CC BY
159
ВОЗМОЖНОСТИ АНАЛИЗА ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА
Кох Н. В., Лифшиц Г. И., Воронина Е. Н.
В обзоре обращено внимание этиологическим вопросам полигенных гиперли-пидемий. Представлены наиболее значимые, распространенные >1% населения, генетические маркеры. Рассмотрены механизмы влияния минорных аллелей генов на развитие гиперхолестеринемии: АРОА1 750>Д (ге670), СЕТР (ге5882), иРС (ге1800588), АРОЕ (Е2/Е3/Е4), гипертриглицеридемии: АРОА5 (^3135506), FABP2 ге1799883, 1-Р[. rs328. Кроме того, приведены генетические маркеры, являющиеся факторами риска нарушения пищевого поведения которые разными способами влияют на употребление большего количества жиров в ежедневном рационе: CD36 (ге1761667), FTO (ге8050136), МС4И (ге17782313). Носительство нескольких патологических аллелей у пациента значительно повышает риск первичных гиперлипидемий. Необходимы дальнейшие исследования эффекта сочетания нескольких генетических маркеров для трансляции данных тестов как инструмента персонизированной предик-тивной медицины в клиническую практику.
Российский кардиологический журнал 2014, 10 (114): 53-57
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-10-53-57
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, генетические полиморфизмы.
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия.
Кох Н. В.* — н.с. лаборатории персонализированной медицины, Лифшиц Г. И. — д.м.н., зав. лабораторией персонализированной медицины, Воронина Е. Н. — к.б.н., научный сотрудник лаборатории фармакогено-мики.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
APOAI — аполипопротеин А1, APOA5 — аполипопротеин А5, APOE — аполипо-протеин Е, CD36 — кластер дифференцировки 36, рецептор длинноцепочеч-ных жирных кислот, CETP — белок, транспортер эфиров холестерина, FABP2 — белок, связывающий жирные кислоты, FTO — ген, связанный с жировой массой и ожирением, GWA—полногеномный анализ ассоциаций, LDLR — рецептор липопротеинов низкой плотности, LIPC — печеночная липаза, LPL — липопро-теин липаза, MC4R — рецептор меланокортина 4, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ТГ — триглицериды.
Рукопись получена 14.04.2014 Рецензия получена 21.04.2014 Принята к публикации 28.04.2014
APPROACHES TO THE LIPID METABOLISM GENES POLYMORPHYSM ANALYSIS IN SCREENING FOR ATHEROSCLEROSIS RISK FACTORS
Koch N. V., Lifschitz G. I., Voronina E. N.
The review concerns he etiology of polygenic hyperlipidemias. The most prominent and prevalent in more than 1% of inhabitants genetic markers are discussed. The mechanisms of minor alleles influence on the hypercholesterolemia are shown: APOAI 75G>A (rs670), CETP (rs5882), LIPC (rs1800588), APOE (E2/E3/E4), hypertrigliceridemia: APOA5 (rs3135506), FABP2 rs1799883, LPL rs328. Also the genetic markers discussed that influence food-seeking behavior and by various ways do increase daily fat intake: CD36 (rs1761667), FTO (rs8050136), MC4R (rs17782313). Carrying of several pathologic alleles in a patients does significantly increase the risk of primary hyperlipidemias. More studies needed to evaluate the effect of different genetic
markers combination to invent these tests as an instrument of personified predictive medicine in clinical practice.
Russ J Cardiol 2014, 10 (114): 53-57
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-10-53-57
Key words: hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, atherosclerosis, ischemic heart disease, genetic polymorphism.
Institute for biology and fundamental medicine of the SD RAMS, Novosibirsk, Russia.
По данным ВОЗ, в структуре здоровья пациента до 30% занимают генетические факторы. Каждый человек имеет свой уникальный набор генетических вариаций, от которых зависит внешний вид, наши способности и даже, от части, характер и, конечно, предрасположенность к определенным болезням. Изучение данных молекулярно-генетического тестирования лежит в основе предиктивной персонализированной медицины будущего и отчасти уже настоящего. Определение и анализ генетических маркеров делает возможным формирование рекомендаций по коррекции образа жизни и питания, а также, при необходимости, выбора наиболее эффективного и безопасного препарата для конкретного пациента.
