CC BY
64
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Возможности фармакокинетического моделирования на примере Диабетона МВ: взгляд эндокринолога и фармаколога
Аметов А.С.1, Духанин А.С.2, Пьяных О.П.1, 3, Ерина Е.Э.4
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
3 Клиника Hadassah Medical Moscow - официальный филиал израильского госпиталя Hadassah, 121205, г. Москва, Российская Федерация
4 Акционерное общество «Сервье», медицинский отдел, 125196, г. Москва, Российская Федерация
Различия между отдельными препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) определяются такими фармако-кинетическими свойствами, как скорость и полнота абсорбции, период полувыведения, участие печеночных и почечных механизмов элиминации из организма. Фармакодинамические особенности индивидуальных представителей ПСМ включают характер их взаимодействия (обратимость, селективность) с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в-клеток поджелудочной железы, наличие и спектр плейотропных эффектов. Набор отличительных фармакологических признаков препарата позволяет реализовать персонализированный подход в выборе ПСМ. Представленные данные о закономерностях и особенностях «дорожной карты» препарата Диабетон® МВ 60 мг свидетельствуют о важных дифференцирующих свойствах препарата, включая матриксную систему модифицированного высвобождения; делимость таблетки; обратимое, высокоизбирательное связывание рецепторами к сульфонилмочевине расположенными на мембране клеток поджелудочной железы; выраженное антиоксидантное действие по механизму скавенджер-эффект.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Духанин А.С., Пьяных О.П., Ерина Е.Э. Возможности фармакокинетического моделирования на примере Диабетона МВ: взгляд эндокринолога и фармаколога // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. С. 28-38. 001: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-4-28-38 Статья поступила в редакцию 10.09.2020. Принята в печать 02.11.2020.
Ключевые слова:
препараты сульфонилмочевины, гли-клазид, селективность, рациональная фармакотерапия, сахарный диабет
2-го типа
Possibilities of pharmacokinetic modeling on the example of Diabeton MR (Diamicron MR): point of view of an endocrinologist and pharmacologist
Ametov A.S.1, 1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education,
Dukhanin A.S.2, 125993, Moscow, Russian Federation
Pyanykh O.P.13, 2 Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU),
Erina B.E.4 117997, Moscow, Russian Federation
3 Hadassah Medical Moscow Clinic - the official branch of the Israeli Hadassah Hospital, 121205, Moscow, Russian Federation
4 Servier, Medical Affairs, 125196, Moscow, Russian Federation
The differences between the individual sulfonylurea medicines (SUs) are determined by pharmacokinetic properties such as absorption rate and completeness, elimination half-life, and the participation of hepatic and renal elimination mechanisms from the body. The pharmacodynamic features of individual SUs representatives include the nature of their interaction (reversibility, selectivity) with ATP-dependent potassium channels of pancreatic beta cells, the presence and spectrum of pleiotropic effects. A set of distinctive pharmacological features of the drug allows you to implement a personalized approach in choosing SUs. The presented data on the patterns and features of the roadmap Diabeton MR 60 mg indicate important differentiating properties of the drug, including a modified release matrix system; divisible tablet; reversible, highly selective pancreatic sulfonylurea (SUR 1) receptor binding; pronounced antioxidant effect by the scavenger effect mechanism.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Keywords:
sulfonylurea preparations, gliclazide, selectivity, rational pharmacotherapy, diabetes mellitus type 2
For citation: Ametov A.S., Dukhanin A.S., Pyanykh O.P., Erina E.E. Possibilities of pharmacokinetic modeling on the example of Diabeton MR (Diamicron MR): point of view of an endocrinologist and pharmacologist. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (4): 28-38. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-4-28-38 (in Russian)
Received 10.09.2020. Accepted 02.11.2020.
Обсуждая проблемы сахарного диабета 2-го типа (СД2), мы часто сталкиваемся с вопросом доступности тех или иных препаратов для общества в целом и для конкретного пациента в частности. В связи с этим препараты сульфо-нилмочевины (ПСМ) имеют важное значение в современной стратегии лечения СД2. Следует подчеркнуть, что в настоящее время в мире насчитывается около 463 млн пациентов с СД. Причем 80% из них проживают в странах с низким или средним уровнем дохода на душу населения.
Не является секретом, что ПСМ, в отличие от других препаратов 2-й линии терапии, имеют сравнительно более низкую стоимость лечения. В то же время ПСМ достаточно широко назначаются пациентам с СД2 во всем мире, в том числе и в странах с хорошо развитой экономикой. Так, в США количество пациентов, принимающих препараты СМ, составляет 31%, в Великобритании - 41-45% и в Нидерландах - до 47% [1].
В нашей стране, по данным национального регистра, за 2013-2017 гг. количество пациентов, принимающих ПСМ, составляло 46,4%, из них препарат гликлазид - 55% [2].
На самом деле с учетом большого разнообразия в самом классе ПСМ это значительный успех, фактически объясняющий, что не все ПСМ работают одинаково!
Следует вспомнить, что сахароснижающий эффект ПСМ был открыт совершенно случайно во время Второй мировой войны при использовании их для снижения температуры у больных сыпным тифом. Было обнаружено, что параллельно температуре снижался и уровень глюкозы крови. Длительное время лидером в классе ПСМ считался глибен-кламид, обладавший мощным сахароснижающим эффектом. Однако в последние годы наши пожелания в отношении различных положительных эффектов препаратов вообще и ПСМ в частности существенно расширились. Так, наряду с сахароснижающим эффектом применительно к снижению уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) мы стали обращать внимание на более тонкие механизмы реализации этого эффекта. Помимо сахароснижающего эффекта, мы хотели иметь низкий уровень гипогликемий, кардиотоксич-ности, незначительную прибавку массы тела и др. За этим
последовал целый ряд исследований, которые убедительно показали: не все препараты ПСМ одинаковы!
