CC BY
90
Е.М. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., Н.А. КОРОВИНА, д.м.н., профессор Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра педиатрии
ВОПРОСЫ ОПТИМАЛЬНОГО ВЫБОРА
НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
В статье изложены основные механизмы развития воспаления, определена рациональная тактика наблюдения и симптоматического лечения детей с симптомами боли, жара и лихорадки, представлены механизмы жаропонижающего действия анальгетиков-антипиретиков. Рассмотрены вопросы оптимального выбора и рационального применения комбинации анальгетиков-антипиретиков в педиатрической практике.
Ключевые слова: дети, воспаление, боль, лихорадка, нестероидные противовоспалительные средства, ибупрофен, парацетамол, комбинированные препараты, Ибуклин
Воспаление относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов, протекающих в организме, и одновременно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию. Оно является центральной проблемой общей патологии на протяжении всей истории учения о болезни как процесс, лежащий в основе большинства заболеваний человека. Формирование представлений о сущности воспаления издавна было тесно связано с развитием взглядов на природу болезни.
На ранних этапах изучения воспаления доминировали теории Р. Вирхова (1858) и Ю. Конгейма (1885), впоследствии большой вклад в его изучение внес российский ученый И.И. Мечников (1892). В первой половине ХХ в. учение о воспалении стало развиваться еще более активно в связи с появлением биофизических и биохимических методов исследования. Так, результаты разносторонних физико-химических исследований воспалительного очага позволили Г. Шаде (1923) определить место нервной системы в патогенезе воспаления. Возникли гипотезы, отдающие первостепенную роль нервному фактору - рефлекторным механизмам, нарушению трофической функции нервной системы. Согласно вазомоторной теории Г. Риккера (1924), первичным в возникновении воспаления является расстройство функции сосудодвигательных нервов. В зависимости от степени их раздражения и, следовательно, развивающейся сосудистой реакции складывается такое соотношение между тканью и кровью, которое ведет к возникновению воспалительной гиперемии и стаза и, соответственно, обусловливает интенсивность и характер нарушений обмена веществ и развитие болевых ощущений [1, 2].
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ
Причиной воспаления может явиться любой фактор, способный вызвать повреждение тканей. Различают внешние и внутренние причины повреждения. Внешние причины воспаления по своей природе могут быть биологическими (чаще
всего инфекционными: бактерии, риккетсии, вирусы, грибы, паразиты), физическими (механическая, термическая, лучевая энергия), химическими (кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества, скипидар, кротоновое и горчичное масла и др.). Внутренними причинами воспаления чаще всего являются очаги некроза тканей, гематомы, конкременты, отложения солей, иммунные комплексы и др. Поскольку наиболее частой причиной воспаления являются инфекционные агенты, по этиологическому признаку выделяют инфекционное (септическое) и неинфекционное (асептическое) воспаление [2, 3].
Любое воспаление включает три основных компонента:
■ альтерацию - повреждение клеток и тканей;
■ расстройство микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией клеток крови;
■ пролиферацию - размножение клеток и восстановление целостности поврежденной ткани.
Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эффекторных механизмов, лежащих в основе большого числа воспалительных феноменов, составляющих вышеперечисленные явления (рис. 1) [3].
Общие проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышение СОЭ, ускорение тканевого метаболизма, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма. Рассматривая воспаление, целесообразно коснуться симптома боли, т. к. практически всегда оба эти фактора сочетаются. В данном случае боль выступает как главный компонент защитной системы организма, в этом заключается ее физиологическая роль в процессе воспаления [4]. У детей чаще наблюдается острая боль, возникающая как при острой, так и хронической патологии. Симптом боли традиционно контролируется назначением анальгетиков -лекарственных веществ природного, полусинтетического и синтетического происхождения, предназначенных для купирования болевых ощущений. Нередко препарат для снятия боли обладает одновременно и жаропонижающим действием, и в данном случае для обозначения таких ЛС принято использовать термин «анальгетики-антипиретики».
