Irina Ye. Zazerskaya Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract
Relevance. Pharmacotherapy during pregnancy is associated with great risks for the fetus in the case of therapy of non-obstetric diseases of the mother, in addition, issues of improving the effectiveness of treatment of placental pathology, thrombophilic conditions, and other pregnancy complications remain a priority. Recently, the possibilities of using nanomaterials in medicine have been actively studied, including for the purpose of modifying the delivery or distribution of medicines.
Objective. The aim was to conduct a structured analysis of the published literature on the use of nanomaterials for therapeutic purposes during pregnancy.
Methods. The analysis of publications in PubMed, Cyberleninka, and eLIBRARY databases on the keywords "Nanoparticles" and "Pregnancy" was carried out, with the exception of mentioning nanoparticles in the context of environmental pollutants, as well as in the context of diagnostic methods.
Results. Information is provided on the nature of nanoparticles that have been developed and studied in the context of the prospect of use during pregnancy. An overview of the areas of clinical application of such materials is provided, as well as the available evidence of their effectiveness and safety.
Conclusion. Therapeutic systems containing drugs and various nanomaterials have a good potential for clinical use in order to ensure targeted drug delivery, modification of their bio-distribution in order to increase clinical efficacy and reduce the toxicity of drugs.
Keywords: pregnancy; nanoparticles; polylactide glycolide; PLGA; transplacental transfer
For citation: Zagorodnikova KA, Bettikher OA, Zazerskaya IE. Potential use of nanoparticles to improve the effectiveness and safety of pharmacotherapy during pregnancy. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2024;(4): 35-45. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-4-35-45. EDN: IXHNSD.
Received: 10.10.2024. Revision received: 15.11.2024. Accepted: 10.12.2024. Published: 30.12.2024.
Введение / Introduction
В современном мире лекарственная терапия во время беременности становится всё более осознанным решением. Женщины часто вступают в репродуктивный период, имея груз сопутствующих заболеваний, уже получая лекарственные препараты. Частота использования лекарственных средств беременными очень высока и не снижается [1]. Следует отметить при этом, что современная система разработки и регистрации лекарственных средств по-прежнему не предполагает изучения возможности эффективного и безопасного использования лекарств во время беременности и кормления грудью [2]. Несмотря на то, что для большей части лекарственных средств повреждающий потенциал для развития плода не доказан, хорошо известны примеры лекарственных средств с доказанным тератогенным эффектом, при этом некоторые из таких лекарственных средств являются безальтернативными для лечения ряда заболеваний, которыми могут страдать и беременные женщины. Так, во время беременности в одном случае из тысячи может быть диагностировано онкологическое заболевание, лечение которого не требует отлагательств, и современный уровень развития медицины предполагает возможность оказания помощи женщине на фоне текущей беременности с использованием химиотерапевтиче-ских средств, каждое из которых не является дока-занно безопасным для плода [3]. Другим примером является применение пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациенток с протезированными клапанами сердца. В соответствии с международными клиническими рекомендациями, основанными на современных научных данных, максимальную степень защиты от тромбоэмболических осложнений у женщин с механическими клапанами сердца могут обеспечить только антагонисты витамина К (варфарин),
назначение которых в подобных ситуациях не имеет равноэффективных альтернатив [4]. В то же время варфарин является хорошо изученным тератогеном, способным при воздействии в первом триместре вызывать скелетные аномалии плода, а в более поздние сроки — кровотечения [5, 6].
Одним из возможных направлений повышения безопасности фармакотерапии сегодня является модификация фармакокинетики лекарственных средств, в частности, с помощью наноматериалов [7]. Долгое время воздействие наночастиц на организм человека рассматривали с точки зрения возможных рисков в связи с их высоким содержанием в окружающей среде — прежде всего, в городском воздухе. Однако в последние десятилетия широкое развитие получило использование наноматериалов в соединении с лекарственными средствами в целях модификации их фармакокинетики и повышения безопасности терапии. Наночастицы могут варьировать в размере от 1 до 1000 нм, что создаёт обширную поверхность, которая может присоединить и инкапсулировать большое количество разнообразных молекул. Изменения размера и физико-химических свойств этого носителя позволяет присоединённым к нему лекарствам распределяться в организме иным способом по сравнению с несвязанными молекулами лекарственных веществ, что в свою очередь дает возможность использовать наночастицы для изменения доставки лекарств в строго определённые ткани. Поскольку основной сложностью фармакотерапии во время беременности является риск проникновения лекарства к плоду и риск нежелательного воздействия на развивающийся плод, беременные могут оказаться такой категорией пациенток, которые могут получить максимально значимую пользу в случае успешной модификации потенциально фетотоксичных лекарств с помощью наноматериалов. В настоящем обзоре мы задались целью обобщить доступные данные о степени современной научной разработки этой темы.
Материал и методы / Material and methods
При составлении анализа мы использовали методологию PRIZMA. Поиск литературы осуществляли в базах данных: PubMed, Cyberleninka и eLIBRARY за период, ограниченный июнем 2024 года.
Для поиска использовались ключевые слова: "Nanoparticles" AND "Pregnancy" или «наночасти-цы» и «беременность». Всего по ключевым словам без ограничений идентифицировано 952 публика-
ции. Критериями исключения из обзора были исследования, посвящённые воздействию наночастиц в составе поллютантов окружающей среды, использованию методов в исследовании на основе нано-частиц, применение наночастиц не в контексте потенциального использования для фармакотерапии у человека, препринты. После скрининга всех статей и применения критериев исключения для дальнейшего анализа отобрали 136 публикаций. Графическая схема методологии представлена на рисунке.
Ключевы е слова «Nanoparticles» AND «Pregnancy» или «наночастицы» и «беременность»
PubMed - 952 Cyberleninka - 332 eLIBRARY - 1440
Исключены: поллютанты, диагностика, не для применения у человека (N=136)
Рис. Методология обзора литературы Fig. Methodology of the literature review
Результаты / Results
Виды и особенности наночастиц
Существует множество материалов, используемых сегодня в качестве наноносителей: дендримеры, липосомы, пептидные наночастицы, неорганические векторы, углеродные нанотрубочки, квантовые точки, полимерные, липидные наночастицы, наночастицы на основе металлов и гибридные носители [8]. Первые попытки конъюгировать лекарства на полимерных носителях относятся к середине XX века. Первыми носителями были липосомы, альбумин, мицеллы, а также полиэтиленгликоль (ПЭГ). Среди наноматериалов, тестируемых сегодня для применения во время беременности, можно выделить две крупные группы — органические и неорганические наночастицы. Среди органических выделяют липид-ные и различные органические полимерные структуры. Среди неорганических — квантовые точки, силиконовые наночастицы, наночастицы серебра, золота и другие [9].
