Возможно ли расширение показаний к применению жирорастворимых витаминов у детей? Взгляд с позиции доказательной медицины Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Возможно ли расширение показаний к применению жирорастворимых витаминов у детей? Взгляд с позиции доказательной медицины

А. Р. Касимова1, А. С. Колбин1, 2

1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

2 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Назначая витаминные добавки, врач часто не имеет представления об их истинной роли и механизме действия, хотя большинство таких добавок зарегистрированы как лекарственные средства и имеют инструкции по медицинскому применению с прописанными показаниями к применению. Цель данного обзора-обобщить сведения о новых, еще не зарегистрированных показаниях к применению витаминов у детей и оценить их с позиции доказательной медицины. В обзоре проанализированы 18 статей, опубликованных до октября 2016 г. и представленных в базе данных MEDLINE (PubMed). При этом рассматривались данные, касающиеся только жирорастворимых витаминов A, D и Е. Приведены одно новое показание для витамина А (с уровнем доказательности А), два для витамина D (с уровнем доказательности В-С) и два для витамина Е (с уровнем доказательности В). Уровень доказательности приведенных исследований и тот факт, что исследования чаще всего выполняются в развивающихся странах, где у населения присутствует дефицит витаминов, не позволяют рекомендовать рутинное применение витаминов по представленным показания.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дети, витамины, обзор.

Can We Expand the Indications

for the Administration of Fat-Soluble Vitamins

in Children? A Perspective of Evidence-Based

Medicine

A. R. Kasimova1, A. S. Kolbin1, 2

1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia

2 Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia

When prescribing vitamin supplements, a physician often has no idea about their true role and mechanism of action, although most of such supplements are registered drugs and have leaflets with indications and usage. The aim of this review is to summarize new, but not yet registered indications for the use of vitamins in children, and assess these indication from the perspective of evidence-based medicine. 18 papers published prior to October 2016 and available in MEDLINE (PubMed) database were analyzed; only fat-soluble vitamins A, D and E were considered. One new indication for vitamin A (with A level of evidence), two new indications for vitamin D (B-C level of evidence) and two new indications for vitamin E (B level of evidence) are discussed. The level of evidence of the analyzed studies, which were most often conducted in the developing countries, where population suffers from vitamin deficiency, does not allow recommending routine administration of vitamins for the presented indications.

KEYWORDS: children, vitamins, review.

79

АКТУАЛЬНОСТЬ

Назначая отдельные витамины и витаминные добавки ребенку, врач (и, безусловно, родители) чаще всего опирается на распространенное мнение, будто прием экзогенных витаминов абсолютно необходим всем детям, в том числе здоровым. За век, прошедший с открытия витаминов в 1911 г. польским биохими-

ком Казимиром Функом, отношение к ним менялось от полного неприятия концепции о значимости витаминов до признания того, что витамины являются синонимом здоровья [1]. Поскольку активное изучение витаминов пришлось на первую половину прошлого века, т. е. до применения системы GCP (Good Clinical Practice, качественная клиническая практика) при ор-

<

со о

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

80

CL

О

LQ _0 ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

ганизации и проведении доклинических и клинических исследований, для данных средств не сформировалась доказательная база. В настоящее время изучение физиологической и биологической роли витаминов в организме человека поставлено на современный уровень с критической оценкой полученных данных и поиском новых показаний, нового способа применения или новых доз [2].

Целью настоящего анализа литературы был поиск и обобщение информации о новых показаниях к применению жирорастворимых витаминов у детей с позиций доказательной медицины.

МЕТОДЫ

Стратегия поиска и поисковый запрос

Для обобщения сведений о новых показаниях к применению витаминов у детей был произведен поиск работ в базе данных MEDLINE (PubMed), опубликованных до октября 2016 г. включительно (начальные временные рамки не задавали). Поиск релевантных публикаций осуществляли с использованием следующих ключевых слов поискового запроса: vitamin A*, vitamin E*, vitamin D*, retinol*, tocopherol*, calcitriol*, vitamins*, supplement*, children*, pediatric*, treatment*. К октябрю 2016 г. число таких публикаций, выявляемых при различных комбинациях ключевых слов, составляло около десяти тысяч.