На вопрос, чем определяются эффективность и безопасность препарата из группы сульфонилмочевины, можно дать два взаимодополняющих ответа. Эндокринолог аргументирует терапевтическую ценность препарата, анализируя собранную в клинических исследованиях доказательную базу [3]. Позиция в клинических рекомендациях свидетельствует о сравнительной эффективности и профиле безопасности препаратов группы ПСМ у пациентов с СД. Фармаколог в своем ответе исходит из особенностей химического строения активной молекулы, которые задают селективность гипогликемиче-ского действия, ограничивая риск развития нежелательных побочных эффектов (фармакодинамические особенности препарата). Концепция фармакокинетического моделирования отвечает принципу нахождения суточных значений плазменных концентраций ПСМ в терапевтическом диапазоне, therapeutic window [4, 5].
Следуя логике создания и изучения лекарственных препаратов, начнем свой обзор с фармакологических аспектов, фокусируя внимание на гликлазиде (Диабетон® МВ 60 мг).
Все ПСМ имеют таргетную природу: SURl-рецепторы* служат их главной терапевтической мишенью. Образование комплекса ПСМ с рецептором приводит к закрытию каналов, снижает выход ионов K+, вызывая деполяризацию мембраны и стимуляцию поступления ионов Ca2+ в клетку с участием потенциал-чувствительных механизмов. Это, в свою очередь, стимулирует экзоцитоз секреторных везикул инсулина [6].
На рис. 1 приведены структурные формулы, информация о молекулярной массе современных ПСМ. Особенности химического строения ПСМ (размер и масса молекулы, полярность, липофильные качества, химически активные группировки в структуре) обусловливают индивидуальный фармакокинети-ческий и фармакодинамический профиль препарата, а также его терапевтический индекс.
* Выполняют роль регуляторной субъединицы АТФ-зависимых К+-каналов в мембране р-клеток поджелудочной железы.
Синим цветом обведен общий для всех ПСМ сульфонильный домен - фармакоформная часть молекулы, которая определяет ее способность находить и избирательно связывать SURl-рецепторы в мембране в-клеток поджелудочной железы. Голубым овалом выделена бензамидная часть ПСМ, которая за счет дополнительного гидрофобного взаимодействия удлиняет время полудиссоциации глимепирида и глибенкламида с рецепторами, в отличие от гликлазида [7].
Обратимый характер связывания гликлазида с SURl-рецеп-торами в-клеток поджелудочной железы обеспечивает низкий риск гипогликемий. Напротив, низкая скорость диссоциации комплекса ПСМ-рецептор может определять высокий риск развития гипогликемии, увеличение массы тела, истощение и апоптотическую гибель в-клеток [8].
Еще одним весомым отличием гликлазида от других представителей класса ПСМ является его способность восстанавливать I фазу в секреции инсулина. На это указывает исследование F. Gregorio и соавт., показавших что гликлазид сохраняет физиологический характер секреции инсулина и снижает риск развития гипогликемии [9]. Гликлазид обеспечивал 2-фазный инсулиновый ответ с продолжительностью I фазы
8 мин, приводил к снижению секреции инсулина во II фазе, уровень которого уменьшался до базального в течение 20 мин (рис. 2, А). В то же время глибенкламид индуцировал выраженный и пролонгированный инсулиновый ответ во II фазе секреции инсулина (рис. 2, Б).
Важным свойством молекулы ПСМ является ее селективность по отношению к SURI, так как рецепторы SUR присутствуют в экстрапанкреатических тканях, в том числе в кардиомиоцитах (SUR2-подтип) (табл. 1). Связывание ПСМ с SUR2-рецепторами миокарда может повышать риск его повреждения в условиях ишемии и приводить к увеличению площади инфаркта, так как при этом блокируется такой важный физиологический кардиопротективный эффект, как ишемическое прекондици-онирование [10]. Именно для гликлазида характерна высокая селективность к SURL-рецепторам: соотношение SUR2/SUR1 составляет порядка 16 000 [6, 8].
Молекулярные основы различий между ПСМ касаются также механизма стимуляции секреции инсулина. В отличие от гликлазида, другие ПСМ способны находить и связывать в в-клетках поджелудочной железы белок Epac2, митогенный фактор, стимулирующий экзоцитоз инсулина [9]. Другими
А
Л! и 250
О н 200
и
M 150
« s 100
at
О н 50
S
м S 0
Глюкоза - 5 ммоль/л
L Глибенкламид
г ч Инкубация х
I ItH^пРепаРэт;ши Гликлазид
4
20
40
60 мин
150 5 100
50
Глюкоза - 5 ммоль/л
0
60 мин
Рис. 2. Сравнительное влияние глибенкламида (20 мкг/л) и гликлазида (2,5 мг/л) на инсулиновый ответ при нормальном уровне гликемии, 5,0 ммоль/л (А), низком уровне гликемии, 2,22 ммоль/л (Б)
словами, наряду с электрогенным механизмом глибенкламид и глипизид запускают Ерас2-зависимый путь, который может приводить к истощению секреторной активности в-клеток.
Таким образом, свойственные гликлазиду фармакодинами-ческие качества в виде обратимого связывания с рецепторами SUR1, высокое значение показателя селективности (SUR1/ SUR2), отсутствие электрогенного Ерас2-независимого механизма регуляции секреции инсулина обеспечивают физиологический характер секреции инсулина и снижают риск развития гипогликемии.
