CC BY
38
19. Schaeífer A. J., Knauss J. S., Landis J. R., Propert K. J., Alexander R. B., Litwin M. S., Nickel J. C., O'Leary M. P., Nadler R. B., Pontari M. A., Shoskes D. A., Zeitlin S. I., Fowler J. E. Jr., Mazurick C.A., Kusek J. W., Nyberg L. M. Leukocyte and bacterial counts do not correlate with severity of symptoms in men with chronic prostatitis: the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Cohort Study. J Urol., 2002, vol. 168, no. 3, pp. 1048-1053.
20. Schaeífer A. J., Weidner W. P., Barbalias G. K. Summary Consensus Statement: Diagnosis and Management of Chronic Prostatitis: Chronic Pelvic Pain Syndrome. Eur. Urol., 2003, no. 2, pp. 1-4.
21. True L. D., Berger R. E., Rothman I., Ross S. O., Krieger J. N. Prostate histopathology and the chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective biopsy study. J. Urol., 1999, vol. 162, no. 6, pp. 2014-2018.
УДК 616.379-008.64-08-008.9-06 14.01.00 - Клиническая медицина
© E.H. Чернышева, 2015
ВОЗМОЖНОСТЬ КОРРЕКЦИИ ПРО- И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Чернышева Елена Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414004, г. Астрахань, Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Были обследованы 41 человек (29 мужчин и 12 женщин) с сахарным диабетом 2 типа при метаболическом синдроме в возрастном интервале от 30 до 60 лет (50,0 (39,0; 55,0) лет). На протяжении года эти пациенты получали комплексное лечение с использованием метформина (1 700 мг в сутки). Процесс перекисного окисления липидов изучали по уровню гидроперекисей сыворотки крови. Определение антиоксидантной способности было основано на реакции антиоксидантов, присутствующих в сыворотке крови, с определенным количеством экзогенной перекиси водорода методом иммуноферментного анализа. Оказалось, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при метаболическом синдроме процессы перекисного окисления липидов интенсифицированы, о чем говорит уровень гидроперекисей 2,8 (1,9; 3,3) мкмоль; антиоксидантная активность сыворотки крови снижена (273,6 (242,3; 331,9) мкмоль/л). Через 12 месяцев комплексного воздействия уровень гидроперекисей снизился до 1,2 (0,8; 1,9) мкмоль, а антиоксидантная активность возросла до 305,0 (280,1; 328,3) мкмоль/л. В результате комплексное лечение с применением метформина показало высокую эффективность в коррекции процессов перекисного окисления липидов и восстановления антиоксидантной активности сыворотки крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при метаболическом синдроме.
Ключевые слова: метформин, перекисное окисление липидов, антиоксидантная активнось, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром.
POSSIBILITY OF CORRECTION OF PRO - AND ANTIOXIDANT SYSTEMS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2 AT A METABOLIC SYNDROME
Chernysheva Elena N.. Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
41 individuals with diabetes mellitus type 2 at a metabolic syndrome within the age range of 30 to 60 years -50,0 (39,0; 55,0) years, including 29 males and 12 females have been examined and have been receiving a complex treatment with metformin (1700 mg per day) for one year. The process of lipid peroxidation was studied by the level of hydroperoxides in the blood serum; determination of antioxidant capacity was based on the reaction of antioxidants present in the blood serum, with a certain amount of exogenous hydrogen peroxide by ELISA. It turned out that in patients with diabetes mellitus of the 2nd type at a metabolic syndrome the processes of lipid peroxidation were intensified - the level of hydroperoxides 2,8 (1,9; 3,3) |imol: antioxidant activity of blood serum was reduced to 273,6 (242,3; 331,9) |imol/l. After 12 months of the complex treatment the level of hydroperoxides decreased to 1,2 (0,8; 1,9) |imol. and the antioxidant activity increased - 305,0 (280,1; 328,3) |imol/l. As a result the complex treatment with the use of metformin proved to be highly effective in the correction of lipid peroxidation processes and restoration of antioxidant activity of blood serum in patients with diabetes mellitus of type 2 at a metabolic syndrome.
Key words: metformin, lipid peroxidation, antioxidant activity, diabetes mellitus type 2, metabolic syndrome.
