CC BY
66
УДК 618.3-008.64
DOI 10.23648/UMBJ.2017.28.8742
ВОЛЧАНОЧНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ - ПРЕДИКТОР НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ БЕРЕМЕННОСТИ
Р.Н. Степанова, А.С. Косова
ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет им. И.С. Тургенева», г. Орел, Россия
e-mail: [email protected]
В последние годы широко обсуждается вопрос о причастности аутоиммунной патологии к потере плода и другим осложнениям беременности. «Обвиняемым» в этом признают аутоантитело к антигенным детерминантам фосфолипидов клеточных мембран - волчаночный антикоагулянт (ВА).
Цель исследований - идентификация у беременных женщин биомаркера аутоиммунных нарушений ВА, определение его значения в прогнозировании плохих исходов беременности, оценка профилактической эффективности антиагрегантных доз ацетилсалициловой кислоты и дипири-дамола, назначенных ВА-положительным беременным.
Материалы и методы. В группу повышенного риска неблагоприятного исхода беременности вошли 125 женщин, госпитализированных с угрожающим выкидышем. В акушерском анамнезе пациенток отмечено от 2 до 8 ранних абортов, а также преэклампсия (ПЭ). Всех женщин тестировали по клинической классификации системной красной волчанки Американской ревматологической ассоциации. Присутствие ВА в венозной крови пациенток определяли тестом коагуляции разведенным тканевым тромбопластином (РТТ). ВА-положительные женщины принимали 125 мг/день ацетилсалициловой кислоты и 150 мг/день дипиридамола.
Результаты. По тесту РТТ ВА-позитивными оказались 62 (49,6 %) пациентки. В 8 (7,8 %) случаях развилась тяжелая ПЭ, в 6 - у ВА-позитивных женщин. Профилактические назначения соблюдали 24 ВА-положительные женщины. Настоящая беременность у них завершилась срочными родами, у 3 (12,6 %) их новорожденных диагностирована гипотрофия I ст. У нелечившихся женщин 16,7 % беременностей закончились самопроизвольным выкидышем; из 20 живорожденных детей 25 % умерли в раннем неонатальном периоде, 40 % детей родились с гипотрофией (р=0,0259); уровень перинатальных потерь - 35 %.
Заключение. Тестированием женщин с привычной потерей плода коагуляционной пробой РТТ ВА обнаруживается с частотой 49,6 %. ВА-позитивные женщины в прошлом потеряли 68,5 % беременностей. ВА у беременной с ПЭ в анамнезе является статистически и клинически значимым фактором высокого риска развития ПЭ, относительный риск - 4,5.
Ключевые слова: волчаночный антикоагулянт, коагуляционные пробы, привычный выкидыш, преэклампсия, исходы беременности.
Введение. В настоящее время некоторые исследователи утверждают, что такие осложнения беременности, как привычный выкидыш, преждевременные роды, преэклампсия (ПЭ), преждевременная отслойка плаценты, ДВС- и HELLP-синдромы, тромбозы, в т.ч. ТЭЛА, задержка внутриутробного развития (ЗВР), мертворождаемость, нередко ассоциируются с аутоиммунными аберрациями материнского иммунитета вследствие утраты иммунной системой фундаментального свойства - толерантности к аутоантигенам, в частности к апопротеину фосфолипидов, которые суть универсальные компоненты клеточных
мембран и митохондрий: цитолеммы тромбоцитов, эндотелиоцитов, клеток нервной ткани. Утрата толерантности ведет к развитию аутоиммунных заболеваний, в частности системной красной волчанки (СКВ) [1-4].
После изучения спектра аутоантител у 1000 больных волчанкой W.R. Hughes в 1984 г. установил, что в крови некоторых больных присутствуют аутоантитела против собственных фосфолипидных антигенов (АФЛА), широко представленных в природе, особенно на мембране эндотелиоцитов, тромбоцитов, мозговой ткани. Антифосфолипид волчаноч-ный антикоагулянт (ВА) причастен к тром-
бообразованию в церебральных сосудах, к эклампсии, HELLP-синдрому, хорее [5].
Цель исследования. Идентификация циркулирующего в крови беременных женщин биомаркера аутоиммунных нарушений ВА, определение его значения в прогнозировании плохих исходов беременности, оценка профилактической эффективности антиагре-гантных доз ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола, назначенных ВА-положитель-ным беременным для оптимизации исхода беременности.
