CC BY
40
Статья
%ФАН
%ФПКсп
♦ контроль —•— БАД50мг\кг
—БДДЮОмЛкг - ♦ -БАД500мг\кг ЦФ-ИДС |
Рис. Иммуномодулирующие эффекты БАД при экспериментальном ИДС в системе нейтрофильных гранулоцитов
Интенсивность активации гуморального IgM-ответа на антиген при пероральном введении БАД более выражена, чем гиперчувствительность замедленного типа, индуцированная ЭБ. Выявлен дозозависмый эффект БАД в отношении функций захвата и переваривания микрофагоцитами крови антигенного материала наряду с ростом числа активно-фагоцитирующих клеток и активности их оксидазной микробицидной системы.
PHARMACOLOGICAL STUDY OF COMPOSITIONS ON THE BASE OF VITAMINS, TRACE ELEMENTS AND PHYTOCOMPONENTS WITH IMMUNOMODULATING EFFECT
S.N. BASHKIROVA, E.F. STEPANOVA, R.A. HANFERYAN Summary
Biologically active food-additive of a complex structure with immunomodulative orientation of action is developed. The authors carried out its pharmacological researches. Its efficiency is proved and is shown dose-dependent effect.
Key words: immunomodulative orientation
УДК 615.22.015.3:612-084
ВОЗМОЖНОСТЬ КОРРЕКЦИИ КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО АНТИБИОТИКА РАСТИТЕЛЬНЫМИ ФЛАВОНОИДАМИ
А.В. КРИКОВА, Э.Ф. СТЕПАНОВА*
Введение. Под кардиотоксичностью лекарственных средств (ЛС) понимается повреждение мембранного аппарата и ферментов кардиомиоцитов. Мембраны и ферменты клеток миокарда поражаются из-за действия факторов: избыточной интенсивности свободно-радикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и кардиотоксических эффектов продуктов этого процесса. Главными факторами интенсификации липопероксидных реакций в миокарде являются: увеличение содержания в нем прооксидант-ных факторов; снижение активности и содержания факторов антиоксидантной защиты клеток миокарда ферментной и неферментной природы; избыток субстратов СПОЛ; чрезмерной активации гидролитических ферментов клеток миокарда в связи с накоплением в них ионов водорода (способствующих высвобождению и активации гидролаз лизосом); ионов кальция; избытка катехоламинов, высших жирных кислот, продуктов СПОЛ, активирующих фосфолипазы; детергентного действия на мембраны продуктов СПОЛ и гидролиза липидов, заключающегося во включении указанных агентов в мембраны и нарушением их конформации, вытеснения из мембран интегральных и периферических белков, липидов, а также - в образовании сквозных, каналов-кластеров проницаемости; торможения процесса ресинтеза денатурированных липидных и белковых молекул мембран,
а также - синтеза их заново; модификации конформации белковых и липопротеидных молекул в связи с «деэнергизацией» (дефосфорилированием) структур при нарушенном процессе энергообеспечения кардиомиоцитов; перерастяжения и микроразрывов сарколеммы и мембран органелл клеток миокарда. Причиной этого является рост внутриклеточного осмо- и онкоти-ческого давления из-за избытка гидрофильных катионов (натрия, кальция), органических соединений (лактата, глюкозы и др.).
Эти нарушения объясняют уменьшение минутного выброса сердца, увеличение остаточного систолического объема крови (неполная систола), повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца, дилатацию полостей сердца вследствие увеличения в них конечного диастолического объема крови и растяжения миокарда, повышение давления крови в тех регионах сосудистого русла и сердечных полостях, откуда поступает кровь в пораженные отделы сердца, снижение скорости сократительного процесса. Из всех ЛС, оказывающих кардиоток-сическое действие, наибольшее поражающее влиянние на сердце оказывают противоопухолевые препараты, а среди них - антра-циклиновые антибиотики. Кардиоксан (1СКР-187), являющийся кардиопротектором при лечении антрациклинами частично предотвращает кардиологические осложнения. Но экономически он доступен не всем, его стоимость около 700$ (1 в/в инфузия).