Введение. Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных нарушений, в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР), приводящая к нарушению углеводного, липидного, пуринового обмена, артериальной гипертензии и т.д. [1, 3, 12]. В течение последних десятилетий в зарубежной литературе МС стал называться «эпидемией высокоразвитых стран», поскольку именно в них население страдает от переедания и ведет малоактивный образ жизни. Распространенность МС, по данным разных авторов, составляет 5-20 % [2]. Все компоненты, входящие в состав МС, являются независимыми факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) 2 типа. Пациенты с МС входят в группу высокого риска по развитию ишемической болезни сердца [16]. По прогнозам ВОЗ, число пациентов с СД к 2025 г. во всем мире превысит 300 млн человек, причем на долю СД 2 типа будет приходиться от 92 до 97 % всех случаев заболевания, что придаст ему характер пандемии [10]. Кроме того, у пациентов с МС изменяется течение фундаментальных механизмов старения человека - мы сталкиваемся с процессом преждевременного старения, приводящего к появлению возрастзависимой патологии у молодых пациентов [8].
ИР приводит к нарушению синтеза оксида азота в сосудистой стенке, при этом физиологическая пролиферация гладкомышечных клеток снижается и нарастает повреждающее действие продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на сосудистую стенку. Развивается дисфункция эндотелия, способствующая появлению и прогрессированию атеросклеротического процесса [4]. Свободные радикалы изменяют структуру апопротеина В, образуются окисленные формы липопротеидов низкой плотности, которые повреждают эндотелий сосудов [5]. Отсюда следует, что высокая активность процессов ПОЛ у пациентов с МС приводит к появлению и прогрессированию кардиоваскулярной патологии. ИР сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, которая стимулирует активность симпатической нервной системы и вызванное катехоламинами усиленное образование свободных радикалов. Особенно этот процесс активен у пациентов с СД 2 типа при МС. С целью снижения ИР у данных пациентов целесообразно использовать метформин в сочетании с коррекцией образа жизни. Метформин является бигуанидом, который способствует повышению чувствительности тканей к инсулину и, возможно, оказывает положительное влияние на процессы про- и антиоксидантной систем.
Цель: изучить влияние комплексного воздействия с применением метформина на процесс перекисного окисления липидов и антиоксидантную активность сыворотки крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при метаболическом синдроме.
Материалы и методы исследования. Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом (протокол заседания № 5 от 2.02.2012 г.). Диагностика МС основана на критериях, предложенных экспертами Всероссийского общества кардиологов (2009 г.): основной признак - окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин; дополнительные - артериальное давление > 130/85 мм рт. ст., повышение уровня триглицеридов > 1,7 ммоль/л, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности <1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах > 7,8 ммоль/л и < 11,1 ммоль/л.) Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев является основанием для диагностики у него МС. Критериями исключения из исследования являлись: возраст старше 60 и моложе 30 лет, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, заболевания системы крови, острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца, злокачественные новообразования, беременность, декомпенсация СД 2 типа, СД 1 типа, гипотиреоз, тиреотоксикоз, прием глюкокортикоидов, давность хирургического вмешательства ранее 6 месяцев.
В начале работы все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Первоначально было обследовано 43 человека с СД 2 типа и МС в возрастном интервале от 30 до 60 лет. До конца исследования (через 12 месяцев) не изменил принципам приема препарата 41 пациент в возрасте 50,0 (39,0; 55,0) лет, из них 29 (70,7 %) мужчин и 12 (29,3 %) женщин (исследуемая группа).
Группу контроля составили 70 человек, сопоставимых по возрасту (47,0 (40,0; 52,0) лет) и полу (40 (57,14 %) мужчин и 30 (42,86 %) женщин), с больными без признаков МС.
