CC BY
400
Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение — новое инфекционное заболевание? (обзор литературы)
Проф. В.Я. ШВАРЦ
Inflammation of the adipose tissue (Part 4). Obesity: a new infectious disease? (a literature review)
V.YA. SHVARTS
Реабилитационная клиника Бад Колберг, Германия
В обзоре описана роль аденовируса 36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Trypanosoma cruzi в развитии ожирения. Заражение указанными микроорганизмами ведет к развитию ожирения у животных; у людей с ожирением чаше обнаруживаются антитела к ним. В качестве причины развития ожирения обсуждается активация компонентами микроорганизмов рецепторов врожденной иммунной системы — TLR2 и TLR4, локализующихся в жировой ткани. Насыщенные жирные кислоты, как и липополисахариды, входящие в состав микроорганизмов, являются лигандами TLR2 и TLR4. За счет активации TLR2 и TLR4 они способствуют развитию воспаления жировой ткани и инсулинорезистентности, тем самым, развитию ожирения. Активация TLR2 и TLR4 при инфекции, угнетая чувствительность к инсулину жировых, печеночных и мышечных клеток, ведет к повышению уровня в крови глюкозы и жирных кислот, обеспечивая иммунные процессы энергетическими субстратами. То обстоятельство, что насыщенные жирные кислоты и компоненты структур микроорганизмов являются лигандами рецепторов врожденной иммунной системы и вызывают идентичные реакции, свидетельствует о возможности кумулятивного действия диетических излишеств и некоторых видов микроорганизмов.
Ключевые слова: жировая ткань, воспаление, иммунная система, Toll-подобные рецепторы, инсулинорезистентность, ожирение.
This review considers the role of adenovirus 36, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and Trypanosoma cruzi in pathogenesis of obesity. Infection with either of the three microorganisms leads to the development of obesity in animals. The infected people usually have antibodies to these bacteria. One of the causes of obesity is believed to be activation of the receptors of the innate immune system (TLR2 and TLR4) by certain factors of the microorganisms; these receptors are known to localize in the adipose tissue. Saturated fatty acids as well as lipoploysaccharides (components of the microbial cells) are the ligands of TLR2 and TLR4. Activation of TLR2 and TLR4 promotes the development of both inflammation in the adipose tissue and insulin resistance and thereby leads to obesity. The mechanism of action of activated TLR2 and TLR4 during microbial infection consists of the suppression of sensitivity of adipose, hepatic, and muscular cells to insulin in conjunction with the enhancement of the blood glucose and fatty acid levels to produce the energy-rich substrates necessary to maintain the immune processes. The fact that saturated fatty acids and components of microbial cells can function as ligands for the receptors of the innate immune system and induce identical reactions gives evidence of the possible cumulative action of both excessively consumed dietary items and certain species of microorganisms.
Key words: adipose tissue, inflammation, immune system, Toll-like receptors, insulin resistance, obesity.
Открытие феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ), описание характерных для него морфологических и функциональных изменений (инфильтрации жировой ткани лейкоцитами и макрофагами и повышенной секреции воспалительных цитокинов и хемокинов [1]) поставили вопросы о роли инфекционного заражения и нарушения иммунитета при ожирении и связанных с ним заболеваний — сахарном диабете 2-го типа (СД2) и атеросклерозе. Получены данные о развитии ожирения при заражении микроорганизмами. В адипоцитах выявлены характерные для иммунных клеток рецепторы к компонентам микроорганизмов; показано также, что при ожирении, СД2 и атеросклерозе развивается дисфункция иммунной системы. Обсуждению этих вопросов посвящена представляемая часть обзора проблемы ВЖТ.
1. Инфекционная теория ожирения
В индустриально развитых странах с начала 80-х годов прошлого столетия наблюдается скачкообразный рост ожирения [2]. ВОЗ признала ожирение эпидемией [3]. В период 1980—2000 гг. распространенность ожирения среди взрослых выросла в 2 раза, а среди детей и подростков — в 3 раза [4]. Эпидемиобразный рост распространенности ожирения послужил основой гипотезы инфекционной природы последнего [5]. Ее доказательством служит обнаружение в крови, различных органах и самой жировой ткани антител к различным микроорганизмам, а также развитие ожирения у животных при их инфицировании. Резистентность к ожирению мышей, выращенных в стерильных условиях, также указывает на роль определенных микроорганизмов в развитии ожирения [6]. В качестве возбудителей
© В.Я. Шварц, 2011
e-mail: [email protected]
ожирения дискутируются вирусы, в первую очередь аденовирусы, микробы Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori), паразиты (Trypanosoma cruzii).
Развитие ожирения при вирусной инфекции впервые было описано M. Lyons и соавт. в 1982 г. [7], наблюдавшими массивное ожирение с гипертрофией и гиперплазией адипоцитов у мышей-альбиносов, которые были инфицированы CDV (Canine Distemper Virus). Этот вирус поражает центральную нервную систему и реплицируется в нейронах и клетках глии, вызывая изменения в гипоталамусе [8]. CDV не патогенен для человека, однако человеческий вирус кори родствен CDV и относится к тому же семейству парамиксовирусов [7]. В последующие годы были выявлены вирусы, вызывающие ожирение у цыплят, крыс, мышей, обезьян. Среди этих вирусов SMAM-1 — первый, для которого найдена ассоциация с ожирением у человека [9]. Так как этот аденовирус животных может способствовать развитию ожирения у человека, были детально исследованы аденовирусы человека. Оказалось, что среди 51 аденовируса (Ад) человека 3 способны вызывать ожирение у животных: Ад36 и Ад37 — у цыплят, Ад5 — у мышей, Ад36 — у цыплят, крыс, хомяков и обезьян [9—12]. Ожирение у человека способен вызывать лишь Ад36, обладающий необычно высокой аффинностью к жировой ткани.