Критерии включения. Были отобраны статьи, описывающие результаты применения витаминов у детей по показаниям, не зарегистрированным в инструкциях по применению [3]. Учитывали следующие исходы: профилактика, снижение риска развития заболеваний; летальность, смертность; нормализация функций организма.

Критерии исключения. Не использовались: статьи, описывающие применение витаминов по зарегистрированным показаниям; публикации, описывающие дефицитные состояния и не предлагающие их коррекции; статьи, не описывающие полученный эффект после приема витаминов; обзоры, единственной целью которых являлась демонстрация зависимости клинических проявлений витамин-дефицитных состояний от уровня дефицита.

Следует еще раз подчеркнуть, что при выполнении данной работы мы не стремились систематизировать весь накопленный опыт применения витаминов у детей. Рассматривая новые показания к применению витаминов, а также оценку их с позиции доказательной медицины, мы приводим зарегистрированные показания только с ознакомительной целью.

Глоссарий. Оценка уровня доказательности.

Доказательная медицина определяется как применение научного метода при выборе оптимальной

тактики ведения конкретного больного [4]. Существуют разные шкалы оценки доказательности научной информации, которые разделяют степени доказательности от наиболее до наименее достоверных. Уровни убедительности доказательств [5]:

• уровень А - доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов;

• уровень В - доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований;

• уровень С - согласованные мнения экспертов и/ или немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Классы рекомендаций [5]:

• класс I - доказательства и/или общее согласие, что данные методы диагностики/лечения - благоприятные, полезные и эффективные;

• класс II - доказательства противоречивы и/или имеются противоположные мнения относительно полезности/эффективности лечения;

■ класс 11-а - большинство доказательств/мнений в пользу полезности/эффективности;

■ класс 11-б - полезность/эффективность не имеют достаточных доказательств/ не подкреплены определенным мнением;

■ класс III - доказательства и/или общее согласие свидетельствует о том, что лечение не является полезным/эффективным и в некоторых случаях может быть вредным.

Мы использовали два статистических показателя: 95% доверительный интервал (ДИ) и критерий р. При р < 0,05 результаты исследования считаются статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из примерно десяти тысяч публикаций, отобранных при первичном поиске, в итоговый анализ вошло 18 статей, посвящённые витаминам А, D и Е, В обзор были включены статьи, опубликованные за последние одиннадцать лет, с 2005 г. (рис. 1).

Все статьи, которые были найдены в PubMed по комбинации ключевых слов, можно разделить на три неравных группы. Первая, самая обширная группа, не попавшая в обзор, - статьи, описывающие клинические проявления витаминодефицитных состояний, их последствия для здоровья и системы здравоохранения. Вторая, значительная группа, тоже не попавшая в настоящий обзор, представлена работами по способам профилактики витаминодефицитов. И самая немногочисленная группа статей - это те, где оценивали витаминотерапию, т. е. объекты исследования получали известную дозу витамина, после чего оценивались его эффекты. Из этой группы были отобраны статьи,

Рис. 1.

Последовательность поиска литературных источников и его результаты.

удовлетворяющие критериям включения. Стоит еще раз обратить внимание на то, что в обзор попали только те статьи, в которых витамины применяли по незарегистрированным показаниям и оценивали эффект, полученный после их приема.

Часто в статьях описывают эффект от применения витаминов в дозах, многократно превышающих суточную потребность. Для того чтобы ориентироваться в дозах, использованных в цитируемых статьях, ниже приведены данные о суточной потребности в жирорастворимых витаминах (А, D и Е) в различных возрастных группах и физиологических состояниях (табл. 1).