Протокол исследования включал в себя антропометрическое обследование (измерение роста (м), массы тела (кг), окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ, см), отношения окружности
талии к окружности бедер (ОТ/ОБ); индекса массы тела (ИМТ) = вес/рост2 и биохимическое исследование крови, взятой утром натощак после 12 часов голодания. В исследование углеводного обмена входило определение глюкозы (ммоль/л), гликозилированного гемоглобина (HbAlc, %), уровня инсулина сыворотки крови (мкЕд/мл) с помощью набора «Insulin AccuBind Elisa» (Monobind Inc. Lake Forest, США) методом иммуноферментного анализа (ИФА), рассчитывали индекс ИР (НОМА-IR) по формуле = глюкоза (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл)/ 22,5. Повышение данного показателя более 2,77 свидетельствовало о наличии ИР. Выявление артериальной гипертонии осуществлялось путем офисного измерения артериального давления по методу Короткова с соблюдением соответствующих рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (мм рт. ст.). Липидный спектр сыворотки оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС) (ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (ммоль/л), холестерина липо-протеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (ммоль/л). Холестерин липопротеиды очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛПОНП = ОХС-ХС ЛПНП-ХС ЛПВП. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле КА = ОХС-ХС ЛПВП / ХС ЛНВП. Для изучения процесса ПОЛ использовали набор Lipid Hydroperoxide (LPO) Assay Kit (Cayman Chemical Company, Канада) путем определения содержания гидроперекисей липидов в сыворотке крови методом ИФА. Состояние антиоксидантной системы оценивали методом ИФА с использованием набора ImAnOx (Tas/Tac) Kit (Immundiagnostic, Германия). Определение антиоксидантной способности основано на реакции антиоксидантов, присутствующих в образце, с определенным количеством экзогенной перекиси водорода (Н2Ог). Антиоксиданты, наличествующие в образце, элиминировали какое-то количество вносимой перекиси водорода. Количество оставшейся Н2Ог определяли фотометрически. Антиоксидантная активность: < 280 мкмоль/л - низкая; 280-320 мкмоль/л - средняя; > 320 мкмоль/л - высокая.
В таблице 1 представлена сравнительная характеристика пациентов с СД 2 типа и MC и группы контроля.
Таблица 1
Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей пациентов с СД 2 типа и MC и группы контроля
Показатели, единицы измерения Исследуемые группы
Контроль (п = 70) Больные с СД 2 типа и MC (п = 41)
Индекс массы тела, кг/м2 24,5 (21,3; 24,8) 36,0 (33,5; 41,6)*
Окружность талии, см 88,0 (76,0; 92,0) 134,0 (125,0; 140,0) *
Окружность бедер, см 95,0 (93,0; 98,0) 125,5 (110,0; 137,5) *
Систолическое АД, мм рт.ст. 118,0 (110,0;123,0) 152,0 (144,5; 157,0) *
Диастолическое АД, мм рт.ст. 70,0 (65,0; 74,0) 96,0 (92,0; 99,0) *
Глюкоза (ммоль/л) 4,7 (4,5; 4,9) 7,0 (6,3; 8,2) *
НЬА1с (%) 5,2 (4,7; 5,6)* 6,6 (6,0; 7,0) *
Инсулин (мкЕд/мл) 10,13 (8,9; 11,6) 42,6 (33,5; 51,1)*
НОМА-Ж. 2,1 (1,8; 2,5) 13,0 (8,6; 17,2) *
Общий холестерин (ммоль/л) 4,5 (4,1; 4,8) 6,7 (6,1; 7,2) *
Триглицериды (ммоль/л) 1,33 (1,2; 1,5) 3,3 (2,4; 3,6) *
ХС ЛПНП (ммоль/л) 2,3 (2,1; 2,4) 4,2 (3,8; 4,7) *
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,6(1,4; 1,73) 1,05 (1,0; 1,5) *
ХС ЛПОНП (ммоль/л) 0,6 (0,6; 0,7) 1,4 (1,0; 1,6) *
Коэффициент атерогенности 1,8(1,8; 1,9) 4,2 (3,5; 5,1)*
Примечание: * — р < 0,05 — при сравнении исследуемой группы и контроля
Всем пациентам были даны разъяснения по поводу ведения здорового образа жизни с изменением пищевых привычек и дозированных физических нагрузок. Лечение метформином начинали с 425 мг в сутки в течение недели (для минимизации проявления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта), в последующем дозу доводили до 1700 (850 мг два раза в день) мг в сутки. Прием препарата продолжали на протяжении года с контролем всех показателей через 3, 6, 9 и 12 месяцев.
Статистический анализ результатов проведен с помощью пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, США). Количественные показатели были проверены на нормальность с использованием критерия Шапиро-Уилка. Распределение показателей отличается от нормального, поэтому данные представлены в виде Me (LQ; UQ), где Ме-медиана - центральное значение признака в выборке, справа и слева от которого расположены равные количества объектов исследования; LQ - нижний
квартиль; - верхний квартиль. Межгрупповые отличия оценивали непараметрическим критерием Манна-Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Как видно из таблицы 2, имеют место статистически значимые значения по всем исследуемым показателям между пациентами с СД 2 типа при МС и группой контроля, р < 0,05.