При исследовании антител к Ад36 у 502 жителей США установлено, что 30% лиц с ожирением и 11% с нормальной массой тела являются носителями вируса. У людей с антителами к Ад36 был повышен индекс массы тела (ИМТ), а уровень холестерина и триглицеридов в крови был снижен [13]. Наличие антител к Ад2, Ад31, Ад7 в этой группе лиц не коррелировало с ИМТ или липидами крови. Исследование 89 пар близнецов, лишь один из которых имел антитела к Ад36, убедительно продемонстрировало ассоциацию наличия вируса с развитием ожирения [13].
Экспериментальные исследования позволяют утверждать, что Ад36 реализует свои эффекты в жировой ткани. Заражение Ад36 вызывало у цыплят и мышей ожирение преимущественно за счет висцерального жира [14]. В этих экспериментах не находили повышение липидов в крови несмотря на ожирение, что соответствует данным, полученным при исследовании людей. В мозге животных изменения выявлены не были. Спустя 4 дня интраназального или интраперитонеального введения культуры Ад36 масса эпидидимального жира у крыс увеличивалась на 23% и содержала вирусную мРНК [15]. Вирусная ДНК определялась в печени, мозге и жировой ткани. Количество этой ДНК в жировой ткани коррелировало с массой жирового депо организма [5]. Неожиданным был факт снижения уровня цитокинов в крови при заражении крыс вирусом. Кроме того, найдено, что Ад36 угнетает выработку лептина [16].
Возможно, что изменения секреции адипокинов и цитокинов лежат в основе повышения чувствительности к инсулину адипоцитов инфицированных крыс [16].
При заражении обезьян Ад36 прирост массы тела был в 4 раза выше, чем в контроле, а масса висцерального жира увеличивалась на 66%. У обезьян также найдено уменьшение содержания холестерина в крови. Вирус определялся в тканях мозга, легких, печени, мышц и жировой ткани даже через 7 мес после заражения. Показано, что вирус может от больной обезьяны к здоровой передаваться через кровь.
Ад36 стимулировал дифференцировку преади-поцитов человека и животных и ускорял выработку ферментов, контролирующих накопление жиров и дифференцировку клеток [9, 10, 12, 16, 17]. В другой серии исследований показано, что ускоряет диф-ференцировку преадипоцитов не только Ад36, но и Ад31 и Ад37, в то время как Ад2 на этот процесс не влияет [12].
У инфицированных Ад36 крыс базальный уровень инсулина был ниже, а чувствительность тканей к инсулину выше, чем у неинфицированных [10]. Содержание норадреналина в паравентрикулярных ядрах и кортикостерона в крови у инфицированных крыс снижалось. Авторы заключили, что развитие ожирения связано с влиянием Ад36 не только на жировую ткань, но и на ЦНС [10].
Противовирусное средство цидофавир подавляет экспрессию генов Ад36 в культуре адипоцитов [17]. Особенно уменьшается экспрессия генов вирусного фрагмента 1, ответственного за дифферен-цировку преадипоцитов и накопление триглицери-дов [18]. Действие вируса, по-видимому, реализуется в жировой ткани, где он ускоряет образование зрелых адипоцитов и повышает их чувствительность к инсулину. Этот механизм, а также активация ферментов синтеза липидов [16] могут лежать в основе стимуляции накопления жира в адипоцитах.
Наряду с вирусами развитию ожирения могут способствовать бактериальные патогены. У 1791 жителя Ирана старше 25 лет с метаболическим синдромом найдено увеличение содержания в крови IgG-антител к Ghlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, CMV(Cytomegalovirus), Herpes simplex virus type 1 [19]. Титр антител к указанным микроорганизмам коррелировал с уровнем С-реактивного белка (СРБ). Хотя повышение уровня СРБ — неспецифический показатель воспаления, эти результаты могут служить указанием на то, что ВЖТ при ожирении коррелирует с инфицированием организма.
Аналогичное исследование проведено среди 985 жителей Швеции, Эстонии и Исландии (средний возраст 42 года, ИМТ 25,6 кг/м2). Определяли антитела к Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, CMV, Herpes simplex virus type 1, Toxoplasma gondii, вирусу
гепатита А, вирусу Эпштейна—Барр [20]. Среди этих микроорганизмов лишь содержание в крови антител к Ghlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori коррелировало с ожирением. В этой работе не установлено связи между титром антител и уровнем СРБ. Авторы делают вывод, что ожирение, ассоциированное с инфекцией Ghlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori, не сопровождается системным воспалением. При исследовании 174 больных с различными проявлениями атеросклероза обнаружена прямая корреляция титра антител (IgA, IgG) к Ghlamydia pneumoniae с ИМТ и уровнем СРБ в крови [21]. Авторы заключили, что инфицирование Ghlamydia pneumoniae может иметь значение для развития ожирения и атеросклероза, а также характерных для этих заболеваний воспалительных реакций. Механизм развития ожирения под действием Ghlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori не исследовался.
Особое место занимает внутриклеточный паразит Trypanosoma cruzi, который вызывает болезнь Шагаса, эндемичную в Латинской Америке. Установлена ассоциация между болезнью Шагаса, ожирением и СД2. Распространенность СД2 среди зараженных T. oruzi выше, чем в общей популяции [22, 23]. Интересно, что у мышей с моделью сахарного диабета или ожирения при заражении T. cruzi наблюдается более высокая смертность. Накопление паразита в адипоцитах зараженных мышей сохраняется практически всю жизнь [24], т.е. жировые клетки могут служить резервуаром паразита. Заражение адипоцитов паразитом обусловливает накопление макрофагов в жировой ткани [25], указывающее на развитие ВЖТ. Механизм развития ожирения и диабета при болезни Шагаса не ясен. Если у части людей при болезни Шагаса диагностируется диабет, то у мышей при заражении паразитом выявляется гипогликемия [24]. Возможно, это результат повреждения гепатоцитов вследствие инвазии печени. Хотя р-клетки при заражении T. cruzi не изменены, у пораженных животных уровень инсулина в крови снижен, что соответствует снижению секреции инсулина при болезни Шагаса у людей [23].