К фармакодинамическим преимуществам гликлазида МВ (Диабетон® МВ) можно отнести также наличие у него непрямых, не связанных с воздействием на в-клетки внепанкреатических эффектов [12]. К доказанным желательным плейотропным эффектам гликлазида относятся эндотелий-протективные качества, антиоксидантное действие, повышение активности тканевого активатора плазминогена [10]. Природа и механизм выраженных антиоксидантных свойств гликлазида хорошо изучены, терапевтически ценные качества гликлазида - защищать от окислительного стресса сосудистый эндотелий - имеют убедительную доказательную базу [13-15].
Химическую основу антиоксидантной активности гликлазида составляет характерное только для его молекулы N-содержащее гетероциклическое кольцо с эндоциклической связью. Данная структура является ловушкой активных форм кислорода (скавенджер-эффект), определяя антиапоптоти-ческие свойства гликлазида и его способность уменьшать окисление липопротеинов низкой плотности [16, 17].
Чтобы быть эффективным, действующее начало препарата ПСМ должно быть «в нужном месте, в нужной концентрации и в нужное время». Эту важную задачу выполняет лекарст-
венная форма, с помощью которой задаются необходимые фармакокинетические параметры - Стах, Tmax, T1/2.
Фармакокинетическое моделирование включает разработку оптимальной фармацевтической композиции (состав действующего и вспомогательных веществ), которая позволяет реализовать кинетику модифицированного высвобождения (МВ) активного начала из лекарственной формы. Таблетка препарата Диабетон® МВ имеет матриксную структуру - основу из растворимого гидрофильного матрикса. Равномерное распределение в объеме таблетки гранул матриксного агента обеспечивает управляемое растворение (monolithic matrix systems) [18, 19]. На рис. 3 схематично представлен профиль растворения таблетки монолитной матриксной системы.
Гипромеллоза, входящая в состав фармацевтической композиции таблетки Диабетона МВ, обеспечивает постепенное пролонгированное контролируемое высвобождение гликлазида в течение 24 ч. Взаимодействуя с содержимым желудочно-кишечного тракта, высокомолекулярные полимерные волокна гипромеллозы связывают воду, трансформируясь в гель, из которого постепенно высвобождается активное вещество гли-клазид. Таблетка полностью растворяется, и ее активный компонент имеет хорошую биодоступность. Период полувыведения гликлазида составляет в среднем от 12 до 20 ч.
Оригинальным технологическим решением является делимость таблетки Диабетон® МВ 60 мг. Дело в том, что лекарственные формы с модифицированным высвобождением, как правило, покрыты оболочкой и неделимы, они не имеют насечки/ риски для разделения, их принимают целиком, не разжевывая.
Кинетика диспергирования и растворения матриксной таблетки без оболочки напрямую зависит от площади ее поверхности, которая неизбежно меняется при делении
Таблица 1. Селективность различных производных сульфонилмочевины к клонированным КАТФ-каналам кардиомиоцитов и в-клеток поджелудочной железы
Препарат ß-Клетка (SUR1) EC50, нмоль/л Сердце (SUR2A) EC50, нмоль/л Отношение селективности поджелудочная железа/ сердце
Глибенкламид 4,2 27 6,4
Глимепирид 3,0 5,4 1,8
Гликлазид 50 800 ООО 16 000
Примечание. ЕС - концентрация производного сульфонилмочевины, эффективная в закрытии клонированных каналов на 50%.
а О О О О о
Начальное набухание Образование Эрозия, Растворение геля расширение
Рис. 3. Профиль растворения таблетки монолитной матрикс-ной системы
таблетки. Проиллюстрируем это положение простой схемой (рис. 4). Площадь поверхности целой таблетки (рис. 4, А) при делении на две половины возрастает. Существенный прирост площади контакта с водной средой достигается за счет добавления площади излома каждой половины таблетки (рис. 4, Б).
Как добиться того, чтобы при разламывании таблетки профиль растворения оставался идентичен целой таблетке? Ответ: минимизировать площадь на изломе за счет формы таблетки (овальная/капсуловидная уб круглая); нанесение риски с двух сторон уб с одной стороны. Кроме того, зона разлома таблетки должна быть прочна и защищена от растворения. Именно такой подход позволил разработать делимые таблетки Диабетон® МВ. В дополнение ко всему появляется удобная опция: легкое однократное нажатие на таблетку позволяет разделить ее на две равные части [4].
Основные положения, реализованные в лекарственной форме гликлазид модифицированного высвобождения:
■ концентрация гликлазида в плазме крови находится в терапевтическом коридоре в течение 24 ч;
■ минимизированы риски «провалов и подъемов» плазменных концентраций, которые напрямую связаны с вопросами эффективности и безопасности медикаментозной терапии СД, определяя, с одной стороны, панкреатоселективные свойства препарата, с другой -проявления нежелательных гипогликемических и кар-диоваскулярных осложнений.
Исследование М. FranciLLard и соавт. (2001) подтвердило фармакокинетические свойства Диабетона МВ, а также позволило изучить влияние характеристик пациента (возраст, почечная функция) на параметры фармакокинетики [20]. Были включены данные от 1007 пациентов с СД2, из них 295 пациентов старше 65 лет, 261 пациент с почечной недостаточностью. Заключение: возраст и клиренс креатинина (как показатель скорости клубочковой фильтрации) не оказывали достоверного влияния на параметры фармакокинетики гликлазида МВ.
Рис. 4. Схематическое пояснение причины увеличения площади поверхности целой таблетки (А) при ее делении на 2 половины (Б)
Гидрофильный матрикс обеспечивает новое качество абсорбции Диабетона МВ в виде низкой внутрииндивидуальной вариабельности плазменных концентрации гликлазида [22]. После приема препарата Диабетон® МВ 60 мг концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 ч, уровень плато поддерживается от 6 до 12 ч.