Поэтому важной задачей кардиофармакологии является поиск и создание высокоэффективных, малотоксичных и относительно дешевых сердечно-сосудистых средств для коррекции кардиотоксических осложнений фармакотерапии, необходимость широкого применения препаратов, обладающих кардиопротек-тивными эффектами, оптимизации их терапевтического действия, поиска и изучения веществ для лечения и профилактики сердечных осложнений с достаточной широтой терапевтического действия, а также более эффективных и безопасных лекарственных сочетаний. Препараты на основе растительных объектов могут занять лидирующее место в фармакотерапии этих патологий.
Материалы и методы. Индивидуальные вещества (растительные флавоноиды - гесперидин и диосмин) вводили: в дозе 30 мг/кг однократно за 30 мин. до в/в введения противоопухолевого антибиотика доксорубицина в дозе 10 мг/кг; профилактически 7 дней перорально - флавоноиды в дозе 30 мг/кг и затем однократно в/в - доксорубицин в дозе 10 мг/кг; и для лечения однократная внутривенная инъекция доксорубицина в дозе 10 мг/кг, далее перорально - диосмин и гесперидин в дозе 30 мг/кг в течение 7 дней. Доза индивидуальных веществ была выбрана не случайно и зависела от максимальной дозы, которую вводили животным в желудок для определения ЬБ50. Изучаемая доза оставила 1/100 от максимально технически вводимой дозы 3000 мг/кг белым мышам и крысам линии Вистар. Для доксорубицина доза 10 мг/кг является сублетальной. Хлоркальциевую аритмию индуцировали у крыс в/в (в яремную вену) быстрым (1-2 сек) введением хлористого кальция по 0,1 мл 10% раствора на 0,1 кг массы тела животного. Регистрировали исходный ритм сердца, на фоне индивидуальных веществ, доксорубицина и хлористого кальция [1-3].
Статистически обработанные данные представлены в виде М±8ЕМ, где М - среднее арифметическое, 8ЕМ - стандартная ошибка среднего. Достоверность отличий между средними в находили при помощи 1-критерия Стьюдента.
Результаты исследований. Для коррекции кардиотоксичности доксорубицина на модели хлоркальциевой аритмии в качестве кардиопротекторов использованы флавоноиды - диос-мин и гесперидин. Результаты представлены в табл. 1-8.
Таблица 1
Влияние однократного введения на течение аритмии, вызванной в/в введением хлористого кальция у крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Возникновение фибрилляций, % Возникновение аритмии, % Число погибших, % Длитель- ность жизни выживших, с
Контроль - 42,8 100 100 0
Доксорубицин 10 100 100 100 0
Диосмин 30 66,6 100 83,3 720
Г есперидин 30 100 100 83,3 60
* Пятигорская государственная фармацевтическая академия, г .Пятигорск
В ходе опыта установлено, что флавоноиды на фоне проти
А.В. Крикова, Э.Ф. Степанова
воопухолевого антибиотика при однократном применении достоверно увеличивают длительность жизни животных при хлоркаль-циевой аритмии. Под влиянием диосмина у выживших животных было зарегистрировано восстановление синусового ритма.
Таблица 2
Влияние однократного введения на время (с) необратимой остановки сердца у погибших животных и на время полного восстановления синусового ритма у выживших крыс
Как видно из табл. 5-6, индивидуальный флавоноид диос-мин на фоне противоопухолевого антибиотика при лечебном введении достоверно увеличивает время необратимой остановки сердца животных при хлоркальциевой аритмии. Под влиянием диосмина у выживших восстановился синусовой ритм.
Таблица 6
Влияние изучаемых объектов (лечебное введение) на время (с) необратимой остановки сердца у погибших особей и на время полного восстановления синусового ритма у выживших крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Время (с) необратимой остановки сердца у погибших крыс Время (с) восстановления синусового ритма у выживших крыс
Контроль - 25,7±7,8 (n=7) 0
Доксорубицин 10 10,8±2,4* (n=6) 0
Диосмин 30 35,0±10,0 # (n=3) 143,3±32,1 (n=3)
Г есперидин 30 33,3±3,9 # (n=6) 0
Примечание: *- достоверно относительно контроля; # - достоверно относительно животных, которым в/в вводили доксорубицин в дозе 10 мг/кг
Таблица 3
Влияние профилактического введения на течение аритмии, вызванной внутривенным введением хлористого кальция у крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Фиб- рил-ля- ции, % Арит- мия, % Число погиб- ших особей, % Длит-ть жизни выживших особей, с
Контроль - 42,8 100 100 0
Доксоруби- цин 10 100 100 100 0
Диосмин 30 100 100 83,3 выжила
Г есперидин 30 100 100 100 0
Таблица 4
Влияние профилактического введения на время (с) необратимой остановки сердца у погибших животных и на время полного восстановления синусового ритма у выживших крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Время (с) необратимой остановки сердца у погибших крыс Время (с) восстановления синусового ритма у выживших крыс
Контроль - 25,7±7,8 (n=7) 0
Доксорубицин 10 10,8±2,4* (n=6) 0
Диосмин 30 б7,5±б,8*# (n=6) 0
Г есперидин 30 31,б±1,8* # (n=6) 0
Примечание: *- достоверно относительно контрольной группы животных;
# - достоверно относительно животных, которым в/в однократно вводили доксорубицин в дозе 10 мг/кг
В опыте доказано, что индивидуальные флавоноиды на фоне противоопухолевого антибиотика при профилактическом введении достоверно увеличивают продолжительность жизни животных при хлоркальциевой аритмии.