В эксперименте при заражении T. cruzi найдено изменение секреции адипокинов и цитокинов [24]. Образование адипонектина, несмотря на гипогликемию, снижалось. Уровень лептина также снижался, а содержание резистина и ингибитора активатора плазминогена-1 не менялось; уровни ИЛ-6, ФНО-а и CCL2 — возрастали.
Зараженные адипоциты в изолированной культуре продуцировали меньше адипонектина и больше ФНО-а, интерферона-у, ИЛ-1р [24]. Остается неясным, являются ли изменения образования ади-покинов и цитокинов следствием инфицирования T. cruzi или отражением неспецифической слабо-выраженной воспалительной реакции, характерной для ожирения.
Совокупность приведенных данных свидетельствует о том, что жировые клетки являются мишенью для T. cruzi и служат резервуаром для паразита. При заражении меняется функциональное состояние адипоцитов, а также развивается ВЖТ. В итоге нарушается соотношение продуцируемых жировой тканью адипокинов, цитокинов и белков.
Таким образом, при ожирении чаще, чем у лиц с нормальной массой тела, обнаруживаются в крови антитела к ряду микроорганизмов. Экспериментальные исследования демонстрируют роль микроорганизмов в развитии ожирения, хотя патогенетический механизм остается неясным. Следует подчеркнуть, что у большинства исследованных лиц с ожирением антитела к Ад36, Ghlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori не выявлялись. Болезнь Шагаса как довольно редкое заболевание в проблематике ожирения играет лишь маргинальную роль.
2. Жировая ткань как орган иммунной системы.
Значение иммунной системы в развитии ожирения
и связанных с ним заболеваний
В аспекте обсуждаемой проблемы важно подчеркнуть, что клетки жировой ткани содержат рецепторы врожденной иммунной системы — Toll-подобные рецепторы (TLR). TLR распознают структурные компоненты (молекулярные паттерны) различных патогенов. Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, липополиса-хариды (ЛПС), пептидогликаны грамположитель-ных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также вирусная ДНК. В адипоцитах обнаружено большинство из 13 известных TLR. В жировой ткани грызунов и адипоцитах человека показано наличие TLR-1, -2, -4, -7, -8, -9 [26—28]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах, чем другие TLR. Для TLR-2 специфичным лигандом является бактериальный липопротеин, для TLR-4 — ЛПС из стенки грамнегативных бактерий. В процессе связывания лигандов с TLR участвуют корецепторы CD 14 и MD-2, повышающие аффинность и стабильность всего комплекса.
Связывание TLR с лигандами меняет структуру внутриклеточной части рецептора и ведет к рекрутированию белков цитозоля (адапторов). Всего идентифицировано пять адапторов, среди которых в инсулинчувствительных тканях описано два: MyD88 (myeloid differentioation primary response protein 88) и TRIF (TIR domain-containing adapter including interferon-beta). Внутриклеточная сигнальная цепь TLR соответственно обозначается как MyD88-зависимая и TRIF-зависимая [29]. Активация внутриклеточной сигнальной цепи на конечном этапе приводит к транслокации ядерного фактора транскрипции NF-kB (Nuclear factor kappa B) в
ядро клетки и повышенному образованию цитоки-нов, хемокинов и других компонентов иммунитета [29, 30]. Стимуляция лигандами TLR-2 или TLR-4 адипоцитов ведет к синтезу провоспалительных ци-токинов ИЛ-6, ФНО-а, хемокинов CCL2, CCL5, CCL11, повышению активности IkB, JNK и уровня NF-kB, стимуляции NADPH-оксидазы [31, 32]. Следует подчеркнуть, что при активации TLR-2 или TLR-4 усиливается инфильтрация жировой ткани макрофагами [33, 34]. У животных с генетически обусловленным дефектом TLR-4 при введении его лиганда ЛПС типичные эффекты стимуляции рецепторов врожденного иммунитета не проявлялись [32]. Ингибитор NF-kB блокировал секрецию ци-токинов и хемокинов в изолированных адипоцитах [35]. Добавление ингибитора MyD88 угнетало экспрессию NF-kB [36].
Стимуляция TLR-2 и TLR-4 клеток жировой ткани обусловливает развитие ВЖТ, инсулино-резистентность и, в итоге, ожирение, СД2, атеросклероз. Наиболее детально исследована роль TLR в развитии ожирения, наглядно проявляющаяся в опытах на животных с нокаутом рецептора. Мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожирению. Эти животные при такой же высококалорийной пище, что и контрольные, отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенным потреблением кислорода, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией инсулинового сигнального пути в жировой ткани, печени, мышцах [37]. Более того, TLR способствуют новообразованию жировых клеток. Обработка агонистами TLR-2 и TLR-4 мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека in vitro стимулировала их пролиферацию и дифференцировку. Добавление ингибитора MyD88 предотвращало этот эффект [36].
Оказалось, что не только TLR-2 и TLR-4, но и их корецептор CD14 необходимы для развития ожирения. Высокое содержание жира в пище мышей не приводит к ожирению при генетическом дефиците СD14 [38]. Если же этим животным вводили растворимый рецептор CD14, то они, как и контрольные мыши, реагировали развитием ожирения.