В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков-антипиретиков лежит угнетение синтеза простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции - за
Рисунок 1. Общая схема патогенеза воспаления
Первичная альтерация
Высвобождение первичных медиаторов воспаления
Раздражение нейроэндокринной системы
Вторичная альтерация
Активация гемопоэза в костном мозге
Высвобождение вторичных медиаторов
I
Повышение проницаемости сосудов
Лейкоцитоз
Гиперемия
Экссудация
м и
Эмиграция лейкоцитов
Хемотаксис
Пролиферация
счет снижения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Источником простагландинов является арахидоновая кислота, образующаяся из фосфолипидов клеточной мембраны. Под действием ЦОГ арахидоновая кислота превращается в циклические эндоперекиси с образованием простагландинов, тромбоксана и простациклина. Кроме того, арахидоновая кислота подвергается ферментативному воздействию с образованием лейкотриенов. В нормальных условиях активность процессов метаболизма арахидоновой кислоты строго регламентируется физиологическими потребностями организма в простагландинах, простациклине, тромбоксане и лейкотрие-нах. Отмечено, что направленность вектора ферментативных превращений циклических эндоперекисей зависит от типа клеток, в которых происходит метаболизм арахидоновой кислоты. Так, в тромбоцитах из большей части циклических эндоперекисей образуются тромбоксаны, в то время как в клетках сосудистого эндотелия преимущественно простаци-клин. Также установлено, что существует 2 изофермента ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первый изофермент функционирует в обычных условиях, направляя процессы метаболизма арахидоно-вой кислоты на образование простагландинов, необходимых для осуществления физиологических функций организма, второй образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении происходит резкое повышение интенсивности процессов метаболизма арахидо-
новой кислоты. Под действием цитокинов в зонах воспаления синтезируется ЦОГ-2, что приводит к последующему локализованному синтезу и накоплению в местах повреждения про-стагландинов и лейкотриенов. Одновременно в воспаленных тканях отмечается повышение чувствительности болевых рецепторов.
В результате блокирования ЦОГ-2 НПВС уменьшается образование простагландинов. Нормализация концентрации простагландинов в месте повреждения приводит к снижению активности воспалительного процесса и устранению болевой рецепции (периферический эффект). Блокада ЦОГ противовоспалительными препаратами в центральной нервной системе (ЦНС) сопровождается уменьшением концентрации простагландинов в цереброспинальной жидкости, что приводит к нормализации температуры тела и анальгезирующе-му эффекту (центральное действие) (рис. 2) [6].
Таким образом, воздействуя на ЦОГ и угнетая синтез про-стагландинов, НПВС оказывают противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия.
ПРИНЦИПЫ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВОСПАЛЕНИЯ
В педиатрической практике в качестве жаропонижающих препаратов долгие годы традиционно использовались различные НПВС: салицилаты, производные пиразолона и пара-аминофенола. Однако к 1970-м гг. накопилось большое количество убедительных данных о высоком риске развития побочных и нежелательных эффектов при использовании многих из них. Так, было доказано, что применение производных салициловой кислоты при вирусных инфекциях у
Рисунок 2. Механизм действия НПВС
Фосфолипаза А2
Микробы
и их токсины
Фосфолипиды клеточной мембраны
Ферменты, медиаторы, гормоны и др.
Арахидоновая
Блокада ЦОГ
Е
Снижение синтеза простагландинов в месте воспаления
Снижение синтеза простагландинов в ЦНС
Уменьшение воспаления и снижение болевой рецепции
Снижение лихорадки, анальгезирующий эффект
кислота
детей может сопровождаться развитием синдрома Рейе [9]. Были получены также достоверные данные о высокой токсичности анальгина и амидопирина. Все это привело к значительному сокращению числа разрешенных жаропонижающих ЛС для применения в педиатрической практике. Во многих странах мира были исключены из национальных фармакопей амидопирин, анальгин и не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты у детей без специальных на то показаний. Такой подход поддержали и специалисты ВОЗ, согласно рекомендациям которых ацетилсалициловая кислота не должна использоваться как анальгетик-антипиретик у детей в возрасте до 12 лет [9].