Привлекательным является то, что размер нано-частиц может позволить ограничить трансплацентарный перенос более крупных из них без влияния на тканевое распределение. Так, фенестры между сосудами и тканями имеют размер от 40 до 100 нм, а поры в плаценте — около 10 нм. Наночастицы традиционно имеют размер от 1 до 100 нм, но в опубликованных исследованиях применяются и более крупные частицы — размером до 500 нм и более. Элиминация наночастиц более крупного размера происходит через ретикулоэндотелиальную систему, что определяет зачастую особенности их тканевого распределения и времени жизни в организме. Большую роль играет способность наночастиц претер-
певать процесс опсонизации — физиологического присоединения белков, которые впоследствии распознаются ретикулоэндотелиальной системой, захватывающей и элиминирующей циркулирующие наночастицы. Поскольку наночастицы соединяются с белками опсонинами Ван-дер-ваальсовыми связями, принципиальное значение имеет поверхностный заряд наночастиц. Например, использование наночастиц диоксида титана с различным зарядом приводило к большей или меньшей способности их удержания в тканях плаценты [10]. Положительно заряженные наночастицы элиминируются быстрее, поэтому больше перспектив у отрицательно заряженных или нейтральных.
Липидные наночастицы привлекли внимание как средство доставки мРНК в период пандемии COVID-19, когда именно эта платформа была использована в создании вакцин. Система состоит из ионизируемых липидов, фосфолипидов, холестерина и конъюгированного ПЭГ. Этот комплекс формирует сферические частицы. В кислой среде, такой как внутриклеточные эндосомы, ионизируемые ли-пиды становятся положительно заряженными, что позволяет эффективно высвобождать нуклеиновые кислоты. Несколько исследовательских групп проводили серии экспериментов, позволившие создать наиболее оптимальную систему на основе ионизируемых липидных наночастиц для доставки мРНК плацентарного фактора роста и сосудистого эндоте-лиального фактора роста в плаценту [11, 12]. Одной из важных проблем, которые необходимо решать создателям липидных наночастиц, является преимущественное распределение в печень. Однако, ряд исследователей преуспел в создании таких вариантов наночастиц, которые распределялись и во внепечё-
ночных органах, таких как селезёнка и, что является особенно важным, плацента [12]. Авторы предположили, что внепечёночному распределению наноча-стиц во время беременности будет способствовать перераспределение кровотока.
Ранее мы упоминали, что заряд наночастиц определяет их связывающие способности. Помимо вещества, которым они нагружены, они могут связывать окружающие физиологические белки (аполипопро-теины, комплемент, иммуноглобулины и др.). В некоторых экспериментах показано, что в случае модификации наночастиц путём присоединения ^С, который захватывается неонатальным Бе-рецептором, таргетная доставка наночастиц к плоду может быть реализована физиологическим путём, которым осуществляется передача иммуноглобулинов [13]. Так, в исследовании Geisler et а1. описан успешный экспериментальный опыт применения ионизируемых липидных наночастиц, конъюгированных с антителами к рецептору эпидермального фактора роста, гиперэкспрессия которого наблюдается в плацентах женщин с плацентарной дисфункцией, как средства таргетной доставки в плаценту мРНК с лечебной целью [14].
Распределение наночастиц
Во многих моделях животных распределение на-ночастиц по ключевым органам у беременных и не беременных животных было сходным, в основном захват осуществляли печень и селезёнка, которые имеют большую представленность макрофагов. Только очень малоразмерные наночастицы (диаметром около 5 нм) элиминируются почками. Интересно отметить, что захват плацентой липосомаль-ных наночастиц увеличивается до 15 крат в случае смены болюсного введения на продлённую инфузию [15]. Исследования с применением липосомальных и полимерных наночастиц продемонстрировали способность ограничивать трансплацентарный перенос соединенных с ними лекарств [9]. Группа американских исследователей изучала распределение пэгилированных форм полимера на основе молочной и гликолевой кислоты полилактидгликолида (РЬСЛ) при вагинальном введении. Авторы показали, что носитель эффективно задерживается в месте введения, а РЬСЛ через 24 часа после введения детектируется в тканях репродуктивной системы и плодах беременных мышей [16]. Размер наноча-стиц рассматривается как ключевой, хоть и далеко не единственный, фактор, влияющий на трансплацентарный перенос наночастиц. Вид наноматериала тоже обеспечивает разницу в захвате плацентой. Так
в исследовании, проведённом на крысах, силиконовые частицы размером 500 нм определялись в тканях плодов, а более крупные (более 800 нм) — нет [17]. Перспективный наноноситель квантовая точка в одних исследованиях не проникал через плаценту, в других демонстрировал такую способность. При этом присоединение полиэтиленгликоля или кремниевой оболочки позволяло снизить проницаемость [18]. В исследовании, где крысам вводили полимерные наночастицы гидродинамического радиуса 4,1-6,8 нм, частицы большего размера дольше удерживались в плазме и больше накапливались во всех материнских органах, не проникая к организму плодов [19]. Срок беременности также оказывает воздействие на возможность трансплацентарного переноса наночастиц. Так, введение квантовых точек беременным мышам приводило к аккумуляции частиц в репродуктивных органах и плодовом ком-партменте при введении на сроке 19 дней, но не на сроке 7 дней [20]. В другом исследовании наночасти-цы на основе золота (15 и 150 нм) аккумулировались в плаценте и в небольшом количестве проникали к плоду при введении на сроке 9,5 дней, но не на сроке 14 дней [21]. В первых экспериментах с пер-фузируемой плацентой пэгилированные наночасти-цы на основе золота диаметром 10-15 нм за 6 часов перфузии не проникали через плаценту [22]. Группа исследователей разработала наночастицы с ядром из РЬСЛ и оболочкой на основе мембран эритроцитов. Наибольшее накопление частиц отмечалось в печени и селезёнке. Накопление частиц в организме плодов увеличивалось по мере прогрессирования беременности. Частицы размером более 180 нм не проникали через плаценту [23].
Несмотря на то, что размер большинства наноча-стиц не позволяет проникать через плаценту путём пассивной градиентной диффузии, нельзя исключить возможность активного транспорта. Механизмы такого транспорта до конца не изучены, и, вероятно, они будут различными для наночастиц с разной способностью к ионизации, белковым составом, поверхностным зарядом [24]. Некоторые исследователи называют наиболее вероятным механизм клатринового и кальвеолинового эндоцитоза [25]. Важную роль в проникновении наночастиц через плаценту играют физиологические системы трансплацентарного транспорта. Возможность наноча-стиц становиться участниками физиологического транспорта определяет в ряде случаев не ограничение, а усиление трансплацентарного переноса.