Материалы и методы. У 125 пациенток изучили репродуктивный анамнез, частоту экстра- и гинекологической патологии, осложнения и исходы текущей беременности. Женщин тестировали по клинической классификации СКВ Американской ревматологической ассоциации, версия 1997 г. [6]. У всех отсутствовали какие-либо проявления аутоиммунной патологии. Для детекции ВА у пациенток венепункцией забирали венозную кровь и готовили её для теста с разведенным в 1000 раз тканевым тромбопластином (РТТ) по G. Tate [7]. Носительницам ВА в 8-10 и 18-20 нед. (курс 3 нед.) назначали ацетилсалициловую кислоту (АСК) по 125 мг/день и дипиридамол по 150 мг/день в надежде снизить частоту плохих исходов беременности.
Для статистического анализа полученных результатов использовали программы MedCalc для Windows XP/Vista/7, version 12.7.0.0 (MedCalc Software bvba, Mariakerke, Belgium). Оценку достоверности различий проводили на основании критерия %2, критериев Стьюдента, Манна-Уитни, Мак-Нимара. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты. ВА-позитивными оказались 62 (49,6 %) женщины.
При сравнении частоты экстрагениталь-ной патологии и гинекологических заболеваний у ВА-негативных и ВА-позитивных беременных пациенток отмечены примерно одинаковые уровни здоровья, за исключением существенного различия в частоте циклических нарушений менструальной функции: 58 % у ВА-положительных пациенток против 23,8 % у ВА-негативных (р<0,05).
В прошлом ВА-положительные женщины имели 274 беременности, в т.ч. одну внематочную и 24 искусственных аборта, которые при статистическом анализе в расчет не принимались. Всего 19 % этих беременностей завершились своевременными родами, 12,5 % - преждевременными, 68,5 % - самопроизвольным выкидышем, в т.ч. несостоявшихся выкидышей было 22 (9 %).
Исходы настоящей беременности сравнили у носительниц ВА - 24 лечившихся пациенток (1-я (основная) группа) и 38 женщин, не выполнивших полностью наши профилактические рекомендации (2-я (сравнительная) группа). Исходы беременности были известны у всех женщин 1 -й группы и у 24 пациенток 2-й группы. У 66,7 % женщин сравнительной группы беременность осложнилась кровотечением, хореей, ПЭ, тогда как лишь у двух пациенток 1 -й группы отмечена ПЭ средней степени тяжести. У всех женщин основной группы настоящая беременность завершилась срочными родами, у 3 (12,6 %) их новорожденных диагностирована гипотрофия I ст., все дети выписаны домой.
Во 2-й группе 16,7 % беременностей закончились самопроизвольными выкидышами, половина из которых - несостоявшиеся аборты. Двое новорожденных погибли антенатально (анэнцефалия). Из 20 живорожденных детей 5 (25 %) умерли в раннем неонатальном периоде. 8 (40 %) детей при рождении имели малую массу тела, не соответствующую гес-тационному возрасту, что существенно отличалось от аналогичного показателя 1 -й группы (р=0,0259). Уровень перинатальных потерь в группе сравнения составил 35 %.
Таким образом, при тестировании женщин, страдающих привычной потерей плода, коагуляционной пробой РТТ ВА обнаруживается с частотой 49,6 %. ВА-позитивные женщины в прошлом потеряли 68,5 % желанных беременностей, 14 % плодов погибли антенатально. Достоверно чаще ВА-позитив-ные женщины страдали циклическими нарушениями менструальной функции. Наличие ВА у беременной с ПЭ в анамнезе является также статистически и клинически значимым фактором риска развития ПЭ (относительный риск - 4,5). Применение профилактических
мероприятий при ведении настоящей беременности способствовало успешным перине-онатальным исходам: у всех 24 женщин, полностью выполнивших наши рекомендации, родились живые доношенные дети, тогда как у нелечившихся ВА-положительных женщин срочными родами завершились 45,8 % беременностей; в раннем неонаталь-ном периоде умерла четверть новорожденных детей; перинатально погибли 35 % плодов и новорожденных; 16,7 % беременностей закончились самопроизвольным выкидышем. Существенно ниже в группе лечившихся был уровень рождения детей с ЗВР - 12,5 % против 40 % у нелечившихся (р<0,0259).