Таким образом, термин «модифицированное высвобождение» отражает новые фармакокинетические признаки препарата Диабетон® МВ. Он назначается 1 раз в сутки, во время завтрака, вне зависимости от суммарной дозы (30-120 мг или 1/2-2 таблетки) в один прием, обеспечивает эффективный контроль гликемии с низкой ее частотой и минимизацией риска развития ночной гипогликемии. Именно модифицированное высвобождение обеспечивает эти важные преимущества.
По химической природе ПСМ - амфифильные молекулы, что позволяет им абсорбироваться в тонком кишечнике путем простой диффузии. Молекула гликлазида в ряду ПСМ имеет самую низкую молекулярную массу (323,4 г/моль), что дополнительно облегчает прохождение барьера из энтероцитов и достижение полного всасывания: биодоступность препарата Диабетон® МВ составляет 96,7%, при этом высвобождение гликлазида не зависит от приема пищи. Эти сведения были получены в исследовании Р. и соавт. (2002), в котором сравнивали плазменные уровни гликлазида в течение 72 ч после внутривенного введения (30 мг гликлазида) или после 30 мг таблетированной формы [21]. Диабетон® МВ принимали перед или через 10 мин после завтрака. Данные приведены на рис. 5.
Фармакокинетическое моделирование препарата Диабетон® МВ обеспечивает линейную взаимосвязь принятой дозы (до 120 мг) с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» [22].
Изучению циркадного гликемический профиля пациентов с СД2 и воздействию Диабетона МВ на уровень гликемии в течение 24 ч посвящено исследование Р.Л. GuiLLausseau и W. СгеЬ [23]. Дизайн исследования представлен на рис. 6.
— Натощак
— После завтрака
£ 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72
Время, ч
Рис. 5. Плазменные концентрации гликлазида при приеме на голодный желудок или после завтрака
1-е обследование
D-14
I
D0
D14
Run-in Диабетон МВ
период 30 мг/сут
2 нед 2 нед плацебо
2-е обследование
Диабетон МВ От 30 до 60 мг/сут
10 нед
Рис. 6. Дизайн исследования Р..1. ОшПаиввеаи и Ш. вгеЬ [23]
D70
Рис. 7.
и после
20:00 8:00 Время дня, ч
Гликемический профиль до назначения терапии (1) 10-недельной терапии гликлазидом (Диабетон® МВ, 2)
24-часовой гликемический профиль оценивали в ходе 1-го обследования - после 2 нед run-in периода; 2-й раз - после 10 нед терапии Диабетоном® МВ (30 мг/день в течение 2 нед, затем от 30 до 60 мг/день в случае необходимости).
Диабетон® МВ обеспечивает высвобождение активного вещества в соответствии с циркадным профилем гликемии и, таким образом, способен оптимизировать клиническую эффективность в течение 24 ч (рис. 7).
Диабетон® МВ, принимаемый во время завтрака, обладает максимальной эффективностью в периоды наиболее высокого уровня гликемии. Препарат обеспечивает достоверное снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ), сохраняющееся через 70 дней применения: за 24 ч - «-»2,7 ммоль/л, в состоянии натощак - «-» 2,6 ммоль/л, постпрандиальный период - «-» 3,0 ммоль/л. Диабетон® МВ не вызывал ночной гипогликемии, также отмечено отсутствие гипогликемии у 95% больных, включенных в исследование.
Таким образом, гликлазид в виде лекарственной формы модифицированного высвобождения (Диабетон® МВ) обеспечивает контроль уровня гликемии в течение 24 ч при однократном приеме препарата. Такая схема назначения способствует оптимальному соблюдению режима лечения: при необходимости приема лекарственного препарата 3 раза в сутки приверженность лечению составляет в среднем только 65,7% (рис. 8). Переход на двукратный режим приема способствует повышению комплайенса до 83,1%. И только при однократном приеме препарата в сутки наблюдается высокий комплайенс - 98,7% [24].
Итак, гликлазид как гипогликемический агент работает максимально бережно по отношению к в-клеткам, восстанавливая физиологический профиль секреции инсулина. А предложив
100
90
80
70
60
p<0,05
â 50
1 раз в день 2 раза в день 3 раза в день Кратность приемов препаратов Рис. 8. Комплайенс как функция режима дозирования у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
и успешно реализовав технологию модифицированного высвобождения, производитель добился того, что стал возможен однократный прием препарата, что так важно для приверженности терапии.
Однако терапевтические преимущества лекарственного препарата нельзя оценить в фармакологической лаборатории, такие сведения получают только в рамках рандомизированных клинических исследованиях и реальной медицинской практике лечения пациентов с СД.
Как было сказано выше, гликлазид МВ, в отличие от других ПСМ, обратимо связывается с рецептором на в-клетках [25, 26]. Наглядно преимущества обратимого связывания гликлазида МВ представлены на рис. 9.
А что это означает с клинической точки зрения? Во-первых, быстрая обратимость вступления в контакт с рецептором и вслед за этим быстрое закрытие и, соответственно, открытие КАТФ-зависимых каналов говорит нам о низкой кардиотоксично-сти. Так как КАТФ-каналы находятся и в в-клетках, и в миокарде, и в сосудах, и, наконец, в коре головного мозга, их закрытие может иметь очень серьезные клинические последствия, в первую очередь привести к гипоксии и ишемии миокарда. Препарат Диабетон® МВ, имея высокую селективность по отношению только к в-клеткам поджелудочной железы и, таким образом, не взаимодействуя с КАТФ-зависимыми каналами на уровне других
Рецептор на р-клетке
sub1 Обратимое связывание Гликлазид
Клинические эффекты
гипогликемии
Яйй=
Необратимое связывание Глибенкламид Глимепирид
Рис. 9. Обратимое связывание гликлазида с р-клетками
Легкая гипогликемия (<3,1 ммоль/л)
% 15
ск:
« Ï о ш О О 10
5
н
о CÛ 0
15,5%
1,4%
Глимепирид Гликлазид Тяжелая гипогликемия
2,1%
d 0,9%
■■ 0,5% ■■ 0,1%
Глимепирид Глибенкламид Глипизид Гликлазид
Рис. 10. Риск гипогликемии при лечении различными препаратами сульфонилмочевины [28]
%
10-, 9876-
HbA1c исходно
Д0,8% Д1,9%
ACCORD ADVANCE VADT
Снижение HbA1c в группе интенсивной терапии
ACCORD ADVANCE VADT
Рис. 11. Различия в исходном уровне HbA1c и его динамике между ACCORD, ADVANCE и VADT.