Группа американских исследователей синтезировала систему, на основе РЬСЛ, нагруженную декса-
метазоном. В модели клеток трофобласта человека (BeWo b30) авторы продемонстрировали усиление трансплацентарного транспорта дексаметазона более чем в 10 раз. При этом эффективность переноса была обратно пропорциональна размеру нано-частиц [26]. Подобные результаты были получены для дигоксина, соединённого с пегилированными PLGA наночастицами — транспорт через клеточную линию BeWo b30 был существенно увеличен [27]. Другая исследовательская группа синтезировала наносистему на основе PLGA, нагруженную про-тивоэпилептическим средством окскарбазепин, где проницаемость через модель клеток трофобласта человека (BeWo b30) существенно не изменилась в составе PLGA наночастиц [28]. Ещё одно проти-восудорожное средство — клоназепам — погружали в сополимерную среду, состоящую из полиэти-ленгликоля и полилактида. Одна из модификаций позволила замедлить транспорт клоназепама через слой клеток BeWo b30 [29]. Липидные наночастицы любой структуры не проникали через слой клеток BeWo b30, а также, что очень важно, не препятствовали транспорту ключевых микро- и макромолекул в серии экспериментов, проведённых группой индийских исследователей [30]. Это свойство позволило продемонстрировать снижение транспорта варфарина через перфузируемую плаценту при его энкапсуляции в липосомы на основе лецитина и стеариламина [31]. Исследования, направленные на усиление трансплацентарного транспорта, обнаружили, что с этой задачей эффективно справляются пегилированные PLGA наночастицы, конъю-гированные с фолатами. Эта система опирается на физиологический трансплацентарный транспорт фолатов [32]. Несмотря на предположительно меньшую токсичность погруженных в мицеллы противоопухолевых препаратов, оказалось, что во время беременности этот фактор может играть негативную роль. Так, в исследованиях Ali et al. было продемонстрировано, что погруженный в мицеллы на основе пегилированного полиэтиленоксида полилактида (PEG P (DL) LA) паклитаксел проникал в плаценту в большей степени, чем обычный паклитаксел или паклитаксел с альбумином по причине обхода эф-флюксного действия р-гликопротеина, что может потенциально увеличить степень воздействия химиотерапии на плод [33]. С другой стороны, в экспериментах с перфузированной плацентой и клеточной линией BeWo b30 липосомальные формы док-сорубицина характеризовались сниженной способностью трансплацентарного транспорта [34]. Эти свойства липосомальных наночастиц подтвержда-
ются в исследованиях, проведённых на беременных мышах, где было показано, что индометацин в сочетании с липосомальными наночастицами, в 7,6 раз меньше проникал в плодный компартмент по сравнению с обычной формой индометацина [35].
Области терапевтического применения
Лечение и профилактика вирусных инфекций
Наиболее хорошо известной в мире наносисте-мой, которая широко применялась в т. ч. у беременных, является липосомальная мРНК вакцина для иммунопрофилактики СОУГО-19. Возможности на-ночастиц в профилактике инфекций у беременных исследовали не только в этой области. У животных изучали белковые наночастицы как более эффективную систему доставки стрептококкового полиса-харидного антигена для иммунизации беременных в третьем триместре в целях вакцинопрофилактики стрептококковой инфекции у новорождённых [36]. Наночастицы применялись также в создании вакцин против токсоплазмоза [37] и листериоза у беременных [38].
Целый ряд исследований посвящён улучшению профилактики инфицирования плода ВИЧ-инфекцией и удержанию противовирусных препаратов в половых путях. Была попытка использовать РЬСЛ наночастицы для оптимизации доставки саквинави-ра мезилата в составе вагинального гидрогеля [39]. Наночастицы на основе альгината и полимера Еи-dragit в эксперименте позволили удержать тенофо-вир в женских половых путях, что создаёт перспективы для применения препарата как формы замедленного высвобождения в т. ч. у беременных в целях профилактики вертикальной передачи вируса [40]. Ещё одна вагинальная форма лекарственного препарата на основе наночастиц была разработана для доставки в клетки влагалища ацикловира в целях лечения генитального герпеса. Для этой цели авторы использовали хитозановые частицы, модифицированные полоксамером. В эксперименте на клеточной культуре авторы продемонстрировали возможность внутриклеточного захвата таких наночастиц, нагруженных ацикловиром, а в эксперименте на животных (беременные крысы) — отсутствие токсичности такой лекарственной формы [41]. Индийские авторы тестировали систему полимерных (на основе Еи-dragit 8100) наночастиц, содержащих атазанавир как средство для профилактики ВИЧ-инфекции, и флу-оксетин как спермицид в качестве средства профилактики передачи ВИЧ-инфекции половым путём и профилактики наступления нежелательной беременности [42].
Противоопухолевая терапия В терапии онкологических заболеваний нано-частицы рассматриваются и как способ снижения токсичности химиотерапевтических агентов, и как средство таргетной доставки препаратов. Метотре-ксат, соединённый с хитозановыми наночастицами, продемонстрировал улучшенную способность захвата опухолевой тканью и как результат улучшенную противоопухолевую активность при раке молочной железы [43]. Подобные улучшения наблюдали также для соединённого с наночастицами доксорубицина. Погружение в хондроитин сульфатные наночастицы в сочетании с хондроитин сульфат связывающим белком молекул доксорубицина показало способность специфичного захвата препарата клетками гестаци-онной хориокарциномы — опухоли, происходящей из тканей трофобласта [44]. В ранних исследованиях болгарских исследователей было показано, что погружение в полибутилцианакрилатные наночастицы противоопухолевых препаратов митомицин С и фа-морубицин снижало их генотоксичность [45]. Среди нанопрепаратов, уже использующихся у человека, следует отметить наносомальные формы противоопухолевых лекарственных средств. Так, во время беременности с 26 недель использовали наносомальный доцетаксел в комбинации с циклофосфамидом и док-сорубицином у женщины с метастатическим раком молочной железы. В результате лечения был достигнут частичный ответ, значимых побочных эффектов для женщины и плода не выявлено [46]. В ранних исследованиях Scialli et al. у крыс был продемонстрирован протективный эффект липосомальных форм паклитаксела для развивающихся плодов [47].
Лечение и профилактика осложнений беременности Наверное, самый обширный фрагмент исследований посвящён применению наночастиц для лечения и профилактики осложнений беременности. Наносу-спензия прогестерона с частицами полиэтиленглико-ля при вагинальном введении позволяла создать более высокие концентрации прогестерона в организме беременных мышей, демонстрируя эффект рециркуляции по сравнению с лекарственной формой прогестерона в виде геля. Эта система оказалась более эффективной в предотвращении преждевременных родов у мышей с моделированной прогестероновой недостаточностью [48]. Липосомальные наночасти-цы применены в эксперименте для доставки в плаценту мРНК эндотелиального фактора роста сосудов в целях терапии плацентарной недостаточности [49], с помощью наночастиц в плаценту доставляли инсулиноподобный фактор роста в целях лечения
задержки роста плода [50]. Эта же группа исследователей показала, что доставка с помощью наночастиц инсулиноподобного фактора роста в плаценту вызывала восстановление повышенных в условиях плацентарной недостаточности белков индуцируемого гипоксией фактора (Hif-1a) и фактора некроза опухоли (TNF-a) в печени плодов морских свинок [51]. Наночастицы успешно применены для доставки в плаценту гена PFKFB3, что приводило к стимуляции ангиогенеза у мышей, и увеличивало вес плаценты и плодов [52]. Целое направление исследований посвящено созданию наноматериалов, которые были бы направлены на ткани плаценты или матки, при этом не проникали бы к организму плода. Описанный выше принцип создания иммунолипосом (липосом, ассоциированных с иммуноглобулинами) был опробован в создании антител к рецепторам окситоцина, имеющим высокую степень экспрессии именно в беременной матке. Эти наночастицы нагружали токолитиками — нифедипином, сальбута-молом, ролипрамом, индометацином. В результате эти вещества таргетно доставлялись к матке и оказывали токолитический эффект, не проникая в существенной степени к организму плода [53, 54]. Липо-сомальные наночастицы тестировались как система доставки противовоспалительных белков в плаценту для лечения задержки роста плода [55]. Новые варианты частиц включают в себя фолат-конъюгирован-ный пуллулан ацетатные несферические наночасти-цы с модифицированной способностью проникать в глубокие структуры плаценты [56].