■ Доказано, что среди всех жаропонижающих ЛС только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой терапевтической эффективности и безопасности и могут быть рекомендованы для использования в педиатрической практике
На сегодняшний день среди анальгетиков-антипиретиков, применяемых в педиатрической практике, выделяют две группы препаратов [5]:
■ нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) -ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др.;
■ парацетамол.
Доказано, что среди всех жаропонижающих ЛС только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой терапевтической эффективности и безопасности и могут быть рекомендованы для использования в педиатрической практике [6-8].
Ибупрофен оказывает анальгетическое, противовоспалительное, жаропонижающее действие. За счет неизбирательной блокады ЦОГ он нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудатив-ную и пролиферативную фазы воспалительного процесса. Именно при болях воспалительного характера анальгезиру-ющее действие ибупрофена наиболее выражено.
Парацетамол неизбирательно блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС, слабо влияет на водно-солевой обмен и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие. Однако в отличие от других НПВС этот эффект не является генерализованным, а проявляется преимущественно на уровне ЦНС, чем объясняется выраженное антипиретическое действие парацетамола. Его анальгезирующее действие обусловлено влиянием как на центральные, так и на периферические пути проведения болевой чувствительности, в т. ч. и на уровне спинного мозга. В воспаленных тканях пероксида-зы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет его низкий противовоспалительный эффект.
Тесная взаимосвязь воспаления, лихорадки и боли диктует необходимость назначения препаратов, совокупно влия-
ющих на все эти три звена одного патологического процесса и обладающих выраженным анальгезирующим, анти-пиретическим и противовоспалительным действием. Хотя одновременный прием двух средств одной группы традиционно считается нерациональным, разнонаправленность терапевтических эффектов ибупрофена и парацетамола делает подобную комбинацию не только возможной, но и желательной. В данном случае одномоментный прием дополняющих друг друга активных веществ при оптимальном соотношении доз, взаимной совместимости и синер-гичности действия обеспечивает политопность фармакологического эффекта.
0^ С.К и соавт. (2010) проанализировали данные 21 исследования с участием 1 909 пациентов, проведенного в период с 1998 по 2009 г. и посвященного изучению эффективности комбинации парацетамола с НПВС (в т. ч. в 6 исследованиях - с ибупрофеном). Результаты этой работы позволили сделать вывод, что такая комбинация лекарственных препаратов демонстрирует достоверно большую эффективность по сравнению с монотерапией [10].
Клиническому обоснованию сочетанного применения ибупрофена и парацетамола, изучению эффективности и безопасности их комбинации посвящен ряд работ, в т. ч. рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, результаты которых показали эффективность применения комбинации среднетерапевтических доз ибупрофена и парацетамола, которая достоверно превосходит таковую монопрепаратов при лихорадке у детей и взрослых, при суставных болях, невралгиях, травмах, при альгодисменорее, в стоматологической практике, для купирования послеоперационного болевого синдрома [11-19].
Так, парацетамол благодаря центральному механизму действия быстро снижает температуру, а ибупрофен за счет периферического действия дает медленный жаропонижающий эффект, но при этом обладает выраженным анальгези-рующим действием. Поэтому комбинация парацетамола и ибупрофена купирует жар при лихорадке быстрее и продолжительнее, чем монопрепараты. Проведенное исследование эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при купировании лихорадочного и болевого синдромов различного происхождения в поликлинических условиях по сравнению с терапией указанных патологических состояний монопрепаратами ибупрофен и парацетамол показало, что комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема оказывает выраженное жаропонижающее действие, нарастающее после второго и третьего приемов препарата в течение первых суток наблюдения, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты монопрепаратов [15, 18, 20].
У пациентов с болевым синдромом комбинация ибупро-фен/парацетамол после первого приема демонстрирует выраженный обезболивающий эффект, который сохраняется несколько дольше, чем таковой монопрепаратов, нарастает после второго и третьего приемов в течение первых суток, а с третьего дня лечения становится устойчивым и достоверно
превышает их аналогичные показатели [11-14, 19, 20]. Поэтому использование комбинации парацетамола с ибу-профеном позволяет добиться скорейшего, более длительного и выраженного лечебного эффекта, чем применение отдельных НПВС.
