CC BY
93
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616-002-06:616.61-036.12
Айтбаев К.А.1, Муркамилов И.Т.2'3, Фомин В.В.4, МуркамиловаЖ.А.5, Райимжанов З.Р.2'6, Юсупов Ф.А.7, Айдаров З.А.2
ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: ИСТОЧНИКИ, ПОСЛЕДСТВИЯ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
'Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины, 720040, Бишкек, Кыргызстан; 2Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, 720020 Бишкек, Кыргызстан; 3Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, 720000, Бишкек, Кыргызстан;
4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова»,
(Сеченовский университет), 119991, Москва, Россия;
5Центр семейной медицины №7, 720040, Бишкек, Кыргызстан;
6ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, 105229, Москва, Россия;
7Ошский государственный университет, 714000, Ош, Кыргызстан
В статье рассматривается роль различных факторов, способствующих развитию системного воспаления низкой интенсивности при хронической болезни почек (ХБП). Представлены данные о том, что воспаление у пациентов с ХБП прямо коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и достигает кульминации при терминальной стадии почечной недостаточности, при которой экстракорпоральные факторы, такие как примеси в диализной воде, микробиологическое качество диализата и биосовместимость различных факторов в диализной цепи, играют дополнительную роль. Обсуждается эффективность терапевтических вмешательств, направленных на коррекцию воспаления у пациентов с ХБП. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить влияние этих терапевтических мер на достоверность результатов, а также лучше понять роль воспаления в отдельных популяциях больных с заболеваниями почек, особенно среди детского контингента.
К л ю ч е в ы е с л о в а: хроническая болезнь почек; терминальная стадия почечной недостаточности; воспаление; биомаркёры; гемодиализ; терапия.
Для цитирования: Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Муркамилова Ж.А., Райимжанов З.Р., Юсупов Ф.А., Айдаров З.А. Воспаление при хронической болезни почек: источники, последствия и противовоспалительная терапия. Клин. мед. 2018; 96(4): 314-320. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-314-320
Для корреспонденции: Муркамилов Илхом Торобекович - канд. мед. наук; e-mail: [email protected]
Aitbaev K.A.1, Murkamilov I.T.2,3, Fomin V.V.4, Murkamilova J.A.5, Rayimzhanov Z.R.2,6, Yusupov F.A.7, Aidarov Z.A.2
INFLAMMATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE: SOURCES, CONSEQUENCES AND ANTI-INFLAMMATORY THERAPY
'Scientific and research Institute of molecular biology and medicine, 720040, Bishkek, Kyrgyzstan;
2I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, 720020, Bishkek, Kyrgyzstan;
3Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin, 720000, Bishkek,Kyrgyzstan;
4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov university), 119991, Moscow, Russia;
5Family Medicine Center № 7, 720040, Bishkek, Kyrgyzstan;
6N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, 105229, Moscow Russia;
7Osh state University, 71400, Osh, Kyrgyzstan
The role of various factors contributing to the development of systemic persistent low-grade inflammation in chronic kidney disease (CKD) is considered. It is reported that inflammation in patients with CKD is directly correlated with the glomerular filtration rate (GFR) and culminates in the terminal stage of renal failure, where extracorporeal factors such as dialysate contaminants, dialysate microbiological quality and the biocompatibility of factors in the dialysis chain play an additional role. The effectiveness of therapeutic interventions aimed at correcting inflammation in patients with CKD is discussed. Further investigations are needed to evaluate the effects of these interventions on hard outcomes, as well as to better understand the role of inflammation in selected CKD populations, particularly in children.
K e y w o r d s: chronic kidney disease; terminal stage of renal failure; inflammation; biomarkers; hemodialysis; therapy. For citation: Aitbaev K.A., Murkamilov I.T., Fomin V.V., Murkamilova J.A., Rayimzhanov Z.R., Yusupov F.A., Aidarov Z.A. Inflammation in chronic kidney disease: sources, consequences and anti-inflammatory therapy. Klin. med. 2018; 96(4): 314-320. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-314-320
For correspоndence: Ilkhom T. Murkamilov - MD, PhD; e-mail: [email protected] Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 13.04.17 Accepted 21.12.17
Показано, что воспаление является неотъемлемой частью хронической почечной недостаточности (ХПН), особенно её терминальной стадии, и играет существенную роль в прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) и развитии сердечно-сосудистых осложнений, а также ассоциировано с белково-энерге -тической недостаточностью (БЭН) и смертностью [1]. За последние 15 лет значительно возрос интерес к воспалению при ХБП и терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), что способствовало более глубокому пониманию воспаления как фактора риска заболеваемости и смертности при ХБП. Цель настоящего краткого обзора - суммировать последние достижения в изучении причин уремического воспаления и его потенциальных клинических проявлений, а также обобщить имеющиеся данные об эффективности различных мероприятий по коррекции воспаления при ХБП.
Источники воспалительного процесса при ХБП
Различные факторы могут способствовать иммунной дисрегуляции и активации воспалительных реакций при ХБП, причём некоторые из них имеют отноше -ние к первичному заболеванию, а не к уремии как таковой. Происхождение других связано с генетическим фоном, а также с особенностями диеты, образа жизни и окружающей среды. Например, повышенный уровень циркулирующих цитокинов при ХБП может быть связан как с повышенной их продукцией, так и со сниженным почечным клиренсом [2]. Кроме того, показано, что уремия способствует развитию оксидативного стресса, который в свою очередь приводит к развитию воспаления [3]. Ещё одной причиной воспаления при ХБП является метаболический ацидоз [4].