Ассоциированные с липидными наночастицами хондроитин сульфат связывающие белки продемонстрировали способность доставлять лекарства в плаценту. Методика основана на высокой представленности в плацентарных тканях хондроитин сульфата. Была разработана система доставки на основании ин-сулиноподобного фактора роста и трофобласт-спец-ифичного промотера PLAC1 как способ направленного лечения задержки роста плода. Система доказала эффективность в модели задержки роста у мышей. Были синтезированы системы на основе плацентарного хондроитин сульфат А связывающего белка и одноцепочечных фрагментов антител к рецептору эпидермального фактора роста, что позволило специфично доставлять материал в плаценту без захвата децидуальных оболочек, плодных тканей или любых материнских тканей после введения [57].
Группа китайских исследователей разработала инновационный подход к лечению и профилактике ассоциированных с беременностью тромбозов. Исследователи синтезировали наночастицы на осно-
ве берлинской лазури, липосом, покрытых белком, связывающим эластазу нейтрофилов. Эти частицы должны обнаруживать формирование индуцированного тромбозом нетоза. В эксперименте in vitro эти частицы элиминировали реактивные формы кислорода, а при воздействии лазера они преобразовывали энергию в тепловую, что по мнению авторов может способствовать тромболизису. В эксперименте in vivo у мышей исследователи наблюдали уменьшение экспрессии провоспалительных факторов, а также признаки локальной антитромботической активности в модели тромбоза нижней полой вены. При этом проникновения к организму плода или признаков общей токсичности авторы не обнаружили [58]. Экспериментально получены свидетельства положительных эффектов применения гидрогеле-вых наночастиц, содержащих низкомолекулярный гепарин в лечении липополисахарид-индуцирован-ного невынашивания беременности у мышей [59].
Перспективные исследования для терапии плода Как закономерный этап развития области появляются исследования, изучающие возможности транспорта наночастиц, способных переносить лекарственные средства, в плодные структуры. Опубликованы первые многообещающие исследования об использовании липосомальных частиц для доставки лекарств в головной мозг через полость носа [60]. В эксперименте на мышах показано, что силиконовые наночастицы эффективно накапливаются в головном мозге плодов после внутривенного введения беременным мышам [61]. Опубликован успешный экспериментальный опыт доставки генетического материала в составе хитозановых наночастиц во время беременности в плодные ткани с последующей постнатальной экспрессией доставленного генетического материала [62]. Группа американских исследователей разработала наночастицы, которые обладают способностью распределяться в лёгочную ткань плода после внутривенного введения. Это может быть в будущем использовано во внутриутробном лечении врождённых и приобретённых болезней лёгких плода. В качестве основы наилучшие свойства продемонстрировали частицы PACE (Poly-Amine-Co-Ether), которые аккумулировались в 50 и 44% клеток эпителия и эндотелия лёгких плодов. Наночастицы на основе PLGA продемонстрировали меньшую эффективность распределения [63]. Наночастицы применяли также для оценки зрелости желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) мышиных плодов. Идея основана на создании кремниевых наноча-стиц, содержащих люминогены, камуфлированных
снаружи мембранами эритроцитов. При увеличении зрелости ЖКТ эти наночастицы более эффективно проникают при проглатывании в организм плодов после внутриматочного введения [64].
Наночастицы как самостоятельное средство защиты и лечения
Помимо использования наночастиц в соединении с другими лекарственными средствами существует направление изучения их собственных лечебных свойств. В экспериментальной работе El-Fattah et al. было показано протективное действие цинковых на-ночастиц против повреждающего действия на плаценту липополисахаридов как возможное средство снижения риска неблагоприятных исходов в результате инфекционных процессов, протекающих во время беременности [65]. Наночастицы с лютеином в эксперименте проявили способность уменьшать проявления когнитивных нарушений у крыс, подвергшихся пренатальному токсическому воздействию вальпроевой кислоты [66]. Такого же эффекта добились исследователи, применившие низкочастотную магнитную стимуляцию головного мозга крыс в сочетании с введением супермагнитных наноча-стиц оксида железа [67]. Самостоятельные лечебные свойства были продемонстрированы для наночастиц селена, которые в эксперименте уменьшали проявления диабетической нефропатии во время беременности у крыс [68]. Наночастицы золота показали способность увеличивать эффективность искусственного оплодотворения у мышей после воздействия на ооциты [69]. Погружённый в наночастицы антиокси-дант MitoQ продемонстрировал улучшение свойств митохондрий плаценты в модели пренатальной гипоксии у крыс [70]. Группа исследователей из Ирана продемонстрировала протективную роль наночастиц церия как средства, уменьшающего повреждающее действие на плод у мышей с моделированным диабетом за счёт их антиоксидантных свойств [71].
Токсичность наночастиц
Широкое распространение и перспективы применения наноматериалов в медицине делает высоко актуальным вопрос их безопасности. Так, воздействие наночастиц на основе диоксида титана предположительно может изменять структуру клеточной мембраны за счёт Ван-дер-ваальсовых сил и окси-дативного стресса, что может приводить к дефраг-ментации клеточных мембран и генотоксичности. Описано накопление титановых наночастиц в почках, токсичность для почечной, нервной ткани, печени, повреждение почечной ткани плодов [72].