органов и тканей, характеризуется отличным профилем безопасности, в том числе сердечно-сосудистой. Это находит отражение в клинических рекомендациях «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», где гликлазид МВ для пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска или сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза отмечен как безопасный/нейтральный, а глибенкламид отнесен к нерекомендованным препаратам [27].
Следующее преимущество гликлазида МВ - максимально близкий к физиологическому профиль инсулиносекреции в ответ на прием препарата обусловлен в первую очередь модифицированным действием препарата. Смысл модифицированного действия заключается в том, что в дневное время из комплекса таблетки выделяется только 70% активного вещества (гликлазида), а в ночное время оставшиеся 30% [9]. Это обеспечивает 24-часовой контроль гликемии при крайне низком уровне гипо-гликемий вообще и ночных в частности [28] (рис. 10).
В связи с вышесказанным мы посчитали целесообразным предложить вниманию читателей результаты сравнения 3 знаменательных клинических исследований: ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [29], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evalution Trial) [30] и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [31] (табл. 2).
Все 3 исследования были посвящены пациентам с СД2. В исследовании ADVANCE в качестве основного сахаросни-жающего препарата применяли гликлазид МВ, причем >72% пациентов принимали максимально разрешенную дозу (120 мг однократно перед завтраком). На рис. 11 показаны основные различия между этими исследованиями применительно к исходному уровню HbA1c и его динамике.
Считаем необходимым обратить внимание на то, что исследование ADVANCE характеризовалось статистически достоверно более редкими эпизодами тяжелой гипогликемии (рис. 12).
Эффекты интенсивной сахароснижающей терапии на первичные сердечно-сосудистые конечные точки в упомянутых исследованиях представлены в табл. 3. Обратите внимание, что общая и сердечно-сосудистая смертность снизилась только в исследовании ADVANCE.
Еще более убедительные результаты получены в исследовании STENO-2, целью которого являлась оценка многофакторного подхода в лечении СД2 типа и где в схеме интенсивного контроля глюкозы использовался гликлазид МВ. Интенсивная терапия, направленная на коррекцию основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, снижает их относительный риск на 59% за 13 лет, а относительный риск сердечно-сосудистой смертности - на 46% [32].
Таблица 2. Результаты сравнения клинических исследований ACCORD, ADVANCE и VADT
Показатель ACCORD ADVANCE VADT
Количество участников 10 251 11 140 1791
Возраст, годы 62 66 60
Мужчины/женщины, % 61/39 58/42 97/3
Длительность исследования, годы 3,5 5,0 5,6
Индекс массы тела, кг/м2 32,2±5,5 28,0±5,0 31,3±3,5
Длительность сахарного диабета, годы 10 8 11,5
Доля пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, % 35 32 40
Доля пациентов с микрососудистыми заболеваниями, % Нет доступных данных 10 62
Контроль СД 2 типа с самого начала и на долгие годы
Краткая инструкция по применению препарата Диабегон* MB
Состав*. Одна таблетка с модифицированным высвобождением содержит: гликлазид - 60 мг, вспомогательные вещества, в том числе лактозы моногидрат. Показания к применению*. Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела. Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля. Способ применения и дозы*. Внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2-2 таблетки). Коррекции дозы для пациентов старше 65 лет и пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Рекомендуется проведение тщательного медицинского контроля. 1 таблетка препарата Диабетон* MB 60 мг эквивалентна 2 таблеткам Диабегон* MB 30 мг. Наличие насечки на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу как30мг,такипри необходимости 90 мг. У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии, рекомендуется использовать минимальную дозу (30 мг). Комбинированный приём с другим гипогликемичатм лекарственным средством: Диабетон* MB может применяться в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином. Противопоказания*. Повышенная чувствительность к гликлазиду, вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома; тяжелая почечная или тяжелая печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендуется применять инсулин); применение миконазола; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лег. Не рекомендуется больным с врожденной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Особые указания*. При приеме производных сульфонилмочевины, в том числе и гликлазида, может развиваться гипогликемия, в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и внутривенного введения раствора глюкозы в течение нескольких дней. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических нагрузок, после употребления алкоголя, у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, при передозировке лекарственного препарата Диабетон* MB. Пациенту необходимо разъяснить важность соблюдения диеты, необходимость регулярных физических нагрузок и регулярного контроля концентрации глюкозы в крови. Препарат может быть назначен только тем пациентам, которые питаются регулярно (включая завтрак). Необходимо соблюдать осторожность при назначении гликлазида пациентам с дефицитом гл юкозо-б-фосфатдегидрогеназы. В состав препарата входит лактоза. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. 1) Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии. Противопоказанные сочетания: миконазол; нерекомендуемые сочетания: фенилбутазон, этанол; сочетания, требующие осторожности: другие сахароснижакнцие средства (инсулин, акарбоза, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов ГПП-1); бета-адреноблокаторы, флуконазол; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл); блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов; ингибиторы моноаминооксидазы; сульфаниламиды; кларитромицин и нестероидные противовоспалительные препараты. 2) Препараты, способствующие увеличению содержания глюкозы в крови. Нерекомендуемые сочетания: даназол; сочетания, требующие осторожности: хлорпромазин в высоких дозах, глюкокортикосгероиды и тетракозактид, ритодрин, сальбутамол, тербуталин, препараты зверобоя продырявленного. 3) Препараты, которые могут вызывать дисгликемию (изменение концентрации глюкозы в крови). Сочетания, требующие осторожности: фторхинолоны. 4) Сочетания, требующие внимания: антикоагулянты (например, варфарин). Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Применение при беременности и в период грудного вскармливания*, беременность: рекомендуется заменить на инсулинотерапию или заранее - в случае планируемой беременности, или сразу после выявления беременности. Период грудного вскармливания: противопоказан. Фертильность*. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами*. Пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность, особенно в начале терапии. Побочное действие*. Гипогликемия, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор. Реже: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эритема, макулопапулезная сыпь, буллезные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) и в исключительных случаях лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-сиодром). Гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцигопения), повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза), гепатит (единичные случаи). При появлении холестатической желтухи необходимо прекратить терапию. Преходящие зрительные расстройства, особенно в начале терапии. Побочные эффекты, присущие производным сульфонилмочевины: эритроцигопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцигопения, аллергический васкулит, гипонатриемия. Повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (например, с развитием холестаза и желтухи) и гепатит, в отдельных случаях приводящие кжизнеугрожающей печеночной недостаточности. Передозировка*. В случае гипогликемической комы пациенту внутривенно вводят раствор глюкозы. Необходимо оказание срочной медицинской помощи с немедленной госпитализацией. Форма выпуска*. Таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг. По 14,15 или 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал), по 1,2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия (при необходимости). Производитель*. «Лаборатории Сервье Индастри», Франция. ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия. /1яя получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
А0 «Сервье», 125196, Москва, ул. Лесная, д. 7, этаж 7/8/9, тел. (495) 937 07 00, факс (495) 937 07 01, www.servier.ru — ■
SERVIER
%
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
ACCORD
5,1
16,2
I
Стандарт Интенсив р<0,001
ADVANCE на 100 пациентов/год
Стандарт Интенсив р<0,001
81 (1,5%) пациент в группе стандарт vs 150 (2,7%) пациентов в группе интенсив (HR 1,86; p<0,001). Рис. 12. Эпизоды тяжелой гипогликемии в исследованиях ACCORD, ADVANCE и VADT
15 —I 129-
3Н 0
VADT
на 100 пациентов/год
12
Стандарт Интенсив р<0,01
Таблица 3. Эффект интенсивной сахароснижающей терапии на первичные сердечно-сосудистые конечные точки в ACCORD, ADVANCE и VADT
6
4
Показатель ACCORD ADVANCE VADT
Количество участников 10 251 11 140 1791
Первичные сердечнососудистые конечные точки |10% (p=0,16) |6% (p=0,37)* |13% (p=0,12)
Общая смертность |22% (p=0,04) |7% (p=HA) |6,5% (НД)
Смертность от сердечнососудистых заболеваний |35% (p=0,02) J. 12% (p=HA) |25% (p=HA)
* Совместно макро- и микро: 10%, p=0,013; микрососудистые конечные точки: 14%, p=0,015.
Заключение
Считаем необходимым привести мнение признанного эксперта в области лечения СД2, одного из координаторов исследования ADVANCE Софии Зунгас (Институт глобального здравоохранения Джорджа, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия): «На основании результатов исследования ADVANCE гликлазид МВ, в отдельности или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами, остается эффективным и безопасным вариантом
для устранения гипергликемии. В современную эпоху быстрого развития новых, более дорогостоящих терапевтических средств с доказанными сердечно-сосудистыми и почечными выгодами гликлазид МВ будет продолжать занимать ведущее место в контексте персонализации лечения» [33]. Столь прочная и заслуженная позиция гликлазида МВ как в реальной клинической практике, так и в согласительных национальных и международных документах -это признание особенностей оригинальной молекулы, усиленных преимуществами фармакокинетического моделирования.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Духанин Александр Сергеевич (Alexander S. Dukhanin) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2433-7727
Пьяных Ольга Павловна (Olga P. Pyanykh) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, ученый секретарь сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, эндокринолог-диетолог клиники Hadassah Medical Moscow - официального филиала израильского госпиталя Hadassah, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5801-0023
Ерина Екатерина Эдуардовна (Ekaterina E. Erina) - медицинский менеджер по эндокринологии, медицинский отдел, компания «Сервье», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Lipska K.J. et al. Trends in drug utilization, glycemic control, and rates of severe hypoglycemia, 2006-2013 // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 468-475.
2. «Федеральный Регистр сахарного диабета» РФ реализуемый ФГБУ НМИЦ Эндокринологии совместно с ЗАО «Астон Консалтинг». URL: http://www.diaregistry.ru/ (дата обращения: 06.10.2020)
3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решение. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1032 с.
4. Мкртумян А.М., Духанин А.С. «Дорожная карта» препарата Диа-бетон МВ // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15, № 12. С. 28-38.
5. Singh A.K., Singh R. Is gliclazide a sulfonylurea with difference? A review in 2016 // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2016. Vol. 9, N 6. P. 839-51. DOI: https://doi.org/10.1586/17512433.2016.1159512
6. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned beta-cell, cardiac and smooth muscle K(ATP) channels // Br.J. Pharmacol. 2001. Vol. 133, N 1. P. 193-199. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704062
7. Kim S.J., Zhang H., Khaliulin I. et al. Activation of glibenclamide-sensitive ATP-sensitive K+ channels during p-adrenergically induced metabolic stress produces a substrate for atrial tachyarrhythmia // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012. Vol. 5. P. 1184-1192. DOI: https://doi. org/10.1161/CIRCEP. 112.975425
8. Abdelmoneim A.S., Hasenbank S.E., Seubert J.M. et al. Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. 130-138. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1463-1326.2011.01496.x
9. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M. et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitroeffects on pancreatic A- and B-cell function // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. Vol. 18. P. 197-206.