Пациенты с ХБП и особенно пациенты, находящиеся на диализе, склонны к развитию частых инфекций и тромбообразованию, что создаёт дополнительные источники воспалительного процесса. Учитывая сниженный иммунитет у больных, находящихся на гемодиализе, пациентов и частоту пункций сосудистого русла, указанная категория больных наиболее уязвима для развития инфекций. Так, одними из наиболее грозных осложнений гемодиализа являются катетер-ассоцииро-ванная инфекция (катетер-ассоциированные инфекции кровотока, инфекции кровотока, связанные с инфуза-том, инфекции места введения катетера) и эпизоды перитонита у пациентов с перитонеальным диализом [5]. Кроме того, у пациентов с ХБП часто встречаются различные заболевания полости рта; в частности, хроническое воспаление периодонта у пациентов, находящихся на гемодиализе связано с системным повышением воспалительных биомаркёров и отрицательно сказывается на выживаемости этой категории больных [6].
Существует мнение о том, что уремические токсины при ХБП могут вызвать дисбактериоз кишечника и тем самым способствовать увеличению транслокации кишечных бактерий и бактериальных компонентов в
кровоток, что в свою очередь может активировать системное воспаление [7]. Недавнее исследование у больных ХБП III-IV стадии показало, что индоксил сульфат и р-крезил сульфат (нефро- и сердечно-сосудистые токсины, синтезированные исключительно микрофлорой кишечника) были связаны с возросшими уровнями воспалительных биомаркёров, а также с повышенной артериальной жёсткостью [8].
Роль витамина D в качестве регулятора иммунной системы в настоящее время хорошо изучена. В дополнение к неспособности формировать активную биологическую форму витамина D -1,25 (OH)2D - многие пациенты с ХБП теряют также способность поддерживать сывороточный уровень его неактивной формы -25 (OH) D [9].
Воспалительные цитокины при ХБП синтезируются не только лимфоцитами, но и другими тканями. Так, например, в висцеральной жировой ткани при ТСПН выявляется высокая экспрессия мРНК провоспалитель -ных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ФНОа), CD68 (макросиалин), рецептор-1 адипонекти-на и моноцитарный хемотаксический белок-1 [10]. При ХБП III-V стадии объём висцерального жира коррелирует с циркулирующим интерлейкином (ИЛ) 6 [11]. Интересно отметить, что повышенный уровень лепти-на у педиатрических пациентов с ХБП не был связан с уменьшением их клиренса и не коррелировал со скоростью клубочковой фильтрации [12]. Несмотря на то что уровень адипонектина повышен при ХПН и приводит к стимулированию рецептора-1 адипонектина, его ожидаемые противовоспалительные эффекты могут быть снижены по причине развития резистентности к ади-понектину [13]. Показано, что лечение гемодиализом резко стимулирует транскрипцию провоспалительных цитокинов [14]. Некоторые экстракорпоральные факторы, в том числе примеси в диализной воде, микробиологическое качество диализата и биосовместимость диализной мембраны. были вовлечены в воспалительную активацию у больных, находящихся на диализе.
Последствия воспаления при хронической болезни почек
Обратная корреляция между скоростью клубочковой фильтрации и уровнем маркёров воспаления является сегодня хорошо доказанным фактом. Так, в исследовании CRIC (Chronic Renal Insufficiency) сывороточные показатели ИЛ-ф, антагониста рецептора ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена, демонстрировали отрицательную связь с функцией почек и положительную - с альбуминурией [15]. В этой связи заслуживают внимания данные о том, что показатели СОЭ у подростков мужского пола хорошо предсказывали риск развития у них ТСПН в среднем возрасте [16].
Различные биомаркёры воспаления, по-видимому, имеют разное прогностическое значение при ХБП/ ХПН. В большой многоцентровой международной базе данных гемодиализных пациентов, находящихся
на гемодиализе, СРБ предсказывал смертность с такой же точностью, с какой это демонстрировали альбумин сыворотки, чрезмерно повышенные показатели фер-ритина и белых кровяных клеток. В то же время ИЛ-6 предсказывал смертность от всех причин и сердечнососудистую смертность лучше, чем СРБ и другие цито-кины, такие как ФНОа, ИЛ-lß и ИЛ-18 [17].
Исследование той роли, которую отдельные цито-кины играют при ХПН и ТСПН, продолжается. В частности, получены данные о том, что уровень ИЛ-2 повышен у пациентов, находящихся на гемодиализе, с уремическим зудом по сравнению с половозрастной контрольной группой больных, находящихся на гемодиализе, но без зуда [18]. На основании экспериментальных данных высказано предположение о том, что связанная с ожирением ХБП может быть ассоциирована с низким уровнем ИЛ-10, синтезированного в селезёнке [19]. Наличие мультиплексной технологии позволило исследователям перейти от анализа отдельных цитокинов к оценке цитокиновых панелей. S. Cohen и соавт. [20] у пациентов, находящихся на гемодиализе, выявили повышенный уровень образцов провоспали-тельных ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа в сочетании с низкими по -казателями противовоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, общего комплемента CH50 и количества Т-клеток, а также показали, что у пациентов с высоким провоспалительным профилем цитокинов снижена выживаемость по сравнению с пациентами без характерной цитокиновой картины.