Витамин А. Ретиноиды - активные вещества, обладающие большим количеством фармакологиче-

ских эффектов. Основным и самым изученным эффектом витамина А является его участие в, синтезе родопсина в палочках сетчатки глаз и тем самым в поддержании сумеречного зрения. Кроме того, витамин А применяется при лечении рахита (в качестве активатора рецепторов кальцитриола - активного метаболита витамина D); при кожных заболеваниях (для активации синтеза ферментов эпителиальных тканей, предупреждающих преждевременную кератиниза-цию), а также в виде сопутствующей терапии при инфекционных заболеваниях - для нормализации синтеза интерферона, иммуноглобулина А и лизоцима [6]. Эти показания к применению витамина А у детей в настоящем обзоре не рассматриваются.

81

Таблица 1. Суточная потребность в витаминах А, D и Е в различном возрасте и при некоторых физиологических состояниях [5]

Категория Возраст А О Е

(годы) МЕ мкг МЕ мкг мкг

Грудные дети 0 - 0,5 1250 400 300 10,0 34

0,5 -1,0 1250 400 400 10,0

Дети 1-10 лет 1 - 3 1340 450 400 10,0 677

4 - 6 1670 500 400 2,5

7 - 10 2226 700 400 2,5

Женщины старше 11 лет > 11 2667 800 400 2,5 8

> 25 200

Мужчины старше 11 лет > 11 3333 1000 400 2,5 10

> 25 200 1,25

В период беременности - 2667 800 400 2,5 10

В период лактации - 4333 1300 400 2,5 17

<

со о ч

ш ^

о о

ш 2 х

л

<

о. о

82

о. О ш _0 ш

X

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

Расширение к применению. Изучение влияния на смертность. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) координировала три больших рандомизированных клинических исследования (РКИ) в Гане, Индии и Танзании по применению витамина А для снижения риска наступления смерти у детей в возрасте до 6 мес. В исследования вошло 99 938 новорожденных детей, которые были рандомизированы на две группы. Одна группа получила 50 000 МЕ витамина А - однократно, в первые три дня после рождения, другая - плацебо. Согласно результатов этих РКИ, положительного влияния витамина А на уровень смертности детей в возрасте до 6 мес. выявлено не было [8-10].

Другое крупное исследование эффективности высоких доз витамина А при его применении каждые 6 мес. провели в Индии. В это исследование, которое длилось 5 лет, было включено около 1 млн детей дошкольного возраста, проживающих в 72 административных блоках. Они были рандомизи-рованы на 4 кластера (по принципу проживания, в кластер попадали дети, проживающие в соседних административных блоках): в 1-ом кластере дети получали 200 000 МЕ ретинола ацетата, во 2-ом кластере - альбендазол 400 мг, в 3-ем - и то и другое; а 4-й кластер служил контролем - дети не получали ничего. Мета-анализ результатов этого исследования, а также восьми ранее выполненных РКИ (в различных группах населения) показал средневзвешенное снижение смертности/риска наступления смерти на 11% (95% ДИ 5 - 16; р = 0,00015) [11].

В исследовании, проведенном в Гвинеи-Бисау, изучали влияние разных доз витамина А на смертность детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет в зависимости от пола в течении 12 месяцев после приема высокой дозы витамина А. Почти 8626 детей были рандомизи-рованы на две группы: получавшие полную дозу витамина А - 200 000 МЕ однократно, в день вакцинации после медицинского осмотра и половину рекомендуемой дозы витамина А. Оценивали смертность/риск наступления смерти к возрасту 6 и 12 мес. Согласно полученным данным, общая смертность оказалась ниже ожидаемой. Не было обнаружено существенного различия в смертности/риске смерти в возрасте 6 и 12 мес. между группой, получавшей низкую дозу витамина А, и группой, получавшей рекомендуемую дозу. Этот результат был подтвержден также и в группах детей разного пола и схож у мальчиков и девочек [12].