Особое значение имеет способность активированных рецепторов врожденного иммунитета нарушать действие инсулина. Роль TLR-4 в развитии инсулинорезистентности жировой ткани недавно наглядно показали H. Shi и соавт. [34]. При внутривенном введении мышам липидов в концентрации, соответствующей таковой при ожирении, активируется TLR-4 адипоцитов и макрофагов и стимулируется NF-kB. В результате угнетается действие инсулина в адипоцитах и мышцах и ослабевает его влияние на метаболизм глюкозы [34]. При введении липидов мышам с дефектом TLR-4 описанные эффекты не возникали. Они предотвращались также инактивацией iKBa, одного из ведущих ферментов
внутриклеточного сигнального пути TLR. Кроме того, в изолированных адипоцитах мышей с ожирением повышена экспрессия TLR [34]. По-видимому, увеличение плотности TLR на мембране адипоци-тов лежит в основе повышения продукции цитоки-нов жировыми клетками животных с ожирением, в ответ на введение лигандов TLR. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитоки-нов и активации NF-kB при стимуляции агониста-ми TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [32]. Представленные данные свидетельствуют о том, что стимуляция TLR-2 и TLR-4 клеток жировой ткани активирует провоспалительные внутриклеточные механизмы и секрецию цитокинов, что обусловливает развитие ВЖТ и ожирения, а также нарушение чувствительности к инсулину.
Аналогичную роль играют TLR в других органах. TLR-4 способствует развитию инсулинорезистент-ности мышечных клеток. Найдена отрицательная корреляция между концентрацией TLR-4 в мышцах и их чувствительностью к инсулину. Кроме того, при СД2 и ожирении в клетках скелетной мускулатуры снижено содержание 1кВа, что указывает на активацию IkB/NF-kB сигнального пути, способствующую развитию воспалительной реакции и ин-сулинорезистентности.
У животных и людей выявлена корреляция между уровнем ЛПС и степенью накопления жира в печеночных клетках. Развитие стеатоза связывается с увеличением числа купферовских клеток за счет активации TLR-4, последующей стимуляции секреции цитокинов, нарушением метаболизма липидов и ок-сидативным стрессом. Как и в адипоцитах, лиганды TLR-4 в печеночных клетках приводят к активации NF-kB [39]. В эксперименте изолированный стеа-тогепатоз сопровождался снижением чувствительности гепатоцитов к инсулину, а мероприятия, снижавшие накопление в них жира, сопровождались уменьшением инсулинорезистентности [40, 41].
TLR-4 играет ключевую роль в развитии инсу-линорезистентности и воспалительной реакции и в сосудистой стенке. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира приводило к инсули-норезистентности клеток стенки аорты [32]. Развитие инсулинорезистентности было ассоциировано с активацией NF-кВ-зависимого воспалительного сигнального пути, что проявлялось повышением фосфорилирования IKKß, а также экспрессией генов, кодирующих образование ИЛ-6 и ICAM-1 [42]. Исследуя по такой же схеме мышей с генетическим отсутствием TLR-4, авторы продемонстрировали его роль в указанных выше реакциях. Высокожировая диета при отсутствии TLR-4 не приводила к инсулинорезистентности стенки аорты и не вызывала в ней повышение секреции провоспалитель-ных цитокинов. Эти данные были подтверждены in
vitro. Добавление пальмитиновой кислоты (в концентрации, наблюдающейся при ожирении) к изолированным клеткам аорты вызывало их инсулино-резистентность. В клетках аорты мышей без TLR-4 этот эффект не проявлялся [32]. Так как инсулино-резистентность является одним из важнейших факторов патогенеза атеросклероза, то очевидно, что TLR-4 способствует его развитию путем нарушения действия инсулина. TLR-4 способствует развитию атеросклероза и путем стимуляции воспалительной реакции. TLR-4 макрофагов ответственны за их аккумуляцию не только в жировой ткани, но и в стенке артерий. K. Coenen и соавт. [43] показали, что дефицит TLR-4 в макрофагах предупреждает развитие атеросклеротических изменений. Учитывая, что TLR-4 ответствен за локальные воспалительные процессы, значение которых в патогенезе атеросклероза известно, есть все основания полагать, что элементы иммунной системы играют существенную роль в развитии этого заболевания.
Значение TLR-4 в развитии ВЖТ, ожирения, СД2, атеросклероза заострило внимание на ЛПС — естественном лиганде этого рецептора. Оказалось, что при указанных заболеваниях уровень ЛПС в крови животных и людей повышен [44—46]. Причины повышения ЛПС при этих состояниях остаются неясными. ЛПС постоянно определяется в циркулирующей крови здорового человека. Концентрация его довольно низка и колеблется от 1 до 200 пг/мл плазмы. Уровень ЛПС в крови рассматривается как показатель эндотоксемии [45]. Источником ЛПС является микрофлора кишечника: при гибели грамне-гативных бактерий компонент их мембраны (ЛПС) транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь [47]. Нарушения кишечного барьера сопровождаются ростом эндотоксемии. Например, прием больших количеств алкоголя, повреждающих барьерную функцию желудочно-кишечного тракта, колоскопическое исследование, обширные хирургические вмешательства, сепсис при панкреатите сопровождаются повышением концентрации эндотоксина в крови [48]. Однако при ожирении, СД2, атеросклерозе изменения барьерной функции кишечника отсутствуют, либо минимальны, и не могут объяснить рост уровня ЛПС. Также нет оснований предполагать существенного изменения микрофлоры кишечника и повышения гибели грамнегативных микробов. Более вероятна роль жирных кислот. Внутривенное введение триа-цилглицерина повышает уровень ЛПС у здоровых людей. При употреблении пищи с высоким содержанием жира или при дислипидемии уровень ЛПС в крови возрастает как у мышей [44], так и у человека [45] .