В последнее время большое внимание уделяется роли провоспалительных адипокинов, в частности лептина, апелина, оментина, висфатина, резистина и противовоспалительного адипонектина, в развитии ХБП. Так, анализ данных Национального обзорного исследования по здоровью и питанию (NHANES) показал, что ХБП связана с более высоким уровнем лептина [21]. Уровень адипонектина, измеренный у больных с ТСПН, был также значительно выше, чем в контрольной группе с нормальной функцией почек [22]. У пациентов с ХБП II-V стадий выявлена также значимая независимая связь между уровнем лептина плазмы, с одной стороны, и метаболическим синдромом и паратиреоидным гормоном - с другой [23]. При перитонеальном диализе у пациентов с недиабетической нефропатией обнаружено, что соотношение лептина и адипонектина является независимым предиктором смертности [24].
Стойкое воспаление при ренальной дисфункции не только связано с развитием сердечно-сосудистых поражений, в том числе с ранним атеросклерозом, но также является одним из ключевых факторов в развитии недоедания/БЭН и синдрома MICS (malnutrition-inflammation complex syndrome), являющихся одними из главных причин неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ХБП/ХПН. Гипоальбуминемия, как известно, прочно ассоциировалась со смертностью у больных, находящихся на диализе, но теперь стало ясно, что эту ассоциацию частично можно объяснить
воспалением, а не только недоеданием [25].
Есть несколько возможных механизмов, с помощью которых воспаление приводит к БЭН. Провоспали-тельные цитокины могут непосредственно вызывать анорексию через воздействие на головной мозг. Кроме того, маркёры воспаления, в частности ИЛ-6, могут быть связаны с депрессией при ХПН и ТСПН, которая сама по себе является фактором риска заболеваемости и смертности, способствуя снижению потребления питательных веществ. Тем не менее воспаление может влиять не только на развитие истинной недостаточности питания, но и увеличить расход энергии покоя, так как сама иммунная система является третьим ведущим потребителем энергии в организме после мозга и мышц. Кроме того, воспаление подавляет анаболические гормоны, такие как гормон роста, инсулиноподобный фактор роста и тестостерон [26]. Интересно отметить, что воспаление подавляет рост у детей с различными воспалительными заболеваниями, а задержка роста, как известно, является характерной чертой детской ХБП [27]. Тем не менее вопросы возможного влияния воспаления на рост у детей с ХПН исследованы ещё недостаточно.
Нежелательный исход воспаления при ХБП связан также с его ролью в патофизиологии анемии, минеральных и костных нарушений [28-30]. ФНОа, один из самых мощных индукторов лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) - ключевого триггера активации остеокластов и резорбции костной ткани, может быть связан с инцидентами переломов у пациентов, находящихся на диализе. В исследовании CRIC значительно повышенный уровень фактора роста фибробластов 23 (FGF23) были независимо ассоциирован с более высокой концентрацией ИЛ-6, СРБ, ФНОа и фибриногена [31]. Как известно, ИЛ-1 и ИЛ-6 подавляют секрецию паратиреоидного гормона и в этой связи было высказано предположение, что сниженный уровень паратиреоидного гормона у пациентов, находящихся на диализе, может быть связан с проявлениями синдрома MICS, а не с замедлением скорости метаболизма костной ткани [32]. У педиатрических больных, находящихся на диализе, низкий уровень активного витамина D - 1,25 (OH)2D - был связан с более высоким содержанием СРБ в плазме крови [33].
Воспаление при ХБП является также одним из важных факторов, способствующих развитию анемии и резистентности к эритропоэтину (ЭПО). Влияние воспаления на резистентность к ЭПО при ХБП является многосторонним и включает уменьшение продукции ЭПО [34]; снижение стимулирующей активности ЭПО на эритропоэз [35]; увеличение продукции гепсидина, которое блокирует метаболизм железа [36].
Коррекция воспаления при хронической болезни почек
Совокупность мероприятий, предложенных для целенаправленного воздействия на воспаление при ХБП, можно разделить на 3 основные категории: изменение
образа жизни, фармакологические вмешательства, а также оптимизация диализа [37-39].
Изменение образа жизни. Диета. По-видимому, не только общее потребление питательных веществ / энергии, но и наличие в рационе определённых биологически активных компонентов может влиять на актив -ность воспалительного процесса при ХБП [40, 41]. Для коррекции воспаления при ХБП предложены различные пищевые добавки. Так, например, недавнее исследование показало, что рыбий жир может существенно изменить профиль экспрессии гена жировой ткани в направлении противовоспалительного статуса, в частности путём стимуляции генов адипокина у больных с ХПН, не находящихся на гемодиализе, [42]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании гамма-токоферол и докозагексаеновая кислота снижали уровень ИЛ-6 пациентов, находящихся на диализе [43]. В недавно проведённом метаанализе сделан вывод, что «морские» формы омега-3 полиненасыщенных жирных кислот весьма эффективны в снижении уровня СРБ, ИЛ-6 и ФНОа [44].