КОМБИНАЦИЯ ИБУПРОФЕНА И ПАРАЦЕТАМОЛА ИБУКЛИН® - ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИИ
НПВС Ибуклин® представляет собой комбинацию ибу-профена и парацетамола. Препарат оказывает жаропонижающее, противовоспалительное, анальгезирующее действие, обусловленное неселективным ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и подавлением синтеза простагландинов.
■ В амбулаторной практике предпочтительным является применение ЛС, обладающих достаточной широтой терапевтического действия, купирующих
основные симптомы заболевания, перекрывающих патогенетически значимые пути его развития и позволяющих свести к разумному минимуму количество и кратность приема лекарственных препаратов
Показания к применению препарата:
■ симптоматическая терапия инфекционно-воспалитель-ных заболеваний (ОРВИ, грипп), сопровождающихся высокой температурой, ознобом, головной болью, болью в мышцах и суставах, болью в горле;
■ болевой синдром слабой или умеренной интенсивности различной этиологии:
• миалгия;
• невралгия;
• боли в спине;
• суставные боли, болевой синдром при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата;
• боли при ушибах, растяжениях, вывихах, переломах;
• посттравматический и послеоперационный болевой синдром;
• зубная боль;
• альгодисменорея (болезненная менструация). Препарат предназначен для симптоматической терапии,
уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.
В педиатрической практике детям 3-12 лет назначают Ибуклин Юниор®, содержащий 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола, в форме диспергируемых таблеток со вкусом, что может способствовать увеличению комплаентно-сти маленьких пациентов. Перед употреблением внутрь таблетку следует растворить в 5 мл (1 чайная ложка) воды. Суточная доза препарата принимается в 2-3 приема и зави-
сит от возраста и массы тела ребенка: 3-6 лет (13-20 кг) - 3 таблетки в сутки; 6-12 лет (20-40 кг) - до 6 таблеток в сутки. Минимальный интервал времени между приемом препарата - 4 ч.
Детям с 12 лет и старше назначают препарат Ибуклин®, содержащий 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола в 1 таблетке. Ибуклин® принимают внутрь (до или через 2-3 ч после еды), не разжевывая, запивая достаточным количеством воды по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Минимальный интервал между приемами - 4 ч.
Анализ выявленных побочных эффектов комбинации ибупрофен/парацетамол показал, что все они были связаны в основном с раздражающим действием активных веществ сравниваемых лекарственных препаратов на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ и проявлялись эпизодами снижения аппетита, тошноты, изжоги и дискомфорта в эпига-стральной области [11-19]. В связи с этим для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом: препарат не следует принимать более 5 дней как обезболивающее и более 3 дней как жаропонижающее средство без наблюдения врача. Следует особо отметить, что при суммировании обезболивающего и жаропонижающего эффектов нежелательные явления, связанные с приемом НПВС, не усиливаются. Кроме того, чтобы уменьшить негативное действие НПВС на слизистую желудка, рекомендуется запивать таблетки максимально большим количеством жидкости - лучше всего целым стаканом негазированной воды, прочие жидкости могут влиять на всасывание лекарства [6].
ВЫВОДЫ
Таким образом, в амбулаторной практике предпочтительным является применение ЛС, обладающих достаточной широтой терапевтического действия, купирующих основные симптомы заболевания, перекрывающих патогенетически значимые пути его развития и позволяющих свести к разумному минимуму количество и кратность приема лекарственных препаратов. В связи с этим Ибуклин® и Ибуклин Юниор® как комплексный препарат, обеспечивающий политопность фармакологического эффекта, связанного с одномоментным приемом отличающихся по механизму действия, но взаимодополняющих друг друга активных веществ в оптимальном соотношении доз, может рассматриваться как препарат первой линии для симптоматической и патогенетической терапии лихорадки и болевого синдрома различного генеза в детской амбулаторно-поликлинической практике. Парацетамол и ибупрофен, входящие в состав комбинированного препарата, отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются ВОЗ и национальными программами в качестве жаропонижающих средств [21]. (М=
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