Сердечно-сосудистые заболевания, в патогенезе большинства из которых основную роль играет атеросклероз, остаются основной причиной смертности во всем мире. При этом ведущими факторами в этиологии атеросклероза признаны: повышение уровня общего холестерина крови; повышение уровня три-глицеридов (ТГ) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Известны модифицируемые факторы риска нарушения обмена липидов: курение, избыточный вес, переедание, гиподинамия, неправильное питание с высоким содержанием трансжиров (при гидрировании ненасыщенных жирных кислот для производства маргарина природные цис-изомеры частично переходят в транс-форму), высо-
ким содержанием в пище легко усваиваемых углеводов, недостаточным содержанием клетчатки и пектинов, полиненасыщенных жирных кислот, микроэлементов и витаминов. Кроме того, при ряде патологий развиваются вторичные гиперхолестеринемии (вызванные основным заболеванием) — сахарный диабет, гипер-инсулинемия, гипотиреоз, недостаточность половых гормонов, различные заболевания печени, нарушения оттока желчи.
Широко изучаются изменения в генах кодирующих белки метаболизма липидов, которые также могут влиять на риск гиперлипидемий. Пока геноти-пирование не показано для рутинной диагностики, но в будущем методы оценки генотипа могут использоваться для выявления пациентов высокого риска и индивидуальной профилактики [1].
В данной обзорной работе суммированы данные о полиморфизмах генов, распространенных в европейской популяции >1%, влияющих на риск развития гиперлипидемий, которые могут быть рассмотрены как генетические маркеры для предиктивной персонализированной медицины.
Поиск информации осуществлялся по базе данных Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) по сочетанию следующих ключевых слов и аббревиатур: HDL, LDL, APO, cholesterol, hypertriglyceridemia, gene, polymorphism, atherosclerosis, coronary artery disease. Изучались статьи, в которых исследовалось влияние полиморфизма гена на уровень холестерина и ТГ или риск сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз. Не рассматривались орфанные заболевания, связанные с дислипи-демиями.
По механизму влияния генетические маркеры подразделены на следующие группы: влияющие на уровни ЛПВП и ЛПНП, влияющие на уровень ТГ, а также маркеры, регулирующие пищевое поведение, которые косвенно могут влиять на уровень фракций липидов. В одном и том же гене, продукт которого участвует в метаболизме липидов, могут быть обнаружены мутации с высокой частотой встречаемости в популяции, приводящие к ослаблению его функции, а также могут быть выявлены мутации, приводящие к полной потери функции и значительным клиническим последствиям.
Например, для моногенной формы гиперхолесте-ринемии — "семейной гиперхолестеринемии", в этиологии которой лежит нарушение работы рецептора липопротеинов низкой плотности, известен широкий спектр мутаций гена LDLR. Нередко определенная мутация уникальна для конкретной семьи, а также спектр мутаций различен между популяциями [2].
Индивидуальный вклад часто встречаемого генетического маркера (>1% популяции), может быть невелик, но сочетание нескольких неблагоприятных
маркеров могут значительно влиять на фенотип. Необходимо изучать сочетанное влияние широко распространенных полиморфных вариантов на развитие гиперлипидемии и возможность модификации образа жизни, диеты и липидснижающей терапии для профилактики и коррекции.
Генетические маркеры, ассоциированные с уровнем ЛПВП и ЛПНП
Доставку холестерина в не печеночные ткани, по мере потребности в нем, осуществляют ЛПНП, доставку холестерина в печень осуществляют ЛПВП, которые извлекают холестерин из мембран клеток. Таким способом поддерживается постоянство содержания холестерина в клетках.