Предпосылками к подобного рода исследованиям служит тот факт, что витамин А необходим для развития легких и эпителия дыхательных путей, а также для деления клеток организма в целом. Однако результаты исследований довольно противоречивы. Кроме того, выборка, ограниченная детской популяцией развивающихся стран, не позволяет экстраполировать

представленные результаты на рутинное применение больших доз витамина А в России.

Витамин D. Главная функция кальцитриола в организме состоит в контроле фосфорно-кальциевого обмена. Кальцитриол стимулирует всасывание ионов кальция и фосфат-ионов в кишечнике, а также реабсорбцию ионов кальция и фосфат-ионов в проксимальных почечных канальцах [6]. Поскольку эта функция витамина D хорошо изучена и не вызывает сомнений, в обзор не были включены данные по применению витамина D для лечения или профилактики рахита.

Расширение к применению. Изучение влияния на иммунитет. В дополнение к своей классической функции - поддержание костного гомеостаза, витамина D оказывает модулирующее и регулирующее действие на различные процессы, в том числе на процессы иммунной защиты, воспаления и эпителиальной регенерации. Пациенты с заболеваниями органов дыхания часто имеют дефицит витамина D. Дыхательные моноциты/макрофаги и эпителиальные клетки экспрессируют рецепторы витамина D. Действуя через эти рецепторы, витамин D может способствовать защите от респираторных инфекций [13]. Существуют и другие исследования, доказывающие корреляцию между дефицитом витамина D и заболеваниями нижних дыхательных путей. Так, в проводившемся в Новой Зеландии двойном слепом РКИ 260 женщин и их детей были рандомизированы на 3 группы: группа плацебо и две группы, каждая из которых объединяла женщин и младенцев, получавших низкие либо высокие дозы витамина D от 27 недели беременности до родов, и от рождения до возраста шести месяцев. соответственно. Было установлено, что в период от рождения до 18-месячного возраста дети из группы плацебо имели более высокий процент (99%) посещений врача из-за острых респираторных инфекций по сравнению с детьми, получавшими высокие дозы витамина D (87%). Интересно, что этот эффект был связан в основном со значительно меньшим числом посещений больных детей в возрасте 6-18 месяцев. Как известно, к шести месяцам у младенца начинают исчезать материнские антитела, и постепенно увеличивается выработка собственных антител. Вполне вероятно, что в этот период возрастает влияние витамина D на иммунную систему, хотя и по неясным до конца механизмам. Клинический эффект в виде меньшего количества обращений за первичной медицинской помощью был значимым только в группе получавших высокие дозы витамина D (2000МЕ/800МЕ по сравнению с 1000МЕ/400МЕ у матери и ребенка, соответственно). Возможно, существует дозозави-симый ответ на витамин D, и вполне возможно, что существует пороговый уровень витамина D, необходимого для индукции измеримых эффектов [14].

Расширение к применению. Изучение влияния на течение ихтиоза. В недавно опубликованной работе Sethuraman G., et al. [15] описано применение витамина D как средства лечения детского ихтиоза. В исследование были включены семь детей с врожденным ихтиозом и тяжелым дефицитом витамина D (и/или рахитом). Они получали 60 000 МЕ холекальциферо-ла per os ежедневно в течение 10 дней. В дальнейшем все дети были переведены на рекомендуемые суточные дозы от 400 до 600 МЕ. Основными критериями оценки результатов лечения были сокращение шелушения кожи и облегчение скованности. Значительное улучшение по этим параметрам было отмечено уже к 5 дню назначения витамина, а к 10 дню оно стало еще более выраженным в 6 из 7 случаев. Спустя 1 мес. от начала лечения снижение скованности наблюдалась у всех детей. Эти результаты позволили заключить, что 10-дневное применение высоких доз витамина D с последующим приемом рекомендуемой дневной дозы представляется эффективной формой терапии врожденного ихтиоза с дефицитом витамина D [15]. Врожденный ихтиоз - довольно редкое заболевание, поэтому «большие» его исследования затруднительны. Но полученные положительные результаты должны стать основой для дальнейшего изучения нового показания к применению витамина D.