Повышение уровня ЛПС в крови при гиперли-пидемии ставит вопрос о причинно-следственных отношениях этих явлений при ожирении, СД2,
атеросклерозе. Эти заболевания характеризуются повышенным уровнем триглицеридов и свободных жирных кислот, что может способствовать росту ЛПС и тем самым активировать TLR-4 со всеми описанными выше последствиями. Можно предположить наличие порочного круга с положительной обратной связью: дислипидемия при ожирении, СД2, атеросклерозе повышает уровень ЛПС и активирует TLR-4-зависимую сигнальную цепь, в результате чего повышается продукция цитокинов, играющих патогенетическую роль в развитии ВЖТ и ИР и, как следствие, ожирении, СД2, атеросклерозе.
Приведенные данные показывают, что клетки жировой ткани являются составной частью врожденной иммунной системы, носителями ее рецепторов — TLR. Жирные кислоты и молекулярные паттерны различных микроорганизмов (например, ЛПС), активируя эти рецепторы, ведут к стимуляции провоспалительной сигнальной цепи и за счет изменения секреции адипокинов, цитокинов, хемо-кинов способствуют развитию ВЖТ, инсулинорези-стентности и, как следствие, ожирения, СД2, атеросклероза. С другой стороны, как описано выше, Ад36, Ghlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, T. €ruzi способны вызывать ожирение. Могут ли эти микроорганизмы или их компоненты активировать TLR клеток жировой ткани и таким путем способствовать развитию ВЖТ и ожирения? Исследования с такой постановкой вопроса пока не проводились. Однако прямая корреляция повышенного уровня ЛПС Qhlamydia pneumoniae у лиц с повышенным титром антител к этому патогену с СРБ и ИМТ [21] свидетельствует о возможности развития ожирения путем активации рецепторов врожденного иммунитета указанным микроорганизмом. В клинической практике более существенным является высокая частота инфекционных осложнений вследствие нарушения функциональной деятельности иммунной системы. В частности, после хирургических вмешательств у больных с ожирением чаще развиваются нозокомиальные инфекции, кожные инфекции, инфекции органов дыхания, хуже заживают послеоперационные раны [49]. Лица с предиабетом и СД2, ассоциированными с ожирением, чаще и дольше болеют туберкулезом, чем больные без превышения массы тела. Одной из причин повышенной чувствительности к инфекции при ожирении является снижение функциональной деятельности макрофагов жировой ткани: они теряют способность к фагоцитозу, а также демонстрируют нарушение оксидативного потенциала [50]. Кроме того, при ожирении нарушается способность обезвреживать аутоантитела и устранять мутировавшие клетки, что способствует более частому развитию аутоаллерги-ческих заболеваний, бронхиальной астмы, злокачественных процессов.
3. Связь иммунной системы и метаболизма
Активирующее действие ЛПС на TLR-4 и бактериального липопротеина на TLR-2 определяется входящими в их состав липидами, в первую очередь насыщенными жирными кислотами (ЖК) [51]. При замещении последних полиненасыщенными ЖК, эти лиганды теряют свойства активировать TLR или даже действуют как их антагонисты. Постулировано, что насыщенные ЖК являются лигандами TLR-2 и TLR-4. Эта гипотеза была многократно подтверждена [29, 30, 34, 52]. При этом лишь насыщенные ЖК активируют TLR-2 и TLR-4, тогда как ненасыщенные ЖК угнетают их внутриклеточный сигнальный путь (как MyD88 -, так и TRIF-опосредованный) [51]. Различие эффектов насыщенных и ненасыщенных ЖК демонстрируют результаты опытов на мышах с дефектом TLR-4. При кормлении мышей высококалорийной пищей, содержащей большое количество насыщенных либо ненасыщенных ЖК, лишь ненасыщенные ЖК (как в контрольной группе, так и у животных без TLR-4) приводили к ожирению [53]. Противоположность эффектов насыщенных и ненасыщенных ЖК не является прерогативой жировых клеток. Она наблюдалась также в макрофагах/ моноцитах, дендритных клетках и изолированных мышечных клетках человека, причем независимо от массы тела, инсулинорезистентности или СД2. Добавление пальмитиновой кислоты к изолированным клеткам скелетных мышц человека активировало в них NF-kB. Блокада TLR-4 предупреждала этот эффект.
Таким образом, насыщенные ЖК, как и ЛПС, активируют TLR и соответственно индуцируют аналогичный комплекс реакций с конечным результатом в виде ВЖТ, ожирения, инсулинорезистентности, СД2, атеросклероза. Это объясняет, по крайней мере частично, патогенетическую роль свободных ЖК в развитии указанных заболеваний.
Развитие и функционирование клеток иммунной системы требует наличия субстратов, в первую очередь глюкозы и липидов, для энергетического обеспечения, снабжения пластическим материалом для синтеза энзимов и регуляторных молекул и обновления клеточных структур. Уровень глюкозы и липидов, наряду с поступлением их с пищей, определяется эндогенным синтезом. Так как при активной деятельности иммунной системы повышается потребность в энергетическом и пластическом обеспечении, следует ожидать усиления процессов гликогенолиза в печени и липолиза в адипоцитах. Действительно, при сепсисе, максимально мобилизирующем иммунитет, уровень триглицеридов и глюкозы в крови повышается [24]. На модели бактериального воспаления у крыс показано, что при инфекции в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетаются оксидация жирных кислот и кетогенез.
