CC BY
10
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XII, № 2, 2016
Овсепян В. А., Шубенкина А. А.
ФГБУН «Кировский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», г. Киров
ВОЗМОЖНАЯ АССОЦИАЦИЯ КОНСТИТУТИВНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ГЕНОВ САБР8, ШКБ1 И ТЫЕЛ С НАЛИЧИЕМ ДЕЛЕЦИИ c.7544_7545delCT В ГЕНЕ ЫОТСИ1 ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ
Молекулярный патогенез хронического лим-фолейкоза (ХЛЛ), наиболее распространенного лейкоза среди взрослых, до сих пор остается в значительной мере неизвестным. В качестве возможного патогенетического фактора развития данного заболевания в последнее время все большее внимание привлекают конститутивные и приобретенные особенности генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, в частности, таких как: — ген NOTCH1, кодирующий трансмембранный белок I класса, принадлежащий к семейству рецепторов NOTCH и действующий как лиганд-активируемый фактор транскрипции и регуляции дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток;
- ген каспазы 8 (CASP8) — важного регулятора апоптоза T-лимфоцитов, пролиферации T-, B-и NK-клеток, активации NF-кВ;
- ген NFKB1, кодирующего субъединицу p50 (наряду с белком p105) белкового комплекса NF-kB — транскрипционного фактора, играющего важную роль в развитии и прогрессировании опухолей благодаря вовлечению в подавление апоптоза и иммунного ответа, а также в усиление ангиогенеза опухоли и пролиферации;
- ген цитокина TNF-a — ключевого медиатора иммунных и воспалительных реакций, способного индуцировать различные эффекты (апоп-тоз, некроз, ангиогенез, пролиферацию и диффе-ренцировку лимфоидных клеток) в зависимости от клеточного контекста.
При этом особый интерес представляет изучение взаимосвязи функционально значимых конститутивных особенностей генов CASP8, NFKB1, TNFA и наиболее часто встречающейся мутации NOTCH1, представляющей собой деле-цию 2 нуклеотидов (c.7541_7542delCT) в PEST-домене.
Целью настоящей работы явилось изучение возможной ассоциации полиморфных маркеров -652ins > del, —94ins > del и -308G > A соответ-
ственно генов CASP8, NFKB1 и TNFA с наличием 2-нуклеотидной делеции c.7544_7545delCT в гене NOTCH1 при ХЛЛ в момент постановки диагноза.
Материалы и методы. Исследование полиморфизмов - 308G > A, —94ins > del и - 652ins > del соответственно генов TNFA, NFKB1 и CASP8 было проведено у 230 больных ХЛЛ с помощью стандартной или аллель-специфичной ПЦР с последующей детекцией ампликонов методом электрофореза. Для анализа гена NOTCH1 на наличие делеции c. 7544_7545delCT, составляющей 80 % всех мутаций в гене NOTCH1, была использована аллель-специфичная ПЦР.
Результаты. В результате проведенных исследований установлено, что генотипы, содержащие аллель NFKB1-94del, встречались у больных с делецией c.7544_7545delCT в гене NOTCH1 реже по сравнению с пациентами с интактным геном в лейкозных клетках (соответственно 52,6 % и 67,6 %, х2 = 4,17, p = 0,04) на момент постановки диагноза. При этом де-леция встречалась чаще у больных с поздними стадиями (3+4 согласно классификации K. Rai), чем с ранними (0+1+2): соответственно 40,0 % и 23,1 %, (p = 0,047). Из анализа отношений шансов следует, что NFKB1-94del-генотипы понижают риск появления опухолевых клеток с двухну-клеотидной делецией в гене NOTCH1 (OR=0,53, 95 %CI = 0,29-0,98) к моменту постановки диагноза.
Выводы. Полученные результаты указывают на то, что существует возможная взаимосвязь между полиморфизмом -94ins > del гена NFKB1, обусловленной четырехнуклеотидной делеци-ей, и появлением двухнуклеотидной делеции c.7544_7545delCT в гене NOTCH1: носитель-ство, по крайней мере, одного аллеля -94del препятствует появлению лейкозных клеток с указанной мутацией у больных ХЛЛ к моменту постановки диагноза.