Ген СЕТР — кодирует транспортер (белок-переносчик) эфиров холестерина. Его работа заключается в переводе холестерина из ЛПВП в ЛПНП. Недавно был установлен точный механизм его работы. В ЛПВП и ЛПНП под действием белка СЕТР образуются поры, которые соединяются данным транспортером с образованием туннеля внутри него. По этому туннелю осуществляется движение холестерина в сторону ЛПНП, что приводит к уменьшению размера ЛПВП [3]. В настоящее время идет поиск эффективных и безопасных препаратов, блокирующих транспортер эфиров холестерина. Известен полиморфный локус G>C ге5882. Вариант G приводит к снижению активности СЕТР, при этом соотношение ЛПВП к ЛПНП выше. Аллель таким образом, является протективным по отношению к риску атеросклероза. Генотип АА связан с активной работой СЕТР и является фактором риска гиперлипи-демий и сердечно-сосудистых заболеваний. Генотип GG встречается в 13% случаев, является протектив-ным и ассоциирован с более высоким уровнем ЛПВП и соответственно более низким атеросклеротическим индексом [4]. Генотип GG также ассоциирован с долгожительством, снижением риска болезни Альцгей-мера и сосудистой деменции [5, 6]. Было продемонстрировано повышение уровня ЛПВП при употреблении фруктов киви (2 плода в день в течение 3 месяцев) в дополнение к гипохолестериновой диете у пациентов с неблагоприятным генотипом [7].
Ген АРОА1 кодирует аминокислотную последовательность главного протеинового компонента ЛПВП. Это важный кофактор лецитин-холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ) — фермента, который катализирует образование эфиров холестерина. Эфир холестерина погружается внутрь ЛПВП, освобождая место для новых молекул холестерина в поверхностном слое. В связи с тем, что АРОА1 играет важную роль в обратном захвате холестерина, низкий уровень АРОА1/ЛПВП является известным фактором риска атеросклероза и стенокардии. Ген АРОА1 является частью кластера генов APOAI/CШ/СV, находится
на длинном плече 11 хромосомы [8]. Было показано, что различные однонуклеотидные полиморфизмы APOAI -75G>A (rs670), 83C>T (rs5069) и +84G>A (rs1799837) имеют отношение к дислипидемии, однако по многим из них существуют противоречивые публикации. В исследовании Angotti E et al. (1994) показан вероятный механизм действия замены -75G>A: вариант "А" приводит к снижению аффинности промотора к белку-ингибитору транскрипции гена АРОА1. Генотип "А/А" локуса rs670, демонстрирует тенденцию к более высокому уровню АРОА1/ ЛПВП, но также и к более высокому уровню ЛПНП, что может быть связано с неравновесием по сцеплению с другими однонуклеотидными полиморфизмами в соседних генах, которые также связаны с метаболизмом липидов [9].
Печеночная липаза - гликопротеин синтезируется в гепатоцитах, катализирует гидролиз ТГ и участвует в селективном поглощении эфиров холестерина из ЛПВП [10]. Ген печеночной липазы, LIPC, находится на хромосоме 15q21. Пациенты с полным дефицитом фермента, имеют повышенный уровень общего холестерина и триглицеридов. Мета-анализ, включающий 24 000 человек, для оценки вклада полиморфизма rs1800588 (также известный как C-514T), показал, что носительство минорного аллеля, приводило к повышению ЛПВП на 1,5 мг/дл при генотипе СТ и 3,5 мг/дл при генотипе ТТ (норма — выше 50мг/дл). Таким образом, "Т" аллель являлся протективным в отношении риска развития атеросклероза [11].
Продукт гена APOE — аполипопротеин Е, участвует в производстве, транспорте и утилизации холестерина в организме. ApoE является лигандом для LDLR и обладает антиатерогенным действием, непосредственно влияя на клиренс ремнантов ЛПОНП, богатых холестерином — ЛППП, тем самым уменьшая уровень холестерина в плазме [12]. АпоЕ представлен в трех изоформах: ApoE2 (cys112, cys158), ApoE3 (cys112, arg158), и ApoE4 (arg112, arg158) [13]. Изоформы АРОЕ белка, соответствующие аллелям гена, имеют разную эффективность связывания с LDL, чем объясняют их вклад в развитие дислипи-демий. АроЕЗ (rs429358) встречается у 70-80% людей и считается нейтральным типом. Вариант ApoE4 имеет повышенную аффинность к LDLR, что повышает связывание ЛПОНП с рецептором, но при этом нарушается эндоцитоз внутри клетки. В исследовании такая повышенная аффинность приводила к усилению преобразования ЛПОНП в ремнантные, обогащенные холестерином, частицы у мышей с генотипом ApoE4, и, возможно, в ЛПНП у людей с ApoE4 [14]. Вариант АроЕ4 обнаруживается у 14% людей и рассматривается как фактор риска болезни Альцгей-мера и ишемической болезни сердца [15]. ApoE2 вариант имеет значительно меньшую связывающую
способность. Гомозиготное носительство Е2/Е2 приводит к значительно более длительному сохранению постпрандиальной липемии. С гомозиготным носи-тельством Е2 связывают развитие гиперлипопротеи-немии III типа [13].