Обсуждение. Предложены теории, объясняющие развитие эклампсии, HELLP--синд-рома аутоиммунными аберрациями, которые имеют место при аутоиммунных заболеваниях, особенно при СКВ [6]. Репродуктивные потери у пораженных СКВ матерей, особенно при клинически активной волчанке, могут достигать 45 % [8]. Тем не менее некоторые пациентки даже при клинически активной СКВ донашивают беременность до своевременных родов и рожают живых здоровых детей [9]. Подобную дискорреляцию между клинически тяжелым течением волчанки и благополучным исходом беременности в настоящее время принято объяснять отсутствием в крови больной СКВ матери антифосфо-липидных антител (АФЛА) [10-12].
После изучения спектра аутоантител у 1000 больных СКВ и люпусоподобными заболеваниями W.R.V. Hughes установил, что в крови некоторых пациентов присутствуют ау-тоантитела против фосфолипидных антигенов [5]. Широкое распространение в тканях фос-фолипидов определяет системный характер клинических проявлений при синдроме, названном впоследствии синдромом Хьюза, или антифосфолипидным синдромом (АФС) [13].
В 1953 г. C.L. Conley и C. Hartman идентифицировали ВА в крови больных волчанкой людей; в 1972 г. D.G. Feinstein и S.I. Rapaport интродуцировали термин «волчаночный антикоагулянт», считая его приобретенным неспецифическим ингибитором коагуляции [14].
У некоторых беременных по неизвестной причине продуцируются АФЛА к антиген-
ным детерминантам фосфолипидов мембран эндотелиоцитов, тромбоцитов, мозговой ткани, они способствуют тромбообразованию (тромбофилия) и нарушению маточно-пла-центарно-фетального кровотока, инфарктам плаценты и плацентарной недостаточности, ЗВР, привычным выкидышам, ПЭ. Причиной процесса тромбообразования считается взаимодействие АФЛА с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипид-связанными белками плазмы крови [15, 16].
ВА является аутоантителом к антигенным детерминантам фосфолипидов мембран тромбоцитов и клеток эндотелия. Эффект ВА состоит в ингибировании фосфолипида в коа-гуляционном каскаде на стадии конверсии протромбина в тромбин и способствует тромбообразованию в сосудах децидуальной оболочки и плаценты. Следствием последнего являются неблагоприятные исходы беременности, такие как привычный выкидыш, HELLP-синдром, ПЭ [17].
Частота распространения ВА в генеральной популяции беременных невысока, тогда как в группе высокого риска привычного аборта ВА определяется у 9-25-42 % беременных женщин; последний показатель (42 %) касается пациенток, госпитализированных с клинической симптоматикой угрожающего привычного выкидыша [18, 19]. Полученная в нашем исследовании частота распространения ВА в группе высокого риска неблагоприятных исходов беременности согласуется с данными цитированных авторов.
У беременных с циркулирующим ВА поражаются ткани плодного яйца, в плаценте обнаруживаются множественные инфаркты (более 10 % плацентарной ткани), которые свидетельствуют о нарушениях маточно-плацентарной циркуляции и гипоперфузии плаценты [20]. Считается возможным диап-лацентарный пассаж ВА к плоду, у которого возникает фатальное тромбозирование сосудов [21].
В некоторых исследованиях показано, что циркулирующий ВА у беременных женщин из группы высокого риска является весьма точным предиктором плохих материнских и перинатальных исходов, в т.ч. существенно повышает риск развития ПЭ. Так,
среди 43 беременных с рано (<34 нед.) манифестировавшей ПЭ у 16 % выявлены АФЛА. У одной из них ПЭ предшествовала клиника множественных церебральных инфарктов [15, 22, 23].
Ученые связывают нефропатию, ПЭ, эклампсию с эффектами ВА. При ПЭ происходит значительное понижение продукции про-стациклина материнским и фетальным сосудистым эндотелием и трехкратное повышение синтеза тромбоксана. Подобный дисбаланс вазоактивных простаноидов приводит к вазоконстрикции, являющейся патогенетическим звеном ПЭ. Недавно было установлено, что за плохие материнские и плодовые исходы, такие как тромбоэмболизм, потеря беременности, ПЭ, ответственны высокие титры АФЛА [24].
АФЛА способны ингибировать освобождение простациклина - мощного вазодилата-тора и ингибитора агрегации пластинок. В контрасте с этим действием тромбоциты продуцируют ТхА2, являющийся вазоконст-риктором и агрегатором тромбоцитов [14, 25].