В двух исследованиях на животных, где применяли однократное введение наночастиц на основе золота в сочетании с силиконовым носителем, а также PLGA в разные сроки гестации, краткосрочная токсичность не была отмечена ни для животных, ни для плодов. Но эти исследования не были спланированы для подробного анализа токсичности [19, 21]. В исследованиях, проведённых на мышах, получавших в течение всей беременности наночастицы золота с полиэтиленгликолем, у потомства, которые подверглись воздействию наночастиц путём трансплацентарного переноса от матерей и путём получения с материнским молоком, был обнаружен более высокий уровень тревожности при сохранённых когнитивных способностях [73]. В то же время некоторые исследователи говорят о том, что наночастицы золота проникают через плаценту и могут накапливаться в организме плода и возможно оказывать токсическое воздействие на ткани [74, 75]. В эксперименте с хроническим пероральным введением беременным крысам обнаружено что медьсодержащие наноча-стицы вызывали изменения активности ферментов, отвечающих за синтез метаболизм гормонов яичников, и следовательно их дисбаланс [76]. В эксперименте на клеточных линиях японские исследователи обнаружили маркеры угнетения формирования синцитиотрофобласта при воздействии наночастиц с серебром диаметром 10 нм, но не при воздействии наночастиц с золотом такого же размера. Исследователи предположили негативное воздействие таких частиц на формирование плаценты [77]. Углеродные наночастицы чаще всего рассматривают как природный поллютант, но углеродные нанотрубочки используются и как система доставки лекарств. Сложно провести экстраполяцию, но считаем уместным привести данные группы исследователей из Китая, которые показали, что углеродные наночастицы оказывают негативное воздействие на паттерны поведения у беременных мышей, а также нарушают нервно-психическое развитие у их потомства. Эти находки были ассоциированы с изменением экспрессии в коре ^-метил аденозиновой модификации мРНК — системы, регулирующей экспрессию различных белков в эмбриогенезе млекопитающих [78]. Также была продемонстрирована токсичность для материнских организмов и плодов наночастиц оксида цинка, которые также рассматриваются как возможная модель доставки лекарств [79]. В ранних исследованиях были обнаружены токсические свойства квантовых точек для мышиных яйцеклеток и их раннего эмбрионального развития [80].
В исследованиях по изучению безопасности на-ночастиц с ядром из PLGA и оболочкой из мембран эритроцитов частицы малого размера были безопасными для материнских организмов по оценке биохимических показателей, уровня прогестерона, факторов воспаления и гистологическому анализу, у плодов воздействие наночастиц с PLGA и мембранами эритроцитов изменяло степень экспрессии провос-палительных генов в головном мозге мышат, степень экспрессии восстанавливалась со временем, общая морфология и поведенческие тесты под действием наночастиц не отличались от контроля [23].
Безопасность применения у беременных лакто-ферриновых наночастиц, нагруженных антиретро-вирусными препаратами, была изучена при вагинальном и пероральном пути введения. Вагинальный путь оказался лишён рисков, при пероральном наблюдалось значительная задержка роста потомства, однако, не влекущая за собой долгосрочных негативных последствий [81]. Наиболее простой и часто используемой системой являются наноча-стицы на основе липосом. Ряд авторов отмечает, что такие частицы могут провоцировать гемолитические реакции, а также активацию иммунного ответа — так, у животных была описана лейкоцитарная инфильтрация плаценты [82], хотя некоторые экспериментаторы не подтверждают этого [30]. В последней упомянутой работе липидные наноча-стицы не оказывали негативного влияния на формирование и здоровье мышат при применении во время беременности.
Выводы / Conclusions
Объём исследований, посвящённых возможностям использования наночастиц в целях улучшения фармакотерапии во время беременности постоянно растёт. Большая часть исследований сегодня посвящена терапии осложнений беременности, патологии плаценты, а также изучению возможностей модификации трансплацентарного переноса потенциально токсичных для плода препаратов. Большое разнообразие и возможности модификации наноматери-алов создаёт обширное поле для их использования в разных лечебных целях. Несмотря на то, что большая часть исследований сегодня реализуется на доклиническом уровне, накапливающиеся свидетельства эффективности и безопасности определённых наносистем, особенно органической природы, позволят в скором времени реализовать их изучение на уровне применения у человека.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Участие авторов
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации..
Финансирование
Финансирование темы осуществляется при поддержке гранта РНФ № 23-25-00515.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Загородникова Ксения Александровна — к. м. н., доцент Института медицинского образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Ал-мазова», Санкт-Петербург, Российская Федерация Автор, ответственный за переписку e-mail: ksenia.zagoro [email protected] ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5251-5319 РИНЦ SPIN-код: 4669-2059
Беттихер Офелия Андреевна — к. м. н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии Института медицинского образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», Санкт-Петербург, Российская Федерация ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1161-1558 РИНЦ SPIN-код: 4398-3964
Зазерская Ирина Евгеньевна — д. м. н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии Института медицинского образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», Санкт-Петербург, Российская Федерация ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4431-3917 РИНЦ SPIN-код: 5683-6741
Список литературы / References
1. Lupattelli A, Spigset O, Twigg MJ, et al. Medication use in pregnancy: a cross-sectional, multinational web-based study. BMJ Open. 2014;4(2):e004365. doi:10.1136/bmjopen-2013-004365
2. Diusembayeva NK, Kalieva SS, Yukhnevich YA, Miasnikova ZV. Clinical trials of medicinal products in pregnant women (overview). Bulletin of the Karaganda University "Biology, medicine, geography Series." 2022;106(2):145-153. doi:10.31489/2022bmg2/145-153
3. Hepner A, Negrini D, Hase EA, et al. Cancer During Pregnancy: The Oncologist Overview. World J Oncol. 2019;10(1):28. doi:10.14740/WJON1177
4. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018;39(34):3165-3241. doi:10.1093/eurheartj/ehy340
5. Shan D, Ji Y, Hu Y, Li T. Treasure to the mother and threat to the fetus: case report of warfarin-associated fetal intracranial hemorrhage and review of literature. J Int Med Res. 2023;51(8):1-12. doi:10.1177/ 03000605231192773
6. Sousa AR, Barreira R, Santos E. Low-dose warfarin maternal anticoagulation and fetal warfarin syndrome. BMJ Case Rep. 2018;2018. doi:10.1136/ BCR-2017-223159
ADDITIONAL INFORMATION Conflict of interests
The authors declare that there is no conflict of interest. Authors' participation
All authors have made an equivalent contribution to the preparation of the publication.
Funding
The work is done as a part of a project supported by RSF grant project № 23-25-00515.
ABOUT THE AUTHORS
Ksenia A. Zagorodnikova — Cand. Sci (Med.), Associate Professor of the Institute of Medical Education Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russian Federation Corresponding author e-mail: [email protected] ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5251-5319 RSCI SPIN code: 4669-2059
Ofelia A. Bettikher — Cand. Sci (Med), assistant at the Institute of Medical Education Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1161-1558 RSCI SPIN code: 4398-3964
Irina Ye. Zazerskaya — Cand. Sci. (Med), Professor, Head of the Institute of Medical Education Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4431-3917 RSCI SPIN code: 5683-6741
7. Lan H, Jamil M, Ke G, Dong N. The role of nanoparticles and nanoma-terials in cancer diagnosis and treatment: a comprehensive review. Am J Cancer Res. 2023;13(12):5751.