Особую роль в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы играют липиды, которые служат источником энергии и являются исходными молекулами для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками про-стагландинов и лейкотриенов — важнейших регуляторов воспалительной реакции [54]. По-видимому, именно поэтому жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы и обеспечивает иммунные клетки липидами [55]. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоци-тах, окружающих лимфоузлы. Неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [56]. Липиды составляют большую и функционально наиболее важную часть клеточных мембран. Тип липидов определяет особенности рецепторов клеток и внутриклеточных структур. В частности, структура липидов в Т-клетках определяет сигнальную цепь и взаимодействие с антигенами и другими иммунными клетками [57]. Изменения в составе липидов пищи влияют на соотношение Th1/Th2-клеток в организме. Микродомены мембран Т-клеток и их функциональное состояние меняются в зависимости от количества поступающих с пищей полиненасыщенных ЖК. Примечательно, что структура липидов в дендритных и лимфоидных клетках лимфоузлов коррелирует со структурой липидов в окружающих их адипоцитах [58]. Эти данные свидетельствуют о важной роли липидов в формировании и функциональном состоянии иммунных клеток.
Основным энергетическим субстратом клеток иммунной системы служит глюкоза [3]. Доступность и усвоение глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В- и Т-клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ключевой роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует тесная корреляция их функциональной деятельности с активностью основных ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы — Akt/ PKB [59]. Интересно, что повышение внеклеточной концентрации глюкозы предупреждает апо-птоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует и наличие в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. Стимуляция TLR4 иммунных клеток с помощью ЛПС усиливает в них экспрессию GLUT1, 3 и 4 [60]. Эти результаты свидетельствуют о том, что активированные иммунные клетки располагают механизмами повышения утилизации глюкозы.
Заключение
Представленные данные свидетельствуют о возможности развития ожирения при заражении микроорганизмами. С другой стороны общеизвестно, что ожирение ослабляет сопротивляемость организма. Поэтому более частое выявление антител к Ад36, Ghlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori у лиц с ожирением может быть не столько доказательством их патогенетического значения, сколько отражением ослабленной способности макроорганизма их элиминировать.
Обнаружение в клетках жировой ткани TLR-4, TLR-2 и других рецепторов врожденного иммунитета открывает новые аспекты взаимоотношения микро- и макроорганизма. Представленные данные показывают, что компоненты микроорганизмов, в первую очередь ЛПС и бактериальные липопро-теины, активируя эти рецепторы, способствуют развитию инсулинорезистентности, ВЖТ и тем самым ожирения, СД2, атеросклероза. Описана внутриклеточная сигнальная цепь TLR, основными звеньями которой являются адапторы MyD88 и TRIF, киназа IkB и на конечном этапе — NF-kB, стимулирующий экспрессию адипокинов, цитокинов, хемоки-нов, обусловливающих процессы, лежащие в основе указанных выше состояний. Чрезвычайно важно, что TLR стимулируются не только компонентами микроорганизмов, но и ЖК эндогенного или экзогенного происхождения. Повышенный уровень насыщенных ЖК, как и микроорганизмы, активирует TLR и вызывает описанные выше нарушения. TLR на молекулярном уровне связывают в единый патологический комплекс ВЖТ с инсулинорезистент-ностью, СД2 и ожирением. Наконец, представленные данные свидетельствуют о том, что иммунные клетки обладают механизмами усвоения липидов и глюкозы. Переплетение эндокринных, иммунных и метаболических процессов ставит вопрос о телеологическом смысле столь тесной связи.
Есть все основания полагать, что в физиологических условиях активация TLR компонентами патогенных микроорганизмов вызывает инсулиноре-зистентность в жировых, печеночных и мышечных клетках и таким путем повышает уровень глюкозы и липидов в циркулирующей крови, обеспечивая энергетическими и пластическими субстратами иммунные клетки, т.е. адекватность иммунных реакций на инфекцию. Этот самоподдерживающийся процесс сохраняется после элиминации возбудителя, что обусловлено способностью насыщенных ЖК стимулировать рецепторы врожденного иммунитета. Последовательность событий можно представить схематически: при инфекции микроорганизмы вызывают комплексную иммунную реакцию, в том числе активацию рецепторов врожденной иммунной системы, обусловливающую разви-
тие инсулинорезистентности. Последняя приводит к повышению уровня липидов и глюкозы в крови, что обеспечивает иммунные процессы энергетическим материалом. Рост образования и выделения насыщенных ЖК оказывает дальнейшее стимулирующее влияние на TLR и секрецию глюкозы и липидов. Этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекционного начала, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Поэтому не удивительно, что метаболизм и иммунитет столь тесно переплетены, причем не только функционально, но и морфологически.
Однако описанные физиологические реакции могут приобретать черты патологического процесса и обусловливать развитие различных заболеваний. Одной из наиболее важных причин нарушения указанной схемы реакций является положительный энергетический баланс, ведущий к аккумулированию жиров и повышению уровня насыщенных ЖК в крови. При недостаточной физической активности и особенно избыточном питании у человека возникает непредусмотренное эволюцией состояние, когда к поступившим с пищей глюкозе и липидам присоединяются те же вещества из печени и адипоцитов вследствие активации TLR насыщенными ЖК и развития инсулинорезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток. В условиях невостребованности энергетических субстратов стимуляция TLR нарастает, развивается дисфункция иммунной системы, возникает локальное и системное воспаление. Можно думать, что в этом заключается ключевой механизм развития ВЖТ. Гиперпродукция адипокинов и цитокинов при ВЖТ, наряду с нарушениями сигнальной цепи врожденной иммунной системы, а также дислипидемия и гипергликемия, лежат в основе прогрессирования ожирения и развития СД2 и атеросклероза.