Таблица 2
Сравнительная характеристика исследуемых показателей пациентов _с СД 2 типа при МС и группы контроля_
Показатели, единицы измерения Исследуемые группы
Контроль (п = 70) Больные с СД 2 типа и МС (п = 41)
Гидроперекиси липидов, мкМ 0,5 (0,45; 0,6) 2,8 (1,9; 3,3)*
Антиоксидантная активность, мкмоль/л 304,5 (296,2; 311,65) 273,6 (242,3; 331,9)*
Примечание: *—р < 0,05 - при сравнении исследуемой группы и контроля
Полученные результаты показали, что у пациентов с СД 2 типа при МС процессы ПОЛ интенсифицированы - содержание гидроперекиси липидов более чем в 5 раз выше, чем в контрольной группе, а антиоксидантная активность сыворотки крови снижена.
Анализ динамики изучаемых показателей на фоне комплексного воздействия и приема мет-формина свидетельствует о ее эффективности (табл. 3), хотя статистически значимые отличия по изучаемым показателям появляются только через 6 месяцев воздействия.
Таблица 3
Динамика показателей процесса перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности
сыворотки крови у пациентов с СД 2 типа и МС на фоне комплексного лечения с применением метформина
Период наблюдения Больные с СД 2 типа и МС (п = 41)
Исследуемые показатели
Гидроперекиси липидов, мкМ Антиоксидантная активность, мкмоль/л
До лечения 2,8 (1,9; 3,3) 273,6 (242,3; 331,9)
Через 3 месяца 2,7 (1,8; 3,3) 281,5 (249,7; 345,6)
Через 6 месяцев 1,9 (1,48; 3,1)* 305,8 (261,3; 361,0) *
Через 9 месяцев 1,7 (1,3; 2,8) * 312,7 (261,9; 369,5) *
Через 12 месяцев 1,2 (0,8; 1,9) * 305,0 (280,1; 328,3) *
Примечание: *—р < 0,05 - достоверность различий по сравнению с параметрами до лечения
Установлено, что в результате приема препарата количество гидроперекисей за год снижается практически в 3 раза и достигает 1,2 (0,8; 1,9) мкМ. Антиоксидантная активность возрастает и через 6 месяцев достигает физиологических величин - 305,0 (280,1; 328,3) мкмоль/л.
В проводимых ранее исследованиях было установлено наличие сильной корреляционной связи между уровнем гидроперекисей липидов и индексом массы тела (г = +0,77, р < 0,05) [6]. Основываясь на этом факте, всех пациентов с СД 2 типа при МС разделили на две группы: 1 группа - больные с индексом массы тела от 30 до 39,9 (1-П степень ожирения) - 24 (58,5 %) пациента и 2 группа - больные с индексом массы тела от 40 и выше (III и более степень ожирения) - 17 (41,5 %) пациентов. В 1 группе индекс массы тела составил 34,9 (31,8; 36,5), во 2 группе - 41,7 (40,6; 42,9); индекс НОМА-1Я 9,1 (7,6; 12,5) и 12,5 (9,9; 16,0), соответственно, р < 0,05. В 1 группе количество гидроперекисей липидов сыворотки крови составило 2,5 (2,2; 3,1) мкМ, во 2 группе - 3,2 (2,7; 3,8) мкМ, р < 0,05. Антиоксидантная активность в 1 группе была 328,6 (299,7; 342,5) мкмоль/л, во 2 группе -275,4 (243,6; 293,0) мкмоль/л, р < 0,05.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов СД 2 типа с МС изменения ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки крови связаны с ИР. В условиях ИР наблюдается повышение активности симпатико-адреналовой системы, способствующей развитию активации процессов ПОЛ. В свою очередь, ПОЛ, которое вызвано комплексным ослаблением антиоксидантной системы и повышенным синтезом свободных радикалов у больных МС, является одной из важных причин поддержания ИР.
В связи с этим проведение комплексного лечения с использованием метформина обоснованно: физическая активность и низкокалорийное питание приводит к уменьшению синтеза ДНК, в митохондриях увеличивается транспорт электронов и окислительное фосфорилирование и, как следствие, уменьшение интенсивности свободно-радикальных процессов [9, 14].
Метформин уменьшает ИР за счет восстановления чувствительности тканей к инсулину путем увеличения количества аффинных к инсулину рецепторов, через стимуляцию тирозинкиназы повышается активность инсулиновых рецепторов, активизируются экспрессия и перемещение из внутриклеточного пула на клеточную мембрану транспортеров глюкозы [11, 13, 15]. При этом происходит увеличение поглощения глюкозы органами-мишенями инсулина: печенью, скелетной мускулатурой, жировой тканью. Кроме того, основываясь на последних данных, метформин может непосредственно либо опосредованно перехватывать свободные радикалы, тем самым уменьшая их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала.