8. Afzal O, Altamimi ASA, Nadeem MS, et al. Nanoparticles in Drug Delivery: From History to Therapeutic Applications. Nanomaterials (Basel). 2022;12(24). doi:10.3390/NAN012244494
9. van Kammen CM, van Woudenberg SJ, Schiffelers R, Terstappen F, Lely AT. Nanomedicines: An approach to treat placental insufficiency and the current challenges. Journal of Controlled Release. 2023;360:57-68. doi:10.1016/J.JC0NREL.2023.06.003
10. Pereira KV, Giacomeli R, Gomes de Gomes M, Haas SE. The challenge of using nanotherapy during pregnancy: Technological aspects and biomedical implications. Placenta. 2020;100:75. doi:10.1016/J.PLACENTA.2020.08.005
11. Young RE, Nelson KM, Hofbauer SI, et al. Systematic development of ionizable lipid nanoparticles for placental mRNA delivery using a design of experiments approach. Bioact Mater. 2023;34:125. doi:10.1016/J. BIOACTMAT.2023.11.014
12. Swingle KL, Safford HC, Geisler HC, et al. Ionizable Lipid Nanoparti-cles for In Vivo mRNA Delivery to the Placenta during Pregnancy. J Am
Chem Soc. 2023;145(8):4691-4706. doi:10.1021/JACS.2C12893/SUPPL_ FILE/JA2C12893_SI_001.PDF
13. Tse WH, Higgins S, Patel D, et al. The maternal-fetal transfer of passive immunity as a mechanism of transplacental nanoparticle drug delivery for prenatal therapies. Biomater Sci. 2022;10(18):5243-5253. doi:10.1039/ D2BM00293K
14. Geisler HC, Ghalsasi AA, Safford HC, et al. EGFR-targeted ioniz-able lipid nanoparticles enhance in vivo mRNA delivery to the placenta. Journal of Controlled Release. 2024;371:455-469. doi:10.1016/J. JC0NREL.2024.05.036
15. Tuzel-Kox SN, Patel HM, Kox WJ. Uptake of drug-carrier liposomes by placenta: Transplacental delivery of drugs and nutrients. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995;274(1):104-109.
16. Irvin-Choy NDS, Nelson KM, Gleghorn JP, Day ES. Delivery and short-term maternal and fetal safety of vaginally administered PEG-PL-GA nanoparticles. Drug Deliv Transl Res. 2023;13(12):3003-3013. doi:10.1007/S13346-023-01369-W
17. Refuerzo JS, Godin B, Bishop K, et al. Size of the nanovectors determines the transplacental passage in pregnancy: study in rats. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(6):546.e5-546.e9. doi:10.1016/J.AJ0G.2011.02.033
18. Chu M, Wu Q, Yang H, et al. Transfer of Quantum Dots from Pregnant Mice to Pups Across the Placental Barrier. Small. 2010;6(5):670-678. doi:10.1002/SMLL.200902049
19. Kuna M, Waller JP, Logue OC, Bidwell GL. Polymer size affects biodistribution and placental accumulation of the drug delivery biopolymer elastin-like polypeptide in a rodent pregnancy model. Placenta. 2018;72-73:20-27. doi:10.1016/J.PLACENTA.2018.10.005
20. Kim HJ, Park JS, Yi SW, et al. A transport system based on a quantum dot-modified nanotracer is genetically and developmentally stable in pregnant mice. Biomater Sci. 2020;8(12):3392-3403. doi:10.1039/D0BM 00311E
21. Irvin-Choy NS, Nelson KM, Dang MN, Gleghorn JP, Day ES. Gold nanoparticle biodistribution in pregnant mice following intravenous administration varies with gestational age. Nanomedicine. 2021;36. doi:10.1016/J.NAN0.2021.102412
22. Myllynen PK, Loughran MJ, Howard CV, Sormunen R, Walsh AA, Vähäkangas KH. Kinetics of gold nanoparticles in the human placenta. Re-prod Toxicol. 2008;26(2):130-137. doi:10.1016/J.REPR0T0X.2008.06.008
23. Chen S, Tian D, Yang X, et al. Biocompatible Assessment of Erythrocyte Membrane-Camouflaged Polymeric PLGA Nanoparticles in Pregnant Mice: Both on Maternal and Fetal/Juvenile Mice. Int J Nanomedicine. 2022;17:5899. doi:10.2147/IJN.S384906
24. Cary C, Stapleton P. Determinants and mechanisms of inorganic nanoparticle translocation across mammalian biological barriers. Arch Toxicol. 2023;97(8):2111-2131. doi:10.1007/S00204-023-03528-X
25. Sousa De Almeida M, Susnik E, Drasler B, Taladriz-Blanco P, Pe-tri-Fink A, Rothen-Rutishauser B. Understanding nanoparticle endo-cytosis to improve targeting strategies in nanomedicine. Chem Soc Rev. 2021;50(9):5397. doi:10.1039/D0CS01127D
26. Ali H, Kalashnikova I, White MA, Sherman M, Rytting E. Preparation, characterization, and transport of dexamethasone-loaded polymeric nanoparticles across a human placental in vitro model. Int J Pharm. 2013;454(1):149-157. doi:10.1016/J.IJPHARM.2013.07.010
27. Albekairi NA, Al-Enazy S, Ali S, Rytting E. Transport of digoxin-loaded polymeric nanoparticles across BeWo cells, an in vitro model of human placental trophoblast. Ther Deliv. 2015;6(12):1325-1334. doi:10.4155/ TDE.15.79/SUPPL_FILE/TDE-06-1325-S1.D0CX
28. Lopalco A, Ali H, Denora N, Rytting E. 0xcarbazepine-loaded polymeric nanoparticles: development and permeability studies across in vitro models of the blood-brain barrier and human placental trophoblast. Int J Nanomedicine. 2015;10(10):1985. doi:10.2147/IJN.S77498
29. Sezgin-Bayindir Z, Elcin AE, Parmaksiz M, Elcin YM, Yuksel N. Investigations on clonazepam-loaded polymeric micelle-like nanopar-ticles for safe drug administration during pregnancy. J Microencapsul. 2018;35(2):149-164. doi:10.1080/02652048.2018.1447615
30. Chaudhary N, Newby AN, Arral ML, et al. Lipid nanoparticle structure and delivery route during pregnancy dictate mRNA potency, immuno-genicity, and maternal and fetal outcomes. Proc Natl Acad Sci US A. 2024;121(11):e2307810121. doi:10.1073/PNAS.2307810121
31. Bajoria R, Sooranna S, Chatterjee R. Effect of lipid composition of cationic SUV liposomes on materno-fetal transfer of warfarin across
the perfused human term placenta. Placenta. 2013;34(12):1216-1222. doi:10.1016/J.PLACENTA.2013.10.005
32. Kalashnikova I, Patrikeeva S, Nanovskaya TN, Andreev YA, Ahmed MS, Rytting E. Folate-mediated Transport of Nanoparticles across the Placenta. Pharm Nanotechnol. 2023;12(2):171-183. doi:10.2174/221173851166 6230717122429