10. Смирнова О.М., Кононенко И.В. Диабетон МВ в лечении сахарного диабета 2 типа и профилактике его поздних осложнений // Фарма-тека. 2011. № 16 (229): 30-36.
11. Hinke S.A. Epac2: a molecular target for sulfonylurea-induced insulin release // Sci. Signal. 2009. Vol. 2, N 8. Article ID pe54. DOI: https://doi.org/10.1126/scisignal.285pe54
12. Avogaro A. Treating diabetes today with gliclazide MR: a matter of numbers // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14, suppl. 1. P. 14-19. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01508.x
13. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M. et al. Gliclazide protects human islet beta-cells from apoptosis induced by intermittent high glucose // Diabetes Metab. Res. Rev. 2007. Vol. 23. P. 234-238. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.680
14. O'Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In-vitro and in-vivo antioxidant properties of gliclazide // J. Diabetetes Complications. 2000. Vol. 14. P. 201-206. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1056-8727(00)00084-2
15. Fava D., Cassone-Faldetta M. et al. Gliclazide improves antioxidant status and nitric oxidemediated vasodilatation in type 2 diabetes // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. P. 752-757. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1464-5491.2002.00762.x
16. Kimura T., Takagi H., Suzuma K. et al. Comparisons between the beneficial effects of different sulphonylurea on ischemia-induced retinal neovascularization // Free Radic. Biol. Med. 2007. Vol. 43. P. 454-461. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.030
17. Schernthaner G. Gliclazide modified release: a critical review of pharmacodynamic, metabolic, and vasoprotective effects // Metabolism. 2003. Vol. 52, N 8. P. 29-34. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0026-0495(03)00215-4
18. Nokhodchi A., Raja S., Patel P., Asare-Addo K. The role of oral controlled release matrix tablets in drug delivery systems // Bioimpacts. 2012. Vol. 2, N 4. P. 175-187. DOI: https://doi.org/10.5681/bi.2012.027
19. Moreton R.C., Collett J.H. Modified-release peroral dosage forms // Pharmaceutics: the Science of Dosage form Design. 3rd ed. / ed. M.E. Aulton M.E. London: Churchill Livingstone, 2007. P. 483-499.
20. Francillard M., Frey N., Paraire M. et al. Pharmacokinetics of Di-amicron modified release (MR) in 1007 type 2 diabetic patients // J. Nutr. Health Aging. 2001. Vol. 5. P. 14.
21. Delrat P., Paraire M., Jochemsen R. Complete bioavailability and lack of food-effect on pharmacokinetics of gliclazide 30 mg modified release in healthy volunteers // Biopharm. Drug Dispos. 2002. Vol. 23, N 4. P. 151-157. DOI: https://doi.org/10.1002/bdd.303
22. Sarkar A., Tiwari A., Parminder S., Bhasin P.S., Mitra M. Pharmacological and pharmaceutical profile of gliclazide: a review // J. Appl. Pharm. Sci. 2011. Vol. 1, N 9. P. 11-19. URL: https://www.japsonline.com/admin/ php/uploads/253_pdf.pdf
23. Guillausseau P.J., Greb W. 24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily // Diabetes Metab. 2001. Vol. 27, N 2. Pt 1. P. 133-137.
24. Crepaldi G., Fioretto P. Gliclazide modified release: its place in the therapeutic armamentarium // Metabolism. 2000. Vol. 49, N 10. Suppl. 2. P. 21-25. DOI: https://doi.org/10.1053/meta.2000.17826
25. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas: lessons from studies of cloned K(ATP) channels // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14, N 4. P. 192-196. DOI: https://doi.org/10.1016/ s1056-8727(00)00081-7
26. Engler R.L., Yellon D.M. Sulfonylurea KATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease. Time for reconsideration // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2297-2301. DOI: https://doi. org/10.1161/01.cir.94.9.2297.
27. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып., доп. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 1. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S 1
28. Schopman J.E. et al. The incidence of mild and severe hypogly-caemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis // Diabetes Metab. Res. Rev. 2014. Vol. 30. P. 11-22.
29. ACCORD Study Group; Buse J.B. et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods // Am.J. Cardiol. 2007. Vol. 99, N 12A. P. 21i-33i. DOI: https://doi.org/10.1016/j.am-jcard.2007.03.003
30. ADVANCE Collaborative Group; Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2560-2572. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa0802987
31. VADT Investigators; Duckworth W. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 2. P. 129-139. DOI: https://doi.org/10.1056/NE-JMoa0808431
32. Gaede P. et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 580-591.
33. Zoungas S. ADVANCE in context: the benefits, risks and feasibility of providing intensive glycaemic control based on gliclazide modified release // Diabetes Obes. Metab. 2020. Vol. 22, suppl. 2. P. 5-11. DOI: https://doi.org/10.1111/dom. 13968
REFERENCES
1. Lipska K.J., et al. Trends in drug utilization, glycemic control, and rates of severe hypoglycemia, 2006-2013. Diabetes Care. 2017; 40: 468-75.