На фоне комплексного воздействия у обследованных пациентов происходило достоверное снижение уровня гидроперекисей липидов с одновременной нормализацией эндогенного антиокси-дантного фона - через 12 месяцев уровень гидроперекисей снизился до 1,2 (0,8; 1,9) мкМ, а антиок-сидантная активность возросла и составила 305,0 (280,1; 328,3) мкмоль/л. На основании сказанного можно рекомендовать данный комплексный подход для коррекции нарушений ПОЛ и антиоксидант-ного статуса пациентов с СД 2 типа при МС.
При проведении корреляционного анализа была установлена сильная прямая связь между уровнем гидроперекисей липидов и индексом массы тела (г = +0,77, р < 0,05). Это может иметь следующее объяснение: в ранее проводимых исследованиях выявлено, что при нарастании индекса массы тела происходит усиление ИР [7]. В свою очередь, усугубление ИР приводит к интенсификации ПОЛ и увеличению концентрации гидроперекисей липидов.
Заключение. Комплексное лечение с использованием препарата метформин восстанавливает баланс между про- и антиоксидантной системами организма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при метаболическом синдроме.
Список литературы
1. Александров, О. В. Метаболический синдром / О. В. Александров, Р. М. Алехина, С. П. Григорьева // Российский медицинский журнал. - 2006. - № 6. - С. 50-54.
2. Мамедов, М. Н. Метаболический синдром в России : распространенность, клинические особенности, лечение / М. Н. Мамедов. - М. : ФГУП Издательство «Известия» Управления делами Президента Российской Федерации, 2011. - 160 с.
3. Кравец, Е. Б. Метаболический синдром в общеврачебной практике / Е. Б. Кравец, Ю. Г. Самойлова, Н. Б. Матюшева, А. А. Буланова, В. В. Дорохова, О. Дцма // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 1. -
C. 80-86.
4. Оганов, Р. Г. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома / Р. Г. Оганов, М. Н. Мамедов. - М. : Медицинская книга, 2007. - 64 с.
5. Ройтберг, Г. Е. Метаболический синдром / Г. Е. Ройтберг. - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.
6. Чернышева, Е. Н. Процессы перекисного окисления липидов и преждевременное старение при метаболическом синдроме / Е. Н. Чернышева, Т. Н. Панова, М. Г. Донская // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013.-№ 1. - С. 181-184.
7. Чернышева, Е. Н. Изучение взаимосвязи индекса массы тела, артериальной гипертонии, уровня инсулина крови у пациентов с синдромом инсулинорезистентности / Е. Н. Чернышева, Т. Н. Панова, В. И. Балашов // Естественные науки. - 2004. - № 8. - С. 102-104.
8. Чернышева, Е. Н. Биологический возраст и коэффициент скорости старения у больных с метаболическим синдромом / Е. Н. Чернышева, Т. Н. Панова, Е. В. Живчикова // Астраханский медицинский журнал. -2013.-Т. 8, №2.-С. 83-87.
9. Anurag, P. Metformin improves lipid metabolism and attenuates lipid peroxidation in high fructose-fed rats / P. Anurag, С. V. Anuradha // Diabetes Obes. Metab. - 2002. - Vol. 4, № 1. - P. 36-42.
10. Caballero, A. E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance : a road to diabetes and heart disease / A. E. Caballero // Obes. Res. - 2003. - № 11. - P. 1278-1289.
11. Grand, P. J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man / P. J. Grand // Diabetes Meteb. - 2003. - Vol. 29, № 6. - P. 45-52.
12. Daskalopoulou, S. S. Prevention and treatment of the metabolic syndrome / S. S. Daskalopoulou,
D. P. Mikhailidis, M. Elisaf//Angiology. - 2004. - Vol. 55, № 6. - P. 3145-3152.
13. Katakam, P. V. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats / P. V Katakam, M. R. Ujhelyi, M. Hoenig, A. W. Miller // Hypertension. - 2000. - Vol. 35. - P. 108-112.
14. Pavlovic, D. Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyte antioxidative defense enzymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes / D. Pavlovic, R. Kocic, G. Kocic, T. Jevtovic, S. Radenkovic, D. Mikic, M. Stojanovic, P. B. Djordjevic // Diabetes Obes. Metab. - 2000. - Vol. 2, № 4. - P. 251-256.