Витамин Е. Представлен группой из восьми биоорганических соединений (токоферолов), обладающих одинаковыми биологическими свойствами. Витамин Е является универсальным протектором клеточных мембран от окислительного повреждения. Он препятствует контакту кислорода с ненасыщенными липидами мембран и тем самым защищает биомембраны от перекисной деструкции. К другим важным функциям альфа-токоферола относится активация синтеза гема, синтеза коэнзима Q и многих других соединений. С этими функциями связаны основные показания к применению витамина Е: он назначается при гипербилирубинемии (с целью активации метаболизма билирубина в печени), гемолитической анемии (для поддержания целостности мембран эритроцитов), гипохромной анемии (для активация синтеза ге-ма), а также при таких состояниях, требующих активации синтеза различных белков, каксклерема новорожденных, гипотрофия/дистрофия миокарда, рахит и миопатии, бесплодие [6].

Расширение к применению. Изучение влияния на лечение язвенной болезни. В исследованииTumgбr G. et al. [16], проведенном в Турции, сравнивали стандартную схему для эрадикации Helicobacter pylori -ЛАК (лансопразол, амоксициллин и кларитромицин) -со схемой ЛАК + витамин Е. В исследование было включено 90 детей (в возрасте 10-17 лет) с диспеп-тическими явлениями и положительным тестом на H. pylori. Дети были рандомизированы на две группы: 45

детей получали стандартную терапию и 45 - стандартную терапию, дополненную 200 МЕ/сутки витамина Е, в течение 14 дней. Эрадикацию H. pylori оценивали с помощью дыхательного теста на 6-й неделе после прекращения лечения. Н. pylori был ликвидирован у 21 (46,6%) пациента в группе ЛАК и у 29 (64,4%) пациентов в группе ЛАК + витамин Е. Статистическая обработка этих данных показала отсутствие достоверной разницы между двумя группами (p = 0,13). По-видимому, изучение применимости схемы ЛАК + витамин Е для эрадикации H .pylori должно проводиться на более крупных когортах [16].

Расширение к применению. Изучение влияния на течение инфекционных заболеваний. В другом исследовании, проведенном в Иране, оценивалась эффективность антибактериальной терапии, дополненной назначением витамина Е в дозе 100 МЕ/сутки, при остром пиелонефрите у девочек [17]. Это двойное слепое РКИ включало 152 девочки в возрасте от 5 до 12 лет. Они были рандомизированы на две группы по 76 человек каждая. Контрольная группа получала 14-дневный курс антибиотиков, а группа вмешательства (экспериментальная) - 14-дневный курс антибиотиков с добавлением витамина Е. Эффективность оценивалась по клинической картине и двукратному бактериологическому исследованию мочи. После окончания лечения, в экспериментальной группе, по сравнению с контрольной, отмечалось достоверное снижение средней частоты лихорадки (p = 0,01), учащенного мочеиспускания (p = 0,001) и недержания мочи (p = 0,006). Однако не было выявлено существенного различия в результатах посева мочи на 3-4-й день после начала лечения (p = 0,16) и на 7-10-й дней после его окончания (p = 0,37). По мнению авторов публикации, добавка витамина Е оказывает существенное влияние на улучшение клинической картины, тем не менее нужны дальнейшие исследования, чтобы подтвердить этот вывод [17].

Два рассмотренных выше исследования имели целью сравнить антибактериальную терапию, дополненную витамином Е, с классическими схемами антибактериальной терапии, но результаты, полученные исследователями, неоднозначны. Очевидно, что требуется большее количество исследований, с большей выборкой, чтобы можно было рекомендовать добавление витамина Е к антибактериальной терапии детей.