Благотворное влияние на воспаление у пациентов с ХБП оказывают также гранатовый сок и соевое молоко. Так, по данным рандомизированных плацебо-контро-лируемых исследований, потребление гранатового сока вызывало снижение у больных, находящихся на гемодиализе, уровня ИЛ-6, ФНОа и окислительного стресса [45], а соевого молока - только содержания D-димера, существенно не влияя на концентрацию ИЛ-6, ФНОа и СРБ [46] у пациентов с диабетической нефропатией.
На основе анализа данных NHANES III исследователями был сделан вывод, что высокое потребление пищевых волокон приводит к снижению показателей СРБ и смертности от всех причин у пациентов с ХБП [47]. Повышенный интерес исследователей проявляется и к применению при ХБП/ХПН пробиотиков - полезных бактерий кишечника. Хотя их противовоспалительное действие и было чётко продемонстрировано на животных моделях, тем не менее подтвердить эти данные в клинических исследованиях пока ещё не удалось [7].
Много споров и разногласий было в последнее время в литературе вокруг различных эффектов ограничения натрия при ХБП. Рандомизированное исследование, проведённое K. Campbell и соавт. [48], не выявило влияния диеты с низким содержанием натрия на про- или противовоспалительные адипокины у больных ХБП.
Витамины. Учитывая известные иммуномодулиру-ющие свойства витамина D, было вполне логично предполагать, что добавление витамина D к диете улучшит воспалительный статус у витамин^-дефицитных пациентов с ХБП. Тем не менее результаты имеющихся на сегодня клинических исследований остаются противоречивыми. Если по данным J. Stubbs и соавт. [49], хо-лекальцифероловые добавки снижали у пациентов, находящихся на гемодиализе, уровень циркулирующих воспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа, то недавнее рандомизированное перекрёстное исследование
[50] не выявило изменений концентрации ИЛ-6, ФНОа и СРБ у пациентов, находящихся на диализе, после введения им аналогов витамина D.
Гормоны. Гормон роста в настоящее время считается анаболическим агентом для находящихся на диализе взрослых пациентов с белково-калорийной атрофией. Структурно гормон роста принадлежит к семейству цитокинов, поэтому его способность модулировать воспалительную реакцию становится предметом проведения активных исследований. В большом многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании терапия гормоном роста пациентов, находящихся на гемодиализе, способствовала существенному снижению у них уровня СРБ и гомоцистеина, а также повышению уровня сывороточного холестерина липо-протеинов высокой плотности и трансферрина [51]. Но всё же остается неизвестным, даёт ли терапия гормоном роста у детей с ассоциированной с ХБП задержкой роста какой-нибудь противовоспалительный эффект.
Физическая активность. Показано, что физические упражнения уменьшают активность воспалительного процесса как у здоровых людей, так и у пациентов с различными хроническими воспалительными состояниями, включая ХБП. У преддиализных пациентов с ХБП регулярная ходьба в течение 6 мес (30 мин в день в течение 5 дней/недели) давала противовоспалительный эффект (снижала в плазме соотношение ИЛ-6 и ИЛ-10) и подавляла активацию Т-лимфоцитов и моноцитов [52]. В то же время польза физических упражнений в популяции больных ХБП, очевидно, выходит далеко за рамки их противовоспалительных эффектов, так как они могут улучшать также общее физическое состояние и положительно влиять на медиаторы коморбид-ных заболеваний и первичных факторов, связанных с прогрессированием ХБП [53].
Фармакологические вмешательства. Лекарственная терапия воспаления при ХБП включает использование препаратов из арсенала традиционной нефро-протективной терапии, но уже по более широким или нетрадиционным показаниям (например, гормон роста и витамин D); новых препаратов для контроля патофизиологических механизмов, запускающих воспалительную реакцию (антиоксиданты); конкретную анти-цитокиновую терапию.
Традиционные нефропротективные препараты. Некоторые препараты из арсенала традиционной нефропротективной терапии уже демонстрировали противовоспалительные свойства при лечении других заболеваний, а также на животных моделях. Ряд недавних исследований был направлен на выявление потенциального воздействия этих препаратов на воспаление при ХБП. Так, например, метаанализ показал, что ста-тины могут улучшать хронический воспалительный статус у больных, находящихся на диализе [54]. Блокада ангиотензина II у пациентов с ХБП III -IV стадии олмесартаном в течение 16 нед способствовала существенному снижению уровня СРБ и фибриногена, но
не влияла на содержание адипокина [55]. Эти и другие данные свидетельствуют о том, что клиницистам следует принимать во внимание плейотропные про- или противовоспалительные свойства традиционных не-фропротективных препаратов при назначении их отдельным пациентам.
Антиоксидантные препараты. Коррекция окислительного стресса - ещё одно направление лекарственной терапии воспаления при ХБП, которое в последнее время находится в центре внимания исследователей. Гамма-токоферол, докозагексаеновая кислота, К-ацетилцистеин, бардоксолона метил и покрытые витамином Е диализные мембраны являются некоторыми из предложенных методов лечения. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании гамма-токоферол и докозагексаеновая кислота значительно снижали уровень ИЛ-6, уменьшали количество лейкоцитов и долю нейтрофилов в составе белых кровяных клеток у пациентов, находящихся на гемодиализе, но не изменяли содержание СРБ, F-2- изопростанов или белка карбонила [43]. В недавно проведённом метаанализе сделан вывод, что покрытые витамином Е диализные мембраны могут уменьшить окислительный стресс и состояние воспаления, не влияя на адекватность диализа [56].