Внедрение ряда микроорганизмов может усугублять эти реакции. Имеющиеся данные указывают на сходство действия микроорганизмов и избытка пищи: оба фактора активируют врожденную иммунную систему, TLR, повышают выделение энергетических субстратов и вызывают воспалительный процесс. При инфекции эти реакции являются компонентом защиты организма и обеспечивают его выживание. При переедании эти же реакции ведут к развитию заболеваний, укорачивающих жизнь индивидуума. С нашей точки зрения, нельзя утверждать, что ожирение есть результат инфекции. Однако то обстоятельство, что насыщенные ЖК и компоненты структур микроорганизмов являются лигандами рецепторов врожденной иммунной системы и вызывают идентичные физиологические и патофизиологические реакции, свидетельствует о возможности кумулятивного действия диетических излишеств и некоторых видов микроорганизмов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Пробл эн-докринол 2009; 55: 1: 38—44.
2. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.L., Johnson C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999—2000. JAMA 2002; 288: 14: 1723—1727.
3. World Health Organization. Obesity: preventing and managing a global epidemic: report of a WHO consultation on obesity. World Health Organ Tech Rep Ser 2000; 894: i—xii: 1—253.
4. Hedley A.A., Ogden C.L., Johnson C.L. et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999—2002. JAMA 2004; 291: 23: 2847—2850.
5. Atkinson R.L. Could viruses contribute to the worldwide epidemic of obesity? Int J Pediat Obes 2008; 3: Suppl 1: 37—43.
6. BackhedF., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germfree mice. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 979—984.
7. Lyons M.J., Faust I.M., Hemmes R.B. et al. A virally induced obesity syndrome in mice. Science 1982; 216: 4541: 82—85.
8. Griffond B., Verlaeten O., Belin M.F., Risold P.Y., Bernard A. Specific alteration of the expression of selected hypothalamic neu-ropeptides during acute and late mouse brain infection using a morbillivirus: relevance to the late-onset obesity? Brain Res 2004; 1022: 1—2: 173—181.
9. Dhurandhar N.V., Israel B.A., Kolesar J.M. et al. Increased adiposity in animals due to a human virus. Int J Obes Relat Metab Dis 2000; 24: 8: 989—996.
10. Pasarica M., Shin A.C., Yu M. et al. Human adenovirus 36 induces adiposity, increases insulin sensitivity, and alters hypothalamic monoamines in rats. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 11: 1905— 1913.
11. So P.W., Herlihy A.H., Bell J.D. Adiposity induced by adenovirus 5 inoculation. Int J Obes (Lond.) 2005; 29: 6: 603—606.
12. Whigham L.D., Israel B.A., Atkinson R.L. Adipogenic potential of multiple human adenoviruses in vivo and in vitro in animals. Am J Physiol Regul Int Comp Physiol 2006; 290: 1: R190—R194.
13. Atkinson R.L., Dhurandhar N.V., Allison D.B. et al. Human adenovi-rus-36 is associated with increased body weight and paradoxical reduction of serum lipids. Int J Obes (Lond.) 2005; 29: 3: 281—286.
14. Dhurandhar N.V., Israel B.A., Kolesar J.M. et al. Transmissibility of adenovirus-induced adiposity in a chicken model. Int J Obes Relat Metab Dis 2001; 25: 7: 990—996.
15. Pasarica M., Loiler S., Dhurandhar N.V. Acute effect of infection by adipogenic human adenovirus Ad36. Arch Virol 2008; 153: 2097—2102.
16. Vangipuram S.D., Yu M., Tian J. et al. Adipogenic human adeno-virus-36 reduces leptin expression and secretion and increases glucose uptake by fat cells. Int J Obes (Lond.) 2007; 31: 1: 87—96.
17. Rathod M., Vangipuram S.D., Krishnan B. et al. Viral mRNA expression but not DNA replication is required for lipogenic effect of human adenovirus Ad-36 in preadipocytes. Int J Obes (Lond.) 2007; 31: 1: 78—86.
18. Rogers P.M., Fusinski K.A., Rathod M.A. et al. Human adenovirus Ad-36 induces adipogenesis via its E4 orf-1 gene. Int J Obes (Lond.) 2008; 32: 397—406.
19. Nabipour I., Vahdat K., Jafari S.M. et al. The association of metabolic syndrome and Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus, and herpes simplex virus type 1: The Persian Gulf Healthy Study. Cardiovasc Diabetol 2006; 5: 25—39.
20. Thjodleifsson B., Olafsson I., Gislason D. et al. Infections and obesity: A multinational epidemiological study. Scand J Inf 2008; 40: 381—386.
21. Lajunen T., Vikatmaa P., Bloigu A. et al. Chlamydial LPS and high-sensitivity CRP levels in serum are associated with an ele-
vated body mass index in patients with cardiovascular disease. Inn Immun 2008; 14: 6: 375—382.
22. dos Santos V.M., da Cunha S.F., Teixeira V. de P. et al. Frequency of diabetes mellitus and hyperglycemia in chagasic and non-chagasic women. Rev Soc Bras Med Trop 1999; 32: 489—496.
23. Guariento M.E., Saad M.J., Muscelli E.O., Gontijo J.O. Heterogenous insulin response to an oral glucose load by patients with the indeterminate clinical form of Chagas' disease. Braz J Med Biol Res 1993; 26: 491—495.
24. Desruisseaux M.S., Nagajyothi R., Trujillo M.E. et al. Adipocyte, Adipose Tissue, and Infectious Disease. Infect Immun 2007; 75: 1066—1078.
25. Combs T.P., Nagajyothi, Mukherjee S. et al. The adipocyte as an important target cell for Trypanosoma cruzi infection. J Biol Chem 2005; 280: 24085—24094.