33. Ali S, Albekairi NA, Al-Enazy S, et al. Formulation effects on pa-clitaxel transfer and uptake in the human placenta. Nanomedicine. 2021;33:102354. doi:10.1016/J.NAN0.2020.102354
34. Soininen SK, Repo JK, Karttunen V, Auriola S, Vahakangas KH, Ru-ponen M. Human placental cell and tissue uptake of doxorubicin and its liposomal formulations. Toxicol Lett. 2015;239(2):108-114. doi:10.1016/J. T0XLET.2015.09.011
35. Refuerzo JS, Leonard F, Bulayeva N, et al. Uterus-targeted liposomes for preterm labor management: studies in pregnant mice. Sci Rep. 2016;6:34710. doi:10.1038/SREP34710
36. Carboni F, Cozzi R, Romagnoli G, et al. Proof of concept for a single-dose Group B Streptococcus vaccine based on capsular polysaccharide conjugated to QP virus-like particles. npj Vaccines 2023 8:1. 2023;8(1):1-10. doi:10.1038/s41541-023-00744-5
37. Nayeri T, Sarvi S, Fasihi-Ramandi M, et al. Enhancement of immune responses by vaccine potential of three antigens, including ROP18, MIC4, and SAG1 against acute toxoplasmosis in mice. Exp Parasitol. 2023;244. doi:10.1016/J.EXPPARA.2022.108427
38. Calderon-Gonzalez R, Teran-Navarro H, Frande-Cabanes E, et al. Pregnancy Vaccination with Gold Glyco-Nanoparticles Carrying Listeria monocytogenes Peptides Protects against Listeriosis and Brain- and Cutaneous-Associated Morbidities. Nanomaterials. 2016;6(8):151. doi:10.3390/NAN06080151
39. Tiboni M, Cespi M, Casettari L, Palmieri GF, Perinelli DR, Bonacuci-na G. Hydrogel containing mPEG-PLGA nanoparticles for the vaginal delivery of saquinavir mesylate against HIV infection. Eur J Pharm Sci. 2023;191. doi:10.1016/J.EJPS.2023.106599
40. Takalani F, Kumar P, Kondiah PPD, Choonara YE. Co-emulsified Alginate-Eudragit Nanoparticles: Potential Carriers for Localized and Time-defined Release of Tenofovir in the Female Genital Tract. AAPS PharmSciTech. 2024;25(1):1-17. doi:10.1208/S12249-023-02723-4/ FIGURES/8
41. Deshkar S, Sikchi S, Thakre A, Kale R. Poloxamer Modified Chitosan Nanoparticles for Vaginal Delivery of Acyclovir. Pharm Nanotechnol. 2021;9(2):141-156. doi:10.2174/2211738508666210108121541
42. Fernandes T, Patel V, Aranha C, et al. pH-triggered polymeric nanopar-ticles in gel for preventing vaginal transmission of HIV and unintended pregnancy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2023;191:219-234. doi:10.1016/J.EJPB.2023.09.001
43. Verma R, Singh V, Koch B, Kumar M. Evaluation of methotrexate encapsulated polymeric nanocarrier for breast cancer treatment. Colloids Surf B Biointerfaces. 2023;226. doi:10.1016/J.C0LSURFB.2023.113308
44. Zhang B, Cheng G, Zheng M, et al. Targeted delivery of doxorubicin by CSA-binding nanoparticles for choriocarcinoma treatment. Drug Deliv. 2018;25(1):461. doi:10.1080/10717544.2018.1435750
45. Blagoeva PM, Balansky RM, Mircheva TJ, Simeonova MI. Diminished genotoxicity of mitomycin C and farmorubicin included in polybutylcyanoacrylate nanoparticles. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 1992;268(1):77-82. doi:10.1016/0027-5107(92)90085-G
46. Ramaswamy R, Joshi N, Khan MA, Siddhara S. Nanosomal docetaxel lip-id suspension based chemotherapy in a pregnant MBC patient - a case report. Onco Targets Ther. 2019;12:5679. doi:10.2147/0TT.S206573
47. Scialli AR, Waterhouse TB, Desesso JM, Rahman A, Goeringer GC. Protective Effect of Liposome Encapsulation on Paclitaxel Developmental Toxicity in the Rat. Vol 56. Wiley-Liss, Inc; 1997.
48. Hoang T, Zierden H, Date A, et al. Development of a mucoinert progesterone nanosuspension for safer and more effective prevention of preterm birth. J Control Release. 2018;295:74. doi:10.1016/J. JC0NREL.2018.12.046
49. Swingle KL, Safford HC, Geisler HC, et al. Ionizable Lipid Nanoparti-cles for In Vivo mRNA Delivery to the Placenta during Pregnancy. J Am Chem Soc. 2023;145(8):4691-4706. doi:10.1021/JACS.2C12893
50. Davenport BN, Jones HN, Wilson RL. Placental treatment with insulin-like growth factor 1 via nanoparticle differentially impacts vascular
remodeling factors in guinea pig sub-placenta/decidua. Front Physiol. 2023;13. doi:10.3389/FPHYS.2022.1055234
51. Wilson RL, Stephens KK, Jones HN. Placental nanoparticle gene therapy normalizes gene expression changes in the fetal liver associated with fetal growth restriction in a fetal sex-specific manner. J Dev Orig Health Dis. 2023;14(3):325-332. doi:10.1017/S2040174423000016
52. Li Q, Liu X, Liu W, et al. Placenta-Targeted Nanoparticles Loaded with PFKFB3 Overexpression Plasmids Enhance Angiogenesis and Placental Function. Bioengineering (Basel). 2022;9(11):652. doi:10.3390/ BI0ENGINEERING9110652
53. Paul JW, Hua S, Ilicic M, et al. Drug delivery to the human and mouse uterus using immunoliposomes targeted to the oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(3):283.e1-283.e14. doi:10.1016/J. AJOG.2016.08.027
54. Refuerzo JS, Leonard F, Bulayeva N, et al. Uterus-targeted liposomes for preterm labor management: studies in pregnant mice. Sci Rep. 2016;6. doi:10.1038/SREP34710
55. Murthi P, Harris LK. Liposome-Encapsulated Anti-inflammatory Proteins for Targeted Delivery to the Placenta to Treat Fetal Growth Restriction. Methods in Molecular Biology. 2024;2728:165-172. doi:10.1007/978-1-0716-3495-0_14
56. Jiang Z, Tang H, Xiong Q, Li M, Dai Y, Zhou Z. Placental cell translocation offolate-conjugated pullulan acetate non-spherical nanoparticles. Colloids Surf B Biointerfaces. 2022;216. doi:10.1016/J.C0LSURFB.2022.112553
57. Cui J, Yang Z, Ma R, et al. Placenta-targeted Treatment Strategies for Preeclampsia and Fetal Growth Restriction: An Opportunity and Major Challenge. Stem Cell Rev Rep. 2024;20(6):1501. doi:10.1007/S120 15-024-10739-X