Антицитокиновые препараты. Фокус на специфические цитокины при ХБП является привлекательной целью, так как, во-первых, специфическая терапия с использованием анти-ИЛ-1, анти-ИЛ-6, а также анти-ФНОа уже давно разработана. Во-вторых, она даже испытана с неплохими результатами при других патологических состояниях. Несмотря на это, на сегодняшний день количество проведённых аналогичных исследований у пациентов с ХБП невелико. В этих исследованиях введение антагониста рецепторов к ИЛ-1 у пациентов значительно уменьшало содержание СРБ и ИЛ-6 у пациентов, находящихся на гемодиализе, и показывало тенденцию к повышению уровня сывороточного альбумина, преальбумина и увеличению мышечной массы тела [57]; повышался также уровень адипонектина [58].
Противовоспалительная терапия пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Для пациентов с ТСПН предложено 2 основных подхода к снижению воспалительной нагрузки, связанной с процедурой диализа: устранение факторов, вызывающих воспаление, и непосредственное удаление медиаторов воспаления. Вмешательства, которые были протестированы, включают использование биосовместимых мембран, жёстких стандартов чистоты для ге-модиализной воды, сверхчистого диализата, повышенной частоты процедур диализа и гемодиафильтрации.
Недавно проведённый метаанализ показал, что применение сверхчистого диализата у пациентов, находящихся на гемодиализе, приводит к снижению уровня маркёров воспаления и окислительного стресса, повышению уровня сывороточного альбумина и гемоглобина, а также к уменьшению потребности в ЭПО [59].
Короткий ежедневный диализ по сравнению с обычным гемодиализом снижал уровень СРБ и повышал чувствительность к эритропоэтину. Кроме того, частые или продолжительные гемодиализы благотворно влияли на исход сердечно-сосудистых заболеваний [60].
Полагают, что гемодиафильтрация может уменьшить противовоспалительную активность через дополнительный клиренс средних молекул за счёт конвекции. Так, при анализе большой базы данных из рандомизированного контролируемого исследования конвективного транспорта (CONTRAST) C. den Hoedt и соавт. [61] обнаружили, что онлайн- гемодиафиль-трация действительно угнетает системное воспаление (снижает уровень СРБ и ИЛ-6) по сравнению с низкопоточным гемодиализом. В другом исследовании (RISCAVID) показано, что гемодиафильтрация связана также с повышенной кумулятивной выживаемостью пациентов независимо от дозы диализа [62].
Заключение
Хроническое системное воспаление низкой интенсивности признано важнейшим компонентом хронической болезни почек, играющим уникальную роль в её патофизиологии, а также частично ответственным за развитие сердечно-сосудистых осложнений и других коморбидных состояний. Поддержанию хронического воспалительного состояния при хронической болезни почек способствуют различные факторы, в числе которых повышение продукции и снижение клиренса провоспалительных цитокинов, окислительный стресс и ацидоз, хронические и рецидивирующие инфекции, изменённый метаболизм жировой ткани и дисбактери-оз кишечника. Дополнительную роль в развитии воспаления у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности могут играть и экстракорпоральные факторы - примеси в диализной воде, микробиологическое качество диализата и биосовместимость диализных систем. С целью целенаправленного воздействия на воспаление при хронической болезни почек предложен ряд терапевтических мер, включая такие меры, как изменение образа жизни, фармакологические вмешательства, а также оптимизация процедур диализа. Несмотря на то что некоторые из этих методов лечения были недавно испытаны в рандомизированных контролируемых трайлах, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить влияние этих мер на жёсткость результатов, а также лучше понять роль воспаления в отдельных популяциях больных с заболеваниями почек, особенно среди детей с хронической болезнью почек.
Конфликт интересов. Авторы заявляюбт об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Л И Т Е РАТ У РА (остальные источники см. REFERENCES) 28. Эттингер О.А., Зеновко И.К., Гендлин Г.Е. Анемия при хронической болезни почек: роль препаратов железа. Лечебное дело.
2012;4: 38-46
Обзоры и лекции
29. Сибирева О.Ф., Серебров В.Ю., Канская Н.В. и др. Влияние факторов воспаления на показатели свертывающей системы крови при почечной патологии. Сибирский медицинский журнал. 2016;1(31):50-3.
30. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016.
38. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению.Нефрология. 2012;16(1):. 89-115.
39. Коненков В.И., Климонтов В.В., Мякина Н.Е. и др. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек. Терапевтический архив. 2015;87(6): 45-9.
40. Милованова С.Ю., Милованов Ю.С., Таранова М.В., Добро-смыслов И.А. Влияние кето/аминокислот и ограничения белка на статус питания больных хронической болезнью почек IIIB— IV стадии. Терапевтический архив. 2017;89(6):30-3. DOI: https:// doi.org/10.17116/terarkh201789630-33
41. Маркова А.В., Шварц Ю.Г. Прогрессирование хронической болезни почек и динамика маркеров воспаления в течение 12 месяцев у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013; 3:6.
REFERENCES
1. Stenvinkel P., Heimburger O., Paultre F., Diczfalusy U., Wang T., Berglund L., Jogestrand T: Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 1999;55:1899-911.