15. Scarpcllo. J. H. B. Improving survival with metformin : the evidence base today / J. H. B. Scarpcllo // Diabetes. Metab. - 2003. - Vol. 29, № 6. - P. 36-13.
16. Hong, Y. Metabolic syndrome, its preeminent clusters, incident coronary heart disease and all-cause mortality - results of prospective analysis for the Atherosclerosis Risk in Communities study / Y. Hong, X. Jin, J. Mo // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 262, № 1. - P. 113-123.
References
1. Aleksandrov O. V., Alekhina R. M., Grigor'eva S. R Metabolicheskiy sindrom [Metabolic syndrome]. Rossi-yskiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal], 2006, no. 6, pp. 50-54.
2. Mamedov M. N. Metabolicheskiy sindrom v Rossii: rasprostranennost', klinicheskie osobennosti, lechenie [Metabolic syndrome in Russia: prevalence, clinical features, treatment]. Moscow, Federal'noe gosudarstvennoe unitar-noe predpriyatie Izdatel'stvo "Izvestiya" Upravleniya delami Prezidenta Rossiyskoy Federatsii [Publishing house "Izvestiya" of the Administrative Department of the President of the Russian Federation], 2011, 160 p.
3. Kravets E. B., Samoylova Yu. G., Matyusheva N. B., Bulanova V. V., Dorokhova A. A., Yadma O. Metabolicheskiy sindrom v obshchevrachebnoy praktike [Metabolic syndrome in general medical practice]. Byulleten' si-birskoy meditsiny [Bulletin of Siberian Medicine], 2008, no. 1, pp. 80-86.
4. Oganov R. G., Mamedov M. N. Shkola po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma [School for diagnosis and treatment of a metabolic syndrome]. Moscow, Meditsinskaya kniga [Medical book], 2007, 64 p.
5. Roytberg G. E. Metabolicheskiy sindrom [Metabolic syndrome]. Moscow, MEDpress-inform, 2007, 224 p.
6. Chernysheva E. N., Panova T. N., Donskaya M. G. Protsessy perekisnogo okisleniya lipidov i prezhdevre-mennoe starenie pri metabolicheskom sindrome [The process of lipid peroxidation and senilism due metabolic syndrome]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik [Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik], 2013, no. 1, pp. 181-184.
7. Chernysheva E. N., Panova T. N., Balashov V. I. Izuchenie vzaimosvyazi indeksa massy tela, arterial'noy gipertonii, urovnya insulina krovi u patsientov s sindromom insulinorezistentnosti [The study of the interconnection of body mass index, arterial hypertension, blood insulin levels in patients with the syndrome of insulin resistance]. Estest-vennye nauki. [Natural Sciences], 2004, no. 8, pp. 102-104.
8. Chernysheva E. N., Panova T. N, Zhivchikova E. V. Biologicheskiy vozrast i koeffitsient skorosti stareniya u bol'nykh s metabolicheskim sindromom [The biological age and aging rate coefficient in patients with metabolic syndrome]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2013, vol. 8, no. 2, pp. 83-87.
9. Anurag P., Anuradha C. V. Metformin improves lipid metabolism and attenuates lipid peroxidation in high fructose-fed rats. Diabetes Obes. Metab., 2002, vol. 4, no. 1, pp. 36-42.
10. Caballero A. E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res., 2003, no. 11, pp. 1278-1289.
11. Grand P. J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab., 2003, vol. 29, no. 6, pp. 45-52.
12. Daskalopoulou S. S., Mikhailidis D. P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. An-giology. 2004, vol. 55, no. 6, pp. 3145-3152.
13. Katakam P. V., Ujhelyi M. R., Hoenig M, Miller A. W. Metformin improves vascular function in insulinresis-tant rats. Hypertension. 2000, vol. 35, pp. 108-112.
14. Pavlovic D., Kocic R, Kocic G., Jevtovic T., Radenkovic S., Mikic D., Stojanovic M., Djordjevic P. B. Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyte antioxidative defense enzymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2000, vol. 2, no. 4, pp. 251-256.
15. Scarpello J. H. B. Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes. Metab. 2003, vol. 29, no. 6, pp. 36-43.
16. Hong Y., Jin X., Mo J. Metabolic syndrome, its preeminent clusters, incident coronary heart disease and all-cause mortality - results of prospective analysis for the Atherosclerosis Risk in Communities study. J Intern. Med. 2007, vol. 262, no. l,pp. 113-123.