2. «Federal register of diabetes mellitus» of the Russian Federation implemented by the Federal state budgetary institution NMIC of Endocrinology together with JSC «Aston Consulting». URL: http://www.diaregistry.ru/ (date of access October 06, 2020) (in Russian)
3. Ametov A.S. Type 2 diabetes. Problems and solution. Moscow: GE-OTAR-Media, 2014: 1032 p. (in Russian)
4. Mkrtumyan A.M., Dukhanin A.S. «Road map» of the drug Diabeton MR. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2019; 15 (12): 28-38. (in Russian)
5. Singh A.K., Singh R. Is gliclazide a sulfonylurea with difference? A review in 2016. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016; 9 (6): 839-851. DOI: https://doi.org/10.1586/17512433.2016.1159512
6. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned beta-cell, cardiac and smooth muscle K(ATP) channels. Br J Pharmacol. 2001; 133 (1): 193-9. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704062
7. Kim S.J., Zhang H., Khaliulin I., et al. Activation of glibenclamide-sensitive ATP-sensitive K+ channels during p-adrenergically induced metabolic stress produces a substrate for atrial tachyarrhythmia. Circ Ar-rhythm Electrophysiol. 2012; 5: 1184-92. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIRCEP.112.975425
8. Abdelmoneim A.S., Hasenbank S.E., Seubert J.M., et al. Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 130-8. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1463-1326.2011.01496.x
9. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M., et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitroeffects on pancreatic A- and B-cell function. Diabetes Res Clin Pract. 1992; 18: 197-206.
10. Smirnova O.M., Kononenko I.V. Diabeton MB in the treatment of type 2 diabetes mellitus and prevention of its late complications. Far-mateka [Pharmateca]. 2011; 16 (229): 30-6. (in Russian)
11. Hinke S.A. Epac2: a molecular target for sulfonylurea-induced insulin release. Sci Signal. 2009; 2 (85): pe54. DOI: https://doi.org/10.1126/ scisignal.285pe54
12. Avogaro A. Treating diabetes today with gliclazide MR: a matter of numbers. Diabetes Obes Metab. 2012; 14 (suppl 1): 14-9. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1463-1326.2011.01508.x
13. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M., et al. Gliclazide protects human islet beta-cells from apoptosis induced by intermittent high glucose. Diabetes Metab Res Rev. 2007; 23: 234-8. DOI: https://doi.org/10.1002/ dmrr.680
14. O'Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In-vitro and in-vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetetes Complications. 2000; 14: 201-6. DOI: https://doi.org/10.1016/S 1056-8727(00)00084-2
15. Fava D., Cassone-Faldetta M., et al. Gliclazide improves antioxidant status and nitric oxidemediated vasodilatation in type 2 diabetes. Diabet Med. 2002; 19: 752-57. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1464-5491.2002.00762.x
16. Kimura T., Takagi H., Suzuma K., et al. Comparisons between the beneficial effects of different sulphonylurea on ischemia-induced retinal neovascularization. Free Radic Biol Med. 2007; 43: 454-61. DOI: https://doi. org/10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.030
17. Schernthaner G. Gliclazide modified release: a critical review of pharmacodynamic, metabolic, and vasoprotective effects. Metabo-
lism. 2003; 52 (8): 29-34. DOI: https://doi.Org/10.1016/S 0026-0495(03)00215-4
18. Nokhodchi A., Raja S., Patel P., Asare-Addo K. The role of oral controlled release matrix tablets in drug delivery systems. Bioimpacts. 2012; 2 (4): 175-87. DOI: https://doi.org/10.5681/bi.2012.027
19. Moreton R.C., Collett J.H. Modified-release peroral dosage forms. In: Aulton M.E. (ed.). Pharmaceutics: the Science of Dosage form Design. 3rd ed. London: Churchill Livingstone, 2007: 483-99.
20. Francillard M., Frey N., Paraire M., et al. Pharmacokinetics of Diamicron modified release (MR) in 1007 type 2 diabetic patients. J Nutr Health Aging. 2001; 5: 14.
21. Delrat P., Paraire M., Jochemsen R. Complete bioavailability and lack of food-effect on pharmacokinetics of gliclazide 30 mg modified release in healthy volunteers. Biopharm Drug Dispos. 2002; 23 (4): 151-7. DOI: https://doi.org/10.1002/bdd.303
22. Sarkar A., Tiwari A., Parminder S., Bhasin P.S., Mitra M. Pharmacological and pharmaceutical profile of gliclazide: a review. J Appl Pharm Sci. 2011; 1 (9): 11-9. URL: https://www.japsonline.com/admin/php/up-loads/253_pdf.pdf
23. Guillausseau P.J., Greb W. 24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily. Diabetes Metab. 2001; 27 (2 Pt 1): 133-7.
24. Crepaldi G., Fioretto P. Gliclazide modified release: its place in the therapeutic armamentarium. Metabolism. 2000; 49 (10 suppl 2): 21-5. DOI: https://doi.org/10.1053/meta.2000.17826
25. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas: lessons from studies of cloned K(ATP) channels. J Diabetes Complications. 2000; 14 (4): 192-6. DOI: https://doi.org/10.1016/s1056-8727(00)00081-7
26. Engler R.L., Yellon D.M. Sulfonylurea KATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease. Time for reconsideration. Circulation. 1996; 94: 2297-301. DOI: https://doi.org/10.1161/01. cir.94.9.2297.
27. Standards of specialized diabetes care. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu. (eds). 9th ed., rev. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22 (S 1). DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S 1 (in Russian)
28. Schopman J.E., et al. The incidence of mild and severe hypogly-caemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014; 30: 11-22.
29. ACCORD Study Group; Buse J.B., et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol. 2007; 99 (12A): 21i-33i. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amj-card.2007.03.003
30. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358 (24): 2560-72. DOI: https://doi.org/10.1056/NE-JMoa0802987
31. VADT Investigators; Duckworth W., et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360 (2): 129-39. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0808431
32. Gaede P., et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 580-91.
33. Zoungas S. ADVANCE in context: the benefits, risks and feasibility of providing intensive glycaemic control based on gliclazide modified release. Diabetes Obes Metab. 2020; 22 (suppl 2): 5-11. DOI: https://doi. org/10.1111/dom. 13968