2. Rosengren B.I., Sagstad S.J., Karlsen T.V., Wiig H. Isolation of interstitial fluid and demonstration of local proinflammatory cytokine production and increased absorptive gradient in chronic peritoneal dialysis. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2013; 304: F198-F206. doi: 10.1152/ajprenal.00293.2012.
3. Kim H.J., Vaziri N.D. Contribution of impaired Nrf2-Keap1 pathway to oxidative stress and inflammation in chronic renal failure . Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2010;298: F662-71. doi: 10.1152/ajpre-nal.00421.2009.
4. Ori Y., Bergman M., Bessler H., Zingerman B., Levy-Drummer R.S., Gafter U., Salman H. Cytokine secretion and markers of inflammation in relation to acidosis among chronic hemodialysis patients. BloodPurif. 2013;35: 181-6. PMID:23463880.
5. Nassar G. Preventing and treating inflammation: role of dialysis access management. Semin. Dial. 2013; 26: 28-30. doi: 10.1111/ sdi.12023.
6. Buhlin K., Barany P., Heimburger O., Stenvinkel P., Gustafs-son A. Oral health and pro-inflammatory status in end-stage renal disease patients. Oral. Health Prev. Dent. 2007;5: 235-44. PMID:17977296.
7. Natarajan R., Pechenyak B., Vyas U., Ranganathan P., Weinberg A., Liang P. et al. Randomized controlled trial of strain-specific probiotic formulation (Renadyl) in dialysis patients. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 568571. doi: 10.1155/2014/568571.
8. Rossi M., Campbell K.L., Johnson D.W., Stanton T., Vesey D.A., Coombes J.S. et al. Protein-bound uremic toxins, inflammation and oxidative stress: a cross-sectional study in stage 3-4 chronic kidney disease. Arch. Med. Res. 2014;45:309-17. doi: 10.1016/j.arc-med.2014.04.002.
9. Icardi A., Paoletti E., De Nicola L., Mazzaferro S., Russo R., Cozzoli-no M. Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potential role of inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28: 1672-9. doi: 10.1093/ndt/gft021.
10. Roubicek T., Bartlova M., Krajickova J., Haluzikova D., Mraz M., Lacinova Z. et al. Increased production of proinflammatory cytokines in adipose tissue of patients with end-stage renal disease. Nutrition. 2009; 25: 762-8. doi: 10.1016/j.nut.2008.12.012.
11. Kerr J.D., Holden R.M., Morton A.R., Nolan R.L., Hopman W.M., Pruss C.M., Garland J.S. Associations of epicardial fat with coronary calcification, insulin resistance, inflammation, and fibroblast growth factor-23 in stage 3-5 chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013;14:26. doi: 10.1186/1471-2369-14-26.
12. Nehus E., Furth S., Warady B., Mitsnefes M. Correlates of leptin in children with chronic kidney disease. J. Pediatr. 2014; 165: 825-9. doi: 10.1016/jjpeds.2014.06.030.
13. Martinez Cantarin M.P., Keith S.W., Waldman S.A., Falkner B. Adi-ponectin receptor and adiponectin signaling in human tissue among
patients with end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2014. pii:gfu249, Epub ahead of print.
14. Friedrich B., Alexander D., Janessa A., Haring H.U., Lang F., Ris-ler T. Acute effects of hemodialysis on cytokine transcription profiles: evidence for C-reactive protein-dependency of mediator induction. Kidney Int. 2006; 70: 2124-30. doi:10.1038/sj.ki.5001865.
15. Gupta J., Mitra N., Kanetsky P. A., Devaney J., Wing M.R., Reil-ly M. et al. Association between albuminuria, kidney function, and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012;7: 1938-46. doi: 10.2215/CJN.03500412.
16. Sundin P.O., Udumyan R., Sjostrom P., Montgomery S. Predictors in adolescence of ESRD in middle-aged men. Am. J. Kidney Dis. 2014; 64: 723-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.06.019.
17. Tripepi G., Mallamaci F., Zoccali C. Inflammation markers, adhesion molecules, and allcause and cardiovascular mortality in patients with ESRD: searching for the best risk marker by multivariate modeling. J. Am. Soc. Nephrol. 2005;16:S83-8. PMID:15938042.
18. Fallahzadeh M.K., Roozbeh J., Geramizadeh B., Namazi M.R. Inter-leukin-2 serum levels are elevated in patients with uremic pruritus: a novel finding with practical implications. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26: 3338-44. doi: 10.1093/ndt/gfr053.
19. Gotoh K., Inoue M., Masaki T., Chiba S., Shiraishi K., Shimasa-ki T. et al. Obesity-related chronic kidney disease is associated with spleen-derived IL-10. Nephrol. Dial. Transplant. 2013; 28: 1120-30. doi: 10.1093/ndt/gfs440.
20. Cohen S.D., Phillips T.M., Khetpal P., Kimmel P.L. Cytokine patterns and survival in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25: 1239-43. doi: 10.1093/ndt/gfp625.
21. Shankar A., Syamala S., Xiao J., Muntner P. Relationship between plasma leptin level and chronic kidney disease. Int. J. Nephrol. 2012; 2012: 269532. doi: 10.1155/2012/269532.