58. Zhou Y, Xu L, Jin P, et al. NET-targeted nanoparticles for antithrombotic therapy in pregnancy. iScience. 2024;27(5): 109823. doi:10.1016/J. ISCI.2024.109823
59. Cheng J, Jia X, Yang L, et al. New therapeutic target NCF1-directed multi-bioactive conjugate therapies prevent preterm birth and adverse pregnancy outcomes. Sci Bull (Beijing). 2024;69(16):2604-2621. doi:10.1016/J.SCIB.2024.03.064
60. Mwema A, Bottemanne P, Paquot A, et al. Lipid nanocapsules for the nose-to-brain delivery of the anti-inflammatory bioactive lipid PGD2-G. Nanomedicine. 2023;48. doi:10.1016/J.NAN0.2022.102633
61. Yuryev M, Ferreira MP, Balasubramanian V, et al. Active diffusion of nanoparticles of maternal origin within the embryonic brain. Nanomedicine (Lond). 2016;11(19):2471-2481. doi:10.2217/NNM-2016-0207
62. Yang PT, Hoang L, Jia WW, Skarsgard ED. In utero gene delivery using chitosan-DNA nanoparticles in mice. Journal of Surgical Research. 2011;171(2):691-699. doi:10.1016/j.jss.2010.05.039
63. Ullrich SJ, Freedman-Weiss M, Ahle S, et al. Nanoparticles for Delivery of Agents to Fetal Lungs. Acta Biomater. 2021;123:346-353. doi:10.1016/J. ACTBI0.2021.01.024
64. Dai J, Chen Z, Chen B, et al. Erythrocyte Membrane-Camouflaged Aggregation-Induced Emission Nanoparticles for Fetal Intestinal Maturation Assessment. Anal Chem. 2022;94(50):17504-17513. doi:10.1021/ ACS.ANALCHEM.2C03772/SUPPL_FILE/AC2C03772_SI_001.PDF
65. El-Beltagy AEFBM, Bakr SM, Mekhaimer SSG, Ghanem NF, Attaallah A. Zinc-nanoparticles alleviate the ovarian damage induced by bacterial li-popolysaccharide (LPS) in pregnant rats and their fetuses. Histochem Cell Biol. 2023;160(5):453. doi:10.1007/S00418-023-02222-4
66. Viana CE, Bortolotto VC, Araujo SM, et al. Lutein-loaded nanoparticles reverse oxidative stress, apoptosis, and autism spectrum disorder-like behaviors induced by prenatal valproic acid exposure in female rats. Neurotoxicology. 2023;94:223-234. doi:10.1016/J.NEUR0. 2022.12.006
67. Afshari M, Gharibzadeh S, Pouretemad H, Roghani M. Reversing valproic acid-induced autism-like behaviors through a combination of low-frequency repeated transcranial magnetic stimulation and superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Sci Rep. 2024;14(1):8082. doi:10.1038/S41598-024-58871-5
68. Alhazza IM, Ebaid H, Omar MS, et al. Supplementation with selenium nanoparticles alleviates diabetic nephropathy during pregnancy in the diabetic female rats. Environmental Science and Pollution Research. 2022;29(4):5517-5525. doi:10.1007/S11356-021-15905-Z/METRICS
69. Muhammad T, Jamal MA, Ashraf M, et al. Gold nanoparticles improve the embryonic developmental competency of artificially activated mouse oocytes. Veterinary Research Forum. 2021;12(4):415. doi:10.30466/ VRF.2020.119759.2829
70. Ganguly E, Kirschenman R, Spaans F, et al. Nanoparticle-encapsulated antioxidant improves placental mitochondrial function in a sexually dimorphic manner in a rat model of prenatal hypoxia. FASEB Journal. 2021;35(2). doi:10.1096/FJ.202002193R
71. Vafaei-Pour Z, Shokrzadeh M, Jahani M, Shaki F. Embryo-Protective Effects of Cerium Oxide Nanoparticles against Gestational Diabetes in Mice. Iran J Pharm Res. 2018;17(3):964. Accessed December 3, 2024. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6094439/
72. Kamal Z, Said AH, Ebnalwaled AA, et al. Genetic effects of chemically and biosynthesized titanium dioxide nanoparticles in vitro and in vivo of female rats and their fetuses. Front Vet Sci. 2023;10. doi:10.3389/ FVETS.2023.1142305
73. Ivlieva AL, Petritskaya EN, Rogatkin DA, Zinicovscaia I, Yushin N, Grozdov D. Impact of Chronic Oral Administration of Gold Nanoparti-cles on Cognitive Abilities of Mice. Int J Mol Sci. 2023;24(10). doi:10.3390/ IJMS24108962/S1
74. Saunders M. Transplacental transport of nanomaterials. Wiley Inter-discip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2009; 1 (6):671-684. doi:10.1002/ WNAN.53
75. Tsyganova NA, Khairullin RM, Terentyuk GS, et al. Penetration of pe-gylated gold nanoparticles through rat placental barrier. Bull Exp Biol Med. 2014;157(3):383-385. doi:10.1007/S10517-014-2572-3/METRICS
76. Luo J, Zhang M, Deng Y, et al. Copper nanoparticles lead to reproductive dysfunction by affecting key enzymes of ovarian hormone synthesis and metabolism in female rats. Ecotoxicol Environ Saf. 2023;254. doi:10.1016/J.EC0ENV.2023.114704
77. Sakahashi Y, Higashisaka K, Isaka R, et al. Silver nanoparticles suppress forskolin-induced syncytialization in BeWo cells. Nanotoxicology. 2022;16(9-10):883-894. doi:10.1080/17435390.2022.2162994
78. Zhang S, Meng P, Cheng S, et al. Pregnancy exposure to carbon black nanoparticles induced neurobehavioral deficits that are associated with altered m6A modification in offspring. Neurotoxicology. 2020;81:40-50. doi:10.1016/J.NEUR0.2020.07.004
79. Lee J, Yu WJ, Song J, et al. Developmental toxicity of intravenously injected zinc oxide nanoparticles in rats. Arch Pharm Res. 2016;39(12):1682-1692. doi:10.1007/S12272-016-0767-Z/METRICS
80. Hsieh MS, Shiao NH, Chan WH. Cytotoxic Effects of CdSe Quantum Dots on Maturation of Mouse Oocytes, Fertilization, and Fetal Development. Int J Mol Sci. 2009;10(5):2122. doi:10.3390/IJMS10052122
81. Madugulla L, Ravula AR, Kondapi AK, Yenugu S. Evaluation of the reproductive toxicity of antiretroviral drug loaded lactoferrin nanoparti-cles. Syst Biol Reprod Med. 2019;65(3):205-213. doi:10.1080/19396368. 2018.1519047
82. Le Bras A. Evaluation of lipid nanoparticles for safe and efficient RNA delivery during pregnancy. Lab Animal 2024 53:5. 2024;53(5):112-112. doi:10.1038/s41684-024-01374-7