Генетические маркеры, влияющие на уровень триацилглицеридов
Гипертриглицеридемия вызывается взаимодействием многих генетических и не генетических факторов и влияет на риск атеросклероза и ИБС. Гипер-триглицеридемия часто обнаруживается на фоне ожирения, стеатогепатоза, инсулинорезистентности и сахарного диабета. Экстремально высокие уровни ТГ часто ассоциированы с редко встречаемыми мутациями гена липопротеин-липазы (LPL). Существуют исследования, посвященные вопросу генной терапии, приводящей к замещению патологического фермента LPL [16].
Вклад в развитие высокого уровня ТГ вносят также полиморфные локусы описанных ниже генов, особенно их сочетанное носительство пациентом.
Аполипопротеин А5 входит в состав ЛПВП и ЛПОНП и хиломикронов. Несмотря на более низкую концентрацию АРОА5 в плазме (в сравнении, например, с АРОА1), он оказывает значительный эффект на уровень ТГ, модулируя активность LPL [17]. По-видимому, АРОА5 является антагонистом АРОС-Ш, который имеет схожее распределение в липопротеинах и, как полагают, ингибирует активность LPL [18]. Уровень АРОА5 в крови снижается при резистентности к инсулину и гиперинсулинемии [19]. В гене АРОА5 известен полиморфный локус ге3135506, также описанный в литературе как -1131Т>С, -3A>G, 56C>G, приводящий к аминокислотной замене S19W, влияющий на активность продуцированного белка и ассоциированного с тяжестью атеросклероза, распространенность минорного аллеля европейцев (4-6%) [20]. Во Фрамингемском исследовании минорный аллель АРОА5 был ассоциирован с атеросклерозом сонных артерий [21]. Риск атеросклероза, обусловленный присутствием минорного аллеля G ге3135506 гена АРОА5, опосредован повышением уровня ТГ [20-22]. Кроме того, носи-тельство минорного аллеля было ассоциировано с риском ожирения и метаболического синдрома [23].
Ген FABP2 кодирует белок, который связывает жирные кислоты. Белок FABP2 содержится в эпителии тонкого кишечника, где с его помощью осуществляется связывание жиров для формирования хиломикрон. Вариация в гене приводит к замене аминокислот А1а54Т^ и усилению связывания жирных кислот, получаемых с пищей, в эндотелии кишечника. Несколько клинических исследований показали, что полиморфизм А1а54Т^ ассоциирован с ожирением. Носители варианта Т^54 в среднем
имеют более высокий ИМХ чаще имеют абдоминальное ожирение и более высокий уровень лептина. Лица с гомозиготным вариантом 54Thr/Thr имеют более высокий уровень триглицеридов после приема пищи и 14-18-углеродных жирных кислот по сравнению с 54Ala/Ala [24-26].
В обеспечении потребления жиров тканями важную роль играет фермент липопротеинлипаза, которая локализована на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных капилляров (особенно в жировой и мышечной ткани), и осуществляет гидролиз триглицеридов, отщепляя жирные кислоты, входящие в состав хиломикрон и ЛПОНП, регулируя, таким образом, уровень ^ в крови и обеспечивая энергетические потребности тканей. В гене LPL имеется полиморфный локус rs328, приводящий к аминокислотной замене S447X, который приводит к появлению стоп кодона и синтезу укороченной и менее активной формы фермента. Во многих работах представлены доказательства ассоциации минорного аллеля 447X с гипертриглицеридемией [27-29].
Генетические маркеры, влияющие на пищевое поведение
В связи с высоким вкладом алиментарного фактора в развитие гиперлипидемий, мы считаем необходимым рассмотреть также генетические факторы риска нарушения пищевого поведения.