22. Adamczak M., Chudek J., Wiecek A. Adiponectin in patients with chronic kidney disease. Semin. Dial. 2009; 22: 391-5. doi: 10.1111/j.1525-139X.2009.00587.x.
23. de Oliveira R.B., Liabeuf S., Okazaki H., Lenglet A., Desjardins L., Lemke H.D.et al. The clinical impact of plasma leptin levels in a cohort of chronic kidney disease patients. Clin. Kidney J. 2013; 6: 63-70. doi: 10.1093/ckj/sfs176.
24. Park J.T., Yoo T.H., Kim J.K., Oh H.J., Kim S.J., Yoo D.E.et al. Leptin/adiponectin ratio is an independent predictor of mortality in nondiabetic peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int. 2013; 33: 67-74. doi: 10.3747/pdi.2011.00066.
25. de Mutsert R., Grootendorst D.C., Indemans F., Boeschoten E.W., Krediet R.T., Dekker F.W. Association between serum albumin and mortality in dialysis patients is partly explained by inflammation, and not by malnutrition. J. Ren. Nutr. 2009;19:127-35. doi: 10.1053/j. jrn.2008.08.003.
26. Meuwese C.L., Carrero J.J., Stenvinkel P. Recent insights in inflammation-associated wasting in patients with chronic kidney disease. Contrib. Nephrol. 2011; 171:120-6.
27. Mahesh S., Kaskel F. Growth hormone axis in chronic kidney disease. Pediatr. Nephrol. 2008; 23: 41-8. doi: 10.1007/s00467-007-0527-x.
28. Oettinger, O. A., Zenovko K. I., Gendlin G. E. Anemia in chronic kidney disease: role of iron preparations. Lechebnoe delo. 2012;4: 38-46.(in Russian)
29. Sibirevf O.F., Serebrov Yu.V., Kanskaya N.V. et al. The effect of inflammatory factors on the indices of blood coagulation in renal disease. Sibirskiy meditsinskiy zurnal. 2016;1(31):50-53.(in Russian)
30. Mukhin N.A. Nephrology. National leadership. Short edition. Moscow. GEOTAR-Media. 2016. (in Russian)
31. Munoz Mendoza J., Isakova T., Ricardo A.C., Xie H., Navanee-than S.D., Anderson A.H.et al. Fibroblast growth factor 23 and Inflammation in CKD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012;7: 1155-62. doi: 10.2215/CJN.13281211.
32. Feroze U., Molnar M.Z., Dukkipati R., Kovesdy C.P., Kalantar-Za-deh K. Insights into nutritional and inflammatory aspects of low parathyroid hormone in dialysis patients. J. Ren. Nutr. 2011;21: 100-104.
33. Shroff R., Egerton M., Bridel M., Shah V., Donald A.E., Cole T.J., Hiorns M.P., Deanfield J.E., Rees L. A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis. J.Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 1239-46. doi: 10.1681/ASN.2007090993.
34. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production. J. Interferon Cytokine Res. 1998;18:555-9.
35. Wagner M., Alam A., Zimmermann J., Rauh K., Koljaja-Batzner A., Raff U., Wanner C., Schramm L. Endogenous erythropoietin and the association with inflammation and mortality in diabetic chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;6:1573-9.
36. Babitt J.L., Lin H.Y. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: implications for the anemia of CKD. Am. J. Kidney Dis. 2010;55:726-41.
37. Carrero J.J., Yilmaz M.I., Lindholm B., Stenvinkel P. Cytokine dys-regulation in chronic kidney disease: how can we treat it? Blood Pu-rif. 2008; 26: 291-9. doi: 10.1159/000126926.
38. Smirnov A.V., Shilov E. M., Dobronravov V. A. et al. National recommendations. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches. Nephrologya. 2012;16(1):89-115. (in Russian)
39. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Myakina N.E. Increased concentration of inflammatory cytokines in blood serum in patients with type 2 diabetes mellitus with chronic kidney disease. Therapevticheskiy archiv. 2015;87(6):45-9. (in Russian)
40. Milovanova S.Yu., Milovanov Yu.S., Taranova M.V., Dobrosmys-lov I.A. Effect of keto/amino acids and protein restriction on nutritional status in patients with chronic kidney disease stage IIIB—IV stage. Therapevticheskiy archiv. 2017;89(6):30-3. DOI:https://doi. org/10.17116/terarkh201789630-33 (in Russian)
41. Markova A.V., Schwartz Yu.G. Progression of chronic kidney disease and dynamics of inflammation markers during 12 months in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes. Byulleten medicinskih interent-konferencij. 2013; 3: 6. (in Russian)
42. Guebre-Egziabher F., Debard C., Drai J., Denis L., Pesenti S., Bienvenu. et al. Differential dose effect of fish oil on inflammation and adipose tissue gene expression in chronic kidney disease patients. Nutrition. 2013; 29: 730-6. doi: 10.1016/j.nut.2012.10.011.
43. Himmelfarb J., Phinney S., Ikizler T.A., Kane J., McMonagle E., Miller G. Gamma-tocopherol and docosahexaenoic acid decrease inflammation in dialysis patients. J. Ren. Nutr. 2007;17(5):296-304. D0I:10.1053/j.jrn.2007.05.011.
44. Li K., Huang T., Zheng J., Wu K., Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha: a meta-analysis. PLoSOne. 2014; 9: e88103. doi: 10.1371/journal.pone.0088103.