ОБСУЖДЕНИЕ

Для большинства витаминов существует три основных группы показаний. К первой группе относят их недостаточное содержание в питании, что может быть результатом недостаточного по объему, несбалансированного или неправильного питания. Ко второй - повышенная потребность в витаминах. Она появляется в двух ситуациях: при увеличении расхода витаминов ли-

83

Витамин

Доза

Цель применения

Эффект

Количество детей (п)

Вид исследования

-а .а i с; оо п

Äfci" 0(0'—1 О. W

><3 £ О

ч

о Ü

S

о

50 000 МЕ -однократно [8-10].

Снижение детской смертности, дети до 6 месяцев

Нет положительного влияния

99 938

3 РКИ

200 000 МЕ -каждые 6 месяцев в течении 5 лет [11].

Снижение детской смертности, дети дошкольного возраста

Средневзвешенное снижение смертности на 11%

1 000 000

Кластерное

рандомизированное

исследование

200 000 МЕ и 100 000 МЕ -однократно [12].

Влияние разных доз на смертность детей разного пола

Не было различия между группой, получавшей низкую дозу, и группой, получавшей рекомендуемую дозу. Эффект одинаков у мальчиков и девочек

8626

РКИ

84

2000 МЕ (с 27 недели беременности до родов)/ 800 МЕ

(с рождения до 6 месяцев)

1000 МЕ (с 27 недели беременности до родов)/ 400 МЕ

(с рождения до 6 месяцев) [14].

Снижение частоты обращений за медицинской помощью

Меньшее

количество

обращений

за первичной

медицинской

помощью

260

Двойное слепое РКИ

60 000 МЕ ежедневно в течении 10ти дней. И далее 400-600 МЕ в течении месяца [15].

Лечение

врожденного

ихтиоза

1 месяц терапии дал во всех случаях положительный эффект

Нерандомизированное исследование

200 М Ежедневно в течении 14 дней [16].

Дополнение к антибактериальной терапии для эрадикации H. pylori

Незначительное увеличение частоты эрадикации

90

Нерандомизированное, исследование

100 МЕ ежедневно в течении 14 дней [17].

Дополнение к антибактериальной терапии для лечения острого пиелонефрита

Значительное улучшение клинической картины, но отсутствие влияния на результаты бактериологических анализов мочи.

152

Двойное слепое РКИ

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

О ^

О X

X

ш

о

X

бо повышенной их потери. Третья общая группа показаний - это нарушение функции органов пищеварения, приводящее к ухудшению всасывания витаминов [18]. С момента открытия витаминов врачи и исследователи искали специальные показания к их применению. Проводилось большое количество клинических исследований и наблюдений по применению различных витами-

нов и поиску новых показаний. Настоящий обзор литературы ограничен статьями, касающимися применения витаминов у детей по новым, незарегистрированным показаниям, обусловленным биологическими и фармакологическими эффектами этих средств.

По объективным причинам большая часть указанных исследований проводится в развивающихся

А

А

А

А

D

В

С

7

Е

В

В

странах. Распространенность дефицита витаминов у населения этих стран всегда позволяет сделать вывод о том, что привело к положительному эффекту назначаемых витаминных добавок-их специфическое лечебное действие или же коррекция дефицитного состояния. Это также не позволяет экстраполировать результаты подобных исследований на детское население России.

Из-за небольших выборок, на которых проведены многие исследования, в подавляющем большинстве случаев невозможно оценить статистическую достоверность результатов.

Отдельно стоит обратить внимание на применявшиеся в исследованиях дозы витаминов, например, 50 000 или 200 000 МЕ витамина А [8-10], 60 000 или 200 000 МЕ витамина D [13-15] (табл. 2), что в сотни раз превышает физиологическую потребность организма.

Часто предпосылками к поиску новых показаний к применению витаминов служат непроверенные данные, вследствие чего процент «успешных» исследований и подтвержденных теорий очень низок.

ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ

В анализируемых клинических исследованиях были использованы сверхвысокие дозы витаминов, в десятки раз превышающие рекомендуемые профилактические и терапевтические дозы.