Таблица 5
Влияние лечебного введения на течение аритмии, вызванной внутривенным введением хлористого кальция у крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Время (с) необратимой остановки сердца у погибших крыс Время (с) восстановления синусового ритма у выживших крыс
Контроль - 25,7±7,8 (n=7) 0
Доксорубицин 10 11,8±1,4 (n=6) 0
Диосмин 30 58,8±11,5*# (n=6) 0
Г есперидин 30 17,8±1,1 (n=6) 0
Примечание: *- достоверно относительно контроля; # - достоверно относительно особей, которым в/в однократно вводили доксорубицин в дозе 10 мг/кг
Таблица 7
Влияние введения в течение 7 дней доксорубицина в/в и перорально диосмина и гесперидина на течение аритмии, вызванной внутривенным введением хлористого кальция у крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Фибрилля- ции, % Арит- мия, % Число погиб- ших особей, % Длительность жизни выживших особей, с
Контроль - 42,8 100 100 0
Доксоруби- цин 10 - - 100 0
Диосмин 30 100 100 83,3 выжила
Г есперидин 30 100 100 100 0
Таблица в
Влияние введения в течение 7 дней доксорубицина и перорально диосмина и гесперидина на время (с) необратимой остановки сердца у погибшихособей и на время полного восстановления синусового ритма у выживших крыс
Изучаемое вещество Доза мг/кг Время (с) необратимой остановки сердца у погибших крыс Время (с) восстановления синусового ритма у выживших крыс
Контроль - 25,7±7,8 (n=7) 0
Доксорубицин 10 - 0
Диосмин 30 б1,0±1,4* (n=2) 300
Г есперидин 30 1б,5±2,1 (n=2) 0
Примечание: *- достоверно относительно контроля
Введение исследуемых веществ-лидеров в течение 7 дней перорально и ежедневное в/в введение доксорубицина в дозе 10 мг/кг выявило, что диосмин удлиняет жизнь и время необратимой остановки сердца у погибших крыс. В ходе опыта животные, которым ежедневно вводили доксорубицин, погибли. Если сравнить защитное действие индивидуального флавоноида диос-мина и гесперидина, то отметим, что более полное восстановление функционального состояния миокарда было в случае применения диосмина. Гесперидин устранял негативные явления хлор-кальциевой аритмии, но этот показатель был ниже.
Выводы. Учитывая мощное повреждающее действие противоопухолевого антибиотика можно заключить, что диосмин и гесперидин, как индивидуальные соединения, обладают целенаправленным действием в условиях патологии.
Изучаемое вещество Доза мг/кг Фибрилля- ции, % Число погиб- ших живот- ных, % Длительность жизни выживших особейх, с
Контроль - 42,8 100 100 0
Доксоруби- цин 10 100 100 100 0
Диосмин 30 100 100 100 0
Г есперидин 30 100 100 100 0
OPPORTUNITY OF CORRECTION OF CARDIOTOXIC ACTION OF AN ANTINEOPLASTIC ANTIBIOTIC WITH VEGETATIVE FLAVONOIDES
A.V. KRIKOVA, E.F. STEPANOVA Summary
In the work the question of application of individual substances of the vegetative nature with the purpose of correction cardiotoxic actions of an antineoplastic antibiotic is discussed. Experiments are carried out with single, preventive and therapeutical introduction of the substances. During experiment protective properties of vegetative