45. Shema-Didi L., Kristal B., Ore L., Shapiro G., Geron R., Sela S. Pomegranate juice intake attenuates the increase in oxidative stress induced by intravenous iron during hemodialysis. Nutr. Res. 2013; 33: 442-6. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.nutres.2013.04.004.
46. Miraghajani M.S., Esmaillzadeh A., Najafabadi M.M., Mirlohi M., Azadbakht L. Soy milk consumption, inflammation, coagulation, and oxidative stress among type 2 diabetic patients with nephrop-athy. Diabetes Care. 2012; 35:1981-5. doi: https://doi.org/10.2337/ dc12-0250.
47. Krishnamurthy V.M., Wei G., Baird B.C., Murtaugh M., Chon-chol M.B., Raphael K.L. et al. High dietary fiber intake is associated with decreased inflammation and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2012; 81(3): 300-6. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ki.2011.355.
48. Campbell K.L., Johnson D.W., Bauer J.D., Hawley C.M., Isbel N.M., Stowasser M. et al. A randomized trial of sodium-restriction on kidney function, fluid volume and adipokines in CKD patients. BMC Nephrol. 2014;15: 57. doi: 10.1186/1471-2369-15-57.
49. Stubbs J.R., Idiculla A., Slusser J., Menard R., Quarles .LD. Chole-calciferol supplementation alters calcitriol-responsive monocyte pro-
Reviews and lectures
teins and decreases inflammatory cytokines in ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 353-61. doi:10.1681/ASN.2009040451.
50. Hansen D., Rasmussen K., Rasmussen L.M., Bruunsgaard H., Brandi L. The influence of vitamin D analogs on calcification modulators, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and inflammatory markers in hemodialysis patients: a randomized crossover study. BMC Nephrol. 2014; 15: 130. doi: 10.1186/1471-2369-15-130.
51. Ikizler T.A., Cano N.J., Franch H., Fouque D., Himmelfarb J., Ka-lantar-Zadeh K. et al. . Prevention and treatment of protein energy wasting in chronic kidney disease patients: a consensus statement by the International Society of Renal Nutrition and Metabolism . Kidney Int. 2013; 84: 1096-107. doi: 10.1038/ki.2013.147.
52. Viana J.L., Kosmadakis G.C., Watson E.L., Bevington A., Feehal-ly J., Bishop N.C., Smith A.C. Evidence for anti-inflammatory effects of exercise in CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25: 2121-30.
53. Gould D.W., Graham-Brown M.P., Watson E.L., Viana J.L., Smith A.C. Physiological benefits of exercise in pre-dialysis chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2014;19: 519-27. doi: 10.1111/ nep.12285.
54. Deng J., Wu Q., Liao Y., Huo D., Yang Z. Effect of statins on chronic inflammation and nutrition status in renal dialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Nephrology (Carlton). 2012;17: 545-51. doi: 10.1111/j.1440-1797.2012.01597.x.
55. de Vinuesa S.G., Goicoechea M., Kanter J., Puerta M., Cachofeiro V., Lahera V. et al. Insulin resistance, inflammatory biomarkers, and adipokines in patients with chronic kidney disease: effects of angiotensin II blockade . J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: S206-S12.
56. Yang S.K., Xiao L., Xu B., Xu X.X., Liu F.Y., Sun L. Effects of vitamin E-coated dialyzer on oxidative stress and inflammation status in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2014; 36(5): 722-31. doi: 10.3109/0886022X.2014.890858.
57. Hung A.M., Ellis C.D., Shintani A., Booker C., Ikizler T.A. IL-1beta receptor antagonist reduces inflammation in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22: 437-42. doi: 10.1681/ASN.2010070760.
58. Hung A.M., Limkunakul C., Placido J.S., Siew E.D., Ellis C.D., Shintani A., Ikizler T.A. Administration of IL-1ra improves adiponectin levels in chronic hemodialysis patients. J. Nephrol. 2014;27(6):681-8. doi: 10.1007/s40620-014-0070-3.
59. Susantitaphong P., Riella C., Jaber B.L. Effect of ultrapure dialysate on markers of inflammation, oxidative stress, nutrition and anemia parameters: a meta-analysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2013; 2: 438-46. doi: 10.1093/ndt/gfs514.
60. Susantitaphong P., Koulouridis I., Balk E.M., Madias N.E., Ja-ber B.L. Effect of frequent or extended hemodialysis on cardiovascular parameters: a meta-analysis. Am. J. Kidney Dis. 2012; 59(5): 689-99. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.12.020.
61. den Hoedt C.H., Bots M.L., Grooteman M.P., van der Weerd N.C., Mazairac A.H., Penne E.L. et al. Online hemodiafiltration reduces systemic inflammation compared to low-flux hemodialysis . Kidney Int. 2014; 86: 423-32. doi: 10.1038/ki.2014.9.
62. Panichi V., Rizza G.M., Paoletti S., Bigazzi R., Aloisi M., Barsotti G. et al. Chronic inflammation and mortality in haemodialysis: effect of different renal replacement therapies. Results from the RISCAVID study. Nephrol. Dial. Transplant. 2008;23(7):2337-43. doi: 10.1093/ ndt/gfm951.
Поступила 13.04.17 Принята в печать 21.12.17