Большинство клинических исследований витамина A у детей, характеризующихся большими выборками, хорошим дизайном и высоким уровнем доказательности, не выявило существенного влияния на смертность, поэтому высокие дозы витамина А не могут быть рекомендованы к рутинному применению для снижения смертности.

Клинические исследования витаминов E и D проводились на небольших выборках с невысоким уровнем доказательности, но тем не менее показали значимый эффект с уровнем доказательности В. Предложенные в этих работах новые показания к применению указанных витаминов послужат хорошим материалом для дальнейших исследований.

Источник финансирования

Не указан.

Конфликт интересов

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Обмен витаминов, макро- и микроэлементов. Под ред. проф.

О. Н. Потеряевой. Новосибирск. 2012: 46 с.

2. Moyer M. Nutrition: Vitamins on trial. Nature 2014; 510: 462-464.

3. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

4. Guyatt G. H. Evidence-based medicine. Ann intern Med. 1991; 114: A-16.

5. Основы доказательной медицины. Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей. Под общей редакцией акад. РАМН, проф. Р. Г. Оганова. М.: Силицея-Полиграф. 2010: 136 с.

6. Гилман А. Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика. 2006: 520 с.

7. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. СПб.: ФОЛИАНТ. 2002: 518 с.

8. Masanja H., Smith E. R., Muhihi A. et al. Effect of neonatal vitamin A supplementation on mortality in infants in Tanzania (Neovita): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; Apr 4; 385(9975): 1324-32.

9. Mazumder S., Taneja S, Bhatia K. et al. Efficacy of early neonatal supplementation with vitamin А to reduce mortality in infancy in Haryana, India (Neovita): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385(9975): 1333-1342.

10. Edmond K. M., Newton S, Shannon C. et al. Effect of early neonatal vitamin A supplementation on mortality during infancy in Ghana (Neovita): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.2015; 385(9975): 1315-1323.

11. Awasthi S., Peto R., Read S. et al. Vitamin A supplementation every 6 months with retinol in 1 million pre-school children in north India: DEVTA, a cluster-randomised trial. Lancet. 2013; 381(9876): 1469-1477.

12. Yakymenko D., Benn C. S., Martins C. et al. The impact of different doses of vitamin A supplementation on male and female mortality. A randomised trialfrom Guinea-Bissau. BMC Pediatr. 2011; Sep 1; 11: 77-84.

13. Zdrenghea M. T., Makrinioti H., Bagacean C., et al. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 2016; Oct 7.

14. Grant C. C., Crane J., Mitchell E. A., et al. Vitamin D supplementation during pregnancy and infancy reduces aeroallergen sensitization: a randomized controlled trial. Allergy. 2016; 71(9): 1325-1334.

15. Sethuraman G., Marwaha R. K., Challa A. et al. Vitamin D: A new promising therapy for congenital ichthyosis. Pediatrics. 2016; 137(1): 1-5.

16. TUmg6r G., Baran M., Qakir M., et al. Comparison of standard and standard plus vitamin E therapy for Helicobacter pylori eradications in children. Turk J Gastroenterol. 2014; Dec 25; Suppl 1: 99-103.

17. Yousefichaijan P., Kahbazi M., Rasti S., et al. Vitamin E as adjuvant treatment for urinary tract infection in girls with acute pyelonephritis. Iran J Kidney Dis. 2015; 9(2): 97-104.

18. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике: Справочник. Risin S. A. Пер. с англ. В. Ю. Халатова; Под ред. В. Н. Титова. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2004; 960 с.

REFERENCES

1. Exchange of vitamins, macro- and micronutrients. Under the editorship of Professor O. N. Poteryaeva. Novosibirsk. 2012: 46 p

2. Moyer M. Nutrition: Vitamins on trial. Nature 2014; 510: 462-464.

3. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

4. Guyatt G. H. Evidence-based medicine. Ann intern Med. 1991; 114: A-16.

5. Evidence-based medicine. Study guide for system of postgraduate and additional professional education of doctors. Under the General Editorship Acad. of Medical Sciences, Professor R. G. Oganov. Moscow: Silitseya-Polygraph. 2010: 136 pp.