Ген CD36 кодирует скавенджер-рецептор, взаимодействующий со многими лигандами. Выполняет функцию транслоказы длинноцепочечных жирных кислот, экспрессируется во многих клетках, в том числе клетках вкусовых рецепторов. Предполагается, что от аллельных вариантов данного гена зависит восприятие жиров в пищи и вкусовые предпочтения [30]. Полиморфный локус rs1761667 G/A фланкирует с 5'-конца последовательность экзона, влияет на экспрессию гена и ассоциирован с повышением уровня свободных жирных кислот [31]. Была получена позитивная корреляция между уровнем CD36 и ЛПОНП [32]. Люди с менее выраженной чувствительностью к жирам rs1761667 (аллель А) склонны к потреблению большего количества жира, больше добавляют масла/и др. жирных заправок в салаты, больше потребляют животных жиров. Люди с генотипом GG в среднем потребляют меньше жиров, что является протективным фактором в отношении уровня липи-дов крови [30].
Ген FTO (Fat Mass and Obesity Associated Gene) — это ген, связанный с жировой массой и ожирением, он кодирует фермент, который наиболее активен в гипоталамусе в центре энергетического баланса. Функция гена FTO — регуляция потребления энергии, он также влияет на мышечную массу и подавляет липолиз (разрушение жиров). Исследования мышей, у которых ген FTO отсутствовал, показало,
что такие мыши имели значительно сниженную жировую и мышечную массу вследствие повышенного расхода энергии из-за системной активации симпатической нервной системы. Предполагается, что сниженный ответ на инсулин головного мозга носителей мутаций в гене FTO может приводить к ожирению. В исследованиях выявлена ассоциация локуса rs8050136 гена FTO с ожирением, сахарным диабетом второго типа, синдромом поликистозных яичников и повышенным уровнем триглицеридов. Взрослые, имеющие генотип С/А и A/A, в среднем, употребляют на 125 и 280 ккал в день больше, чем носители протективного генотипа TT [33]. Носи-тельство одного аллеля А гена FTO повышает риск ожирения на 20-30%, при этом физическая активность снижает его эффект на 27% [34]. Носители варианта А/А (и, в меньшей степени, А/С) имеют в среднем более высокий индекс массы тела по сравнению с носителями варианта С/С [35-37].
Рецептор меланокортина 4, кодируется геном MC4R, экспрессируется в гипоталамусе — в области, регулирующей аппетит и чувство насыщения, которая в нейрофизиологии называется "пищевым центром". В исследованиях на моделях экспериментальных животных, было выявлено, что MC4R принимает участие в пищевом поведении и регулировании обмена веществ, применение антагонистов к рецептору приводило к снижению веса у крыс [38]. В 1998г появились первые сообщения о том, что мутации MC4R были связаны с моногенными формами ожирения у человека (Vaisse C.). В 2009г показана ассоциация локуса rs17782313 в гене MC4R с ожирением в двух больших консорциумах полногеномного анализа ассоциаций (GWA) с физическими признаками у человека [39]. Гомозиготный вариант СС rs17782313 встречается у 5% людей. Вариант "С" в позиции rs17782313 функционально приводил к потреблению большего количества калорий в день. В исследовании генотип СТ приводил, в среднем, к увеличению индекса массы тела на 0,22 пункта, генотип СС — на 0,44 (независимо от других генетических и не генетических параметров) [40]. Пациенты с генотипом СС и расстройствами, требующими назначения антипсихотиков, имеют повышенный риск увеличения веса на фоне приема антипсихо-тиков в сравнении с носителями варианта ТТ [41]. Было показано влияние полиморфизма в гене MC4R на постпрандиальный уровень липидов у здоровых европейцев [42].
Заключение
Наличие сочетания нескольких генетических маркеров со слабо выраженным патологическим эффектом в одном метаболическом пути могут приводить к нарушению его работы, что наблюдается
при полигенных формах гиперлипидемий. Для описанных в обзоре генетических маркеров авторским коллективом разработаны диагностические тест-системы (методом Real-time ПЦР), которые используются для генотипирования выборки пациентов с первичными дислипидемиями и без нарушений липидного обмена, в научных целях. Данные будут представлены после достижения выборкой необходимой статистической мощности. Необходимы
Литература
1. Drenos F, Whittaker JC, Humphries SE. The use of meta-analysis risk estimates for candidategenes in combination to predict coronary heart disease risk. Ann Hum Genet 2007; 71: 611-9.
2. The LDL receptor mutation database http://www.ucl.ac.Uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/index. php?select_db=LDLR.