26. Batra A., Pietsch J., Fedke I. et al. Leptin-dependent Toll-like receptor expression and responsiveness in preadipocytes and adipocytes. Am J Pathol 2007; 170: 6: 1931—1941.
27. Ghanim H., Mohanty P., Deopurkar R. et al. Acute modulation of toll-like receptors by insulin. Diabet Care 2008; 31: 1827—1831.
28. Vitseva O.I., TanriverdiK., Tchkonia T.T. et al. Inducible Toll-like receptor and NF-kappaB regulatory pathway expression in human adipose tissue. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 5: 932—937.
29. Brikos C., ONeillL.A. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol 2008; 183: 21—50.
30. Suganami T., Tanimoto-Koyama K., Nishida J. et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 84—91.
31. Bès-Houtmann S., Roche R., Hoareau L. et al. Presence of functional TLR2 and TLR4 on human adipocytes. Histochem Cell Biol 2007; 127: 2: 131—137.
32. Chen J.X., Stinnett A. Critical role of the NADPH oxidase subunit p47phox on vascular TLR expression and neointimal lesion formation in high-fat diet-induced obesity. Lab Inv 2008; 88: 12: 1316—1328.
33. Nguyen M.T. et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by FFAS via TLR2, TLR4 and JNK-dependent pathways. J Biol Chem 2007; 282: 35279—35292.
34. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116: 11: 3015—3025.
35. Creely S.J., McTernan P.G., Kusminski C.M. et al. Lipopolysac-charide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Physiol Endo-crinol Metab 2007; 292: 3: E740—E747.
36. Yu S., Cho H.H., Joo H.J. et al. Role of MyD88 in TLR agonist-induced functional alterations of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. Mol Cell Biochem 2008; 317: 1—2: 143—150.
37. Tsukumo D.M., Carvalho-Filho M.A., Carvalheira J.B. et al. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56: 8: 1986—1998.
38. Roncon-Albuquerque R., Moreira-Rodrigues M., Faria B. et al. Attenuation of the cardiovascular and metabolic complications of obesity in CD14 knockout mice. Life Sci 2008; 83: 13—14: 502— 510.
39. Dela P.A., Leclercq I., Field J., George J., Jones B., Farrel G. NF-kappaB activation, rather than TNF, mediates hepatic inflammation in a murine dietary model of steatohepatitis. Gastroenterology 2005; 129: 5: 1663—1674.
40. Cai Dongsheng, Yuan Minsheng, Frantz Daniel F. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-ß and NF-kB. Nature Med 2006; 11: 2: 183—190.
41. Li Z., Yang S., Lin H., Huang J., Watkins P.A., Moser A.B. et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol 2003; 37: 2: 343—350.
42. Kim F., Pham M, LuttrellI. et al. Toll like receptor-4 mediates vascular inflammation and insulin resistance in diet-induced obesity. Circulat Res 2007; 100: 1589—1596.
43. Coenen K.R., Gruen M.L., Lee-Young R.S. et al. Impact of macrophage toll-like receptor 4 deficiency on macrophage infiltration into adipose tissue and the artery wall in mice. Diabetologia 2009; 52: 318—328.
44. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56: 1761— 1772.
45. Erridge C, Attina T., Spickett C.M., Webb D.J. A high-fat meal induces low-grade endotoxemia: evidence of a novel mechanism of postprandial inflammation. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1286— 1292.
46. Wiedermann C.I., Kiechl S., Dunzendorfer S. et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1975—1981.
47. Nolan J.P., Hare D.K., McDevitt J.J., Ali M.V. In vitro studies of intestinal endotoxin absorption. I. Kinetics of absorption in the isolated everted gut sac. Gastroenterology 1977; 72: 434—439.
48. Rao R.K., Seth A., Sheth P. Recent advances in alcoholic liver disease I. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 286: 881—884.
49. Wolowczuk I., Verwaerde C., Viltart O. et al. Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism. Clin Dev Immunol 2008; 2008: 639—803.
50. Neels J.G., Olefsky J.M., Desai M. et al. Inflamed Fat: what starts the fire? J Clin Invest 2006; 116: 33—35.
51. Lee J.Y., Hwang D.H. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Mol Cells 2006; 21: 2: 174—185.
52. Schaeffler A., Gross P., Buettner R. et al. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology 2009; 126: 233—245.
53. Davis J.E., Gabler N.K., Walker-Daniels J., Spurlock M.E. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 6: 1248—1255.
54. Funk C.D. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosa-noid biology. Science 2001; 294: 5548: 1871 — 1875.
55. Pond C.M. Paracrine relationships between adipose and lymphoid tissues: implications for the mechanism of HIV-associated adipose redistribution syndrome. Tr Immun 2003; 24: 13—18.
56. Schaeffler A., Schoelmerich J., Buechler C. Mechanisms of disease: adipocytokines and visceral adipose tissue—emerging role in intestinal and mesenteric diseases. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 2: 103—111.
57. Magee T., Pirinen N., Adler J., Pagakis S.N., ParmrydI. Lipid rafts: cell surface platforms for T cell signaling. Biolog Res 2002; 35: 2: 127—131.
58. Mattacks C.A., Sadler D., Pond C.M. The effects of dietary lipids on dendritic cells in perinodal adipose tissue during chronic mild infammation. Br J Nutr 2004; 91: 883—892.
59. CiofaniM., Zuniga-Pflucker J.C. Notch promotes survival ofpre-T cells at the b-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nat Immunol 2005; 6: 881—888.
60. Maratou E., Dimitriadis G., Kollias A. et al. Glicose transporter expression on the plasma membrane of resting and activated white blood cells. Eur J Clin Inv 2007; 37: 282—290.