6. Gilman A. G. Clinical pharmacology by Goodman and Gilman. M.: Practice. 2006: 520 pp.

7. Mikhailov I. B. Clinical pharmacology. SPb.: FOLIO. 2002: 518 pp.

8. Masanja H., Smith E. R., Muhihi A. et al. Effect of neonatal vitamin A supplementation on mortality in infants in Tanzania (Neovita): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; Apr 4; 385(9975): 1324-32.

85

86

9. Mazumder S., Taneja S, Bhatia K. et al. Efficacy of early neonatal supplementation with vitamin A to reduce mortality in infancy in Haryana, India (Neovita): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385(9975): 1333-1342.

10. Edmond K. M., Newton S, Shannon C. et al. Effect of early neonatal vitamin A supplementation on mortality during infancy in Ghana (Neovita): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.2015; 385(9975): 1315-1323.

11. Awasthi S., Peto R., Read S. et al. Vitamin A supplementation every 6 months with retinol in 1 million pre-school children in north India: DEVTA, a cluster-randomised trial. Lancet. 2013; 381(9876): 1469-1477.

12. Yakymenko D., Benn C. S., Martins C. et al. The impact of different doses of vitamin A supplementation on male and female mortality. A randomised trialfrom Guinea-Bissau. BMC Pediatr. 2011; Sep 1; 11: 77-84.

13. Zdrenghea M. T., Makrinioti H., Bagacean C., et al. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 2016; Oct 7.

14. Grant C. C., Crane J., Mitchell E. A., et al. Vitamin D supplementation during pregnancy and infancy reduces aeroallergen sensitiza-tion: a randomized controlled trial. Allergy. 2016; 71(9): 1325-1334.

15. Sethuraman G., Marwaha R. K., Challa A. et al. Vitamin D: A new promising therapy for congenital ichthyosis. Pediatrics. 2016; 137(1): 1-5.

16. Tumgor G., Baran M., Qakir M., et al. Comparison of standard and standard plus vitamin E therapy for Helicobacter pylori eradications in children. Turk J Gastroenterol. 2014; Dec 25; Suppl 1: 99-103.

17. Yousefichaijan P., Kahbazi M., Rasti S., et al. Vitamin E as adjuvant treatment for urinary tract infection in girls with acute pyelonephritis. Iran J Kidney Dis. 2015; 9(2): 97-104.

18. Laboratory and instrumental studies in the diagnosis Handbook. Ri-sin S. A. TRANS. from English. V. Y. Khalatova; Under the editorship of V. N. Titova. M.: GEOTAR-MED. 2004; 960 pp.

Сведения об авторах:

Касимова Алина Рашидовна

Ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Адрес для переписки:

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6/8 Телефон: +7 (964) 329-0609 E-mail: [email protected]

Колбин Алексей Сергеевич

Заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинекий университет имени академика И. П. Павлова; профессор кафедры фармакологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, д-р мед. наук, профессор

Адрес для переписки:

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6/8 Телефон: +7 (921) 759-0449 E-mail: а[email protected]

Writing committee:

Kasimova Alina Rashidovna

Assistant Professor at the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Address for correspondence:

ul. Leo Tolstoy Street 6/8, Saint Petersburg, 197022, Russia Tel: +7 (964) 329-0609 E-mail: [email protected]

Kolbin Alexey Sergeevich

Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Professor at the Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Saint Petersburg State University, Doctor of Medical Sciences, Professor

Address for correspondence:

ul. Leo Tolstoy Street 6/8, Saint Petersburg, 197022, Russia Tel: +7 (921) 759-0449 E-mail: [email protected]

CL

О

LO -0 m

X

Ш

о ^

О X

X

ш

о

X

m ш