3. Lei Zhang, Feng Yan, Shengli Zhang, et al. Structural basis of transfer between lipoproteins bycholesteryl ester transfer protein Nature Chemical Biology 2012; 342—9.
4. Ridker PM, Paré G, Parker AN. Polymorphism in the CETP gene region, HDL cholesterol, and risk of future myocardial infarction: Genomewide analysis among 18 245 initially healthy women from the Women's Genome Health Study. Circ Cardiovasc Genet. 2009; 2(1): 26-33.
5. Sanders AE, Wang C, Katz M, et al. Association of a functional polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene with memory decline and incidence of dementia. JAMA. 2010; 303(2): 150-8.
6. Yu L, Shulman JM, Chibnik L. The CETP I405V polymorphism is associated with an increased risk of Alzheimer's disease. Aging Cell. 2012; 11(2): 228-33.
7. Gammon CS, Minihane AM, Kruger R, et al. TaqlB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene influences lipid responses to the consumption of kiwifruit in hypercholesterolaemic men. Br J Nutr. 2013 Nov 1: 1-8
8. Yin RX, Li YY Liu WY et al. Apolipoprotein Al/C3/A5 haplotypes and serum lipid levels.Lipids Health Dis. 2011; 10: 140.
9. Al-Bustan SA, Al-Serri AE, Annice BG, et al. Re-sequencing of the APOAI promoter region and the genetic association of the -75G>A polymorphism with increased cholesterol and low density lipoprotein levels among a sample of the Kuwaiti population. BMC Med Genet. 2013;14:90
10. van Haperen R, Samyn H, van Gent T, et al. Novel roles of hepatic lipase and phospholipid transfer protein in VLDL as well as HDL metabolism. Biochim Biophys Acta. 2009; 1791(10): 1031-6
11. Isaacs A, Aulchenko YS, Hofman A, et al. Epistatic effect of cholesteryl ester transfer protein and hepatic lipase on serum high-density lipoprotein cholesterol levels. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2680—7.
12. Hui Li, Padmaja Dhanasekaran, Alexander Eric T, et al. Molecular mechanisms responsible for the differential effects of apoE3 and apoE4 on plasma lipoprotein cholesterol levels Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 33 (2013), 687—93.
13. Ghebranious N, Ivacic L, Mallum J, et al. Detection of ApoE E2, E3 and E4 alleles using MALDI-TOF mass spectrometry and the homogeneous mass-extend technology. Nucleic Acids Res. 2005; 33 (17): e149.
14. Altenburg M, Arbones-Mainar J, Johnson L, et al. Human LDL receptor enhances sequestration of ApoE4 and VLDL remnants on the surface of hepatocytes but not their internalization in mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology,2008; 28(6), 1104—10.
15. Morgen K, Ramirez A, Fr lich L, et al. Genetic interaction of PICALM and APOE is associated with brain atrophy and cognitive impairment in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014;. pii: S1552-5260(13)02912-9.
16. Gaudeta D, Me'thota J, Kastelein J. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency. Curr Opin Lipidol 2012, V. 23, N. 4, 23: 310—20.
17. Rensen PCN, van Dijk KW, Havekes LM. Apolipoprotein AV Low Concentration, High Impact. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005; 25: 2445—7.
18. Mahdi G, Lor K, Jin J, et al. The Paradox of ApoA5 Modulation of Triglycerides: Evidence from Clinical and Basic Research. Clinical biochemistry, 46 (2013), 12—9.
19. Huang XS, Zhao SP, Hu M, et al. Decreased apolipoprotein A5 is implicated in insulin resistance-related hypertriglyceridemia in obesity.Atherosclerosis. 2010; 210: 563—8.
20. Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, et al. Candidate genetic analysis of plasma high-density lipoprotein-cholesterol and severity of coronary atherosclerosis. BMC Med Genet. 2009; 10: 111.
21. Elosua R, Ordovas JM, Cupples LA, et al. Variants at the APOA5 locus, association with carotid atherosclerosis, and modification by obesity: the Framingham Study. J Lipid Res.2006; 47: 990—6.
дальнейшие исследования значимости ассоциаций генетических маркеров с фенотипом для составления показаний к молекулярно-генетической диагностике и представления четкой клинической интерпретации результатов.
Благодарность. Работа выполнена при финансовой поддержке проекта "Фундаментальные науки — медицине" — 2012-20.
22. Talmud PJ, Palmen J, Putt W, et al. Determination of the Functionality of Common APOA5 Polymorphisms. J Bio Chem. 2005: 28215—20.
23. Smith CE, Tucker KL. Apolipoprotein A5 and lipoprotein lipase interact to modulate anthropometric measures in Hispanics of Caribbean origin. Obesity. 2010; 18(2): 327-32.
24. Cross DS, Ivacic LC. Population based allele frequencies of disease associated polymorphisms in the Personalized Medicine Research Project. BMC Genet. 2010; 11: 51.
25. Mocking RJ, Lok A. Ala54Thr Fatty Acid-Binding Protein 2 (FABP2) Polymorphism in Recurrent Depression: Associations with Fatty Acid Concentrations and Waist Circumference. PLoS One. 2013; 8(12): e82980.
26. Ishimura S, Furuhashi M, Watanabe Y Circulating levels of Fatty Acid-binding protein family and metabolic phenotype in the general population. PLoS One. 2013; 8(11): e81318.
27. Wang J, Ban MR, Zou GY et al. Polygenic determinants of severe hypertriglyceridemia. Hum Mol Genet. 2008; 17(18): 2894-9.
28. Wittrup HH, Andersen RV, Tybjaerg-Hansen A, et al. Combined analysis of six lipoprotein lipase genetic variants on triglycerides, high-density lipoprotein, and ischemic heart disease: cross-sectional, prospective, and case-control studies from the Copenhagen City Heart Study. J Clin Endocrinol Metab.2006; 91(4): 1438—45.
29. Chen Q, Razzaghi H, Demirci FY et al. Functional significance of lipoprotein lipase Hindlll polymorphism associated with the risk of coronary artery disease. Atherosclerosis. 2008; 200(1): 102—8.
30. Keller KL. Genetic influences on oral fat perception and preference: Presented at the symposium "The Taste for Fat: New Discoveries on the Role of Fat in Sensory Perception, Metabolism, Sensory Pleasure and Beyond" held at the Institute of Food Technologists 2011 An. J Food Sci. 2012; 77(3): S143-7.
31. Love-Gregory L, Sherva R, Schappe T, et al. Common CD36 SNPs reduce protein expression and may contribute to a protective atherogenic profile. Hum Mol Genet. 2011; 20(1): 193-201.
32. Rac ME, Safranow K, Poncyljusz W. Molecular basis of human CD36 gene mutations. Mol Med. 13(5-6): 288-96.
33. Speakman JR, Rance KA, Johnstone AM. Polymorphisms of the FTO gene are associated with variation in energy intake, but not energy expenditure. Obesity. 2008; 16(8): 1961-5.
34. Kilpelainen TO, Qi L, Brage S, et al. Physical activity attenuates the influence of FTO variants on obesity risk: a meta-analysis of 218,166 adults and 19,268 children. PLoS Med. 2011; 8(11): e1001116.
35. Yang J, Loos RJ, Powell JE, et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature, 2012; 490, 267-72.
36. Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, et al. Hundreads of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature, 2010; 467, 832-8.
37. Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF. Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity. Nat Genet. 2009; 41(1): 18-24.
38. Hsiung HM, Hertel J, Zhang XY et al. A novel and selective beta-melanocyte-stimulating hormone-derived peptide agonist for melanocortin 4 receptor potently decreased food intake and body weight gain in diet-induced obese rats. Endocrinology. 2005; 146(12): 5257-66.
39. Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, et al. Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity. Nat. Genet. 2009; 41(1): 18—24.
40. Xi B, Chandak GR, Shen Yet al. Association between common polymorphism near the MC4R gene and obesity risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012; 7: e45731.
41. Czerwensky Fabian, et al. Association of the common MC4R rs17782313 polymorphism with antipsychotic-related weight gain. Journal of clinical psychopharmacology.2013; 33(1): 74-9.
42. Perez-Martinez P, Garcia-Rios A, Delgado-Lista JA. Variant near the melanocortin-4 receptor gene regulates postprandial lipid metabolism in a healthy Caucasian population. Br J Nutr. 2011; 106(4): 468-71.