Продуцирование и освобождение про-стациклина в тканях организма препятствует тромбообразованию, тогда как снижение его генерации вызывает децидуальную васкуло-патию, плацентарные инфаркты, генерализацию тромбоэмболии и окклюзию сосудов у некоторых пациенток с циркулирующим ВА. Ученые полагают, что антифосфолипидный эффект ВА приводит к дисбалансу проста-циклин-тромбоксанового равновесия в сторону доминирования генерации тромбоксана А2 [20]. Кроме того, показано, что при фе-тальной смерти в позднюю беременность, при ПЭ и АФС имеет место дефицит проста-циклина, что позволяет предположить существование общего патологического механизма привычного иммунного выкидыша, антенатальной гибели плода, ВЗР и ПЭ [26].
В подобных патологических ситуациях АФЛА-позитивным женщинам для улучшения материнских и перинатальных исходов необходимо прописывать лекарства, стимулирующие генерацию эндогенного простациклина. Антиагрегантные дозы (60-100 мг/день) АСК и дипиридамол 150 мг/день, назначаемые при высоком риске эклампсии как превентивное средство, эффективно предупреждают плохие материнские и перинатальные исходы, тесно связанные с этим осложнением гестации [27, 28], что подтверждается и результатами нашего исследования. Низкие дозы аспирина не оказывают вредного воздействия на мать, плод и новорожденного, а масса тела плода при рождении и окружность его головки увеличиваются [14].
Заключение. При тестировании женщин, страдающих привычной потерей плода, коа-гуляционной пробой РТТ ВА обнаруживается с частотой 49,6 %. ВА-позитивные женщины в прошлом потеряли 68,5 % желанных беременностей, 14 % плодов погибли антенатально. Достоверно чаще ВА-позитивные женщины страдали циклическими нарушениями менструальной функции. Наличие ВА у беременной с ПЭ в анамнезе является также статистически и клинически значимым фактором риска развития ПЭ. Необходимо отметить, что определение ВА коагуляционными тестами у беременных вообще и у женщин с высоким риском неблагоприятных исходов беременности легко выполнимо в обычной лаборатории родильного дома. Циркуляция ВА ассоциируется с плохими материнскими и фетальными исходами, в т.ч. носительницы ВА достоверно чаще поражаются ПЭ. Профилактическое назначение антиагрегантной дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола способствует донашиванию беременности, рождению живых здоровых детей, в 2 раза снижает частоту развития ПЭ (8,3 vs 16,7 %).
Литература
1. Dudley D.J., Branch W. Antiphospholipid syndrome: A model for autoimmune pregnancy loss. Infert. Reprod. Med. Clin. North Am. 1991; 2: 149-155.
2. Scott J.R., Rote N.S., Branch D. W. Immunologic aspects of recurrent abortion and fetal death. Obstet. Gynecol. 1987; 70: 645-656.
3. Lockshin M., Kim M., Laskin C.A., Guerra M. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheumat. 2012; 64 (7): 2311-2318.
4. KhamashtaM.A. Antiphospholipid (Hughes) syndrome. Brit. Med. J. 1997; 314: 244.
5. Hughes G.R. V. Autoantibodies in lupus and its variants: experience of 1000 patients. Brit. Med. J. 1984; 289: 339-342.
6. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L. (eds). Williams Obstetrics. 22-nd. N.I. - Toronto, McGraw-Hill; 2005.
7. Tate G., Scott J. Detection of lupus anticoagulant in stored serum. Lancet. 1984; 2: 587.
8. Zwahr C., Räte K., Brietzke W. Letaler Ausgang bei lupus erythematosus viscerale und Gravidität. Zbl. Gynäkol. 1983; 105: 300-307.
9. Qamar T., Levy R.A, Samaritano L. Characteristics of high-titer Ig G antiphospholipid antibody in systemic lupus erythematosus patients with and without fetal death. Arthritis Rheumat. 1990; 33: 501-504.
10. Buyon J.P., Kim M.Y., Guerra M.M., Laskin C.A., Petri M. Predictors of Pregnancy Outcomes in Patients With Lupus: A Cohort Study. Ann. Intern. Med. 2015; 163 (3): 153-163.
11. Blomjous B., Abheiden C., Kroese S., van Laar J. Pregnancy meets rheumatic patients. 0P0310 Pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus, a multicenter cohort-study. Obstet. Gynecol. Suppl. 2: Ann. European Congress of Rheumatology. 2017; 76: 14-17.
12.Mankee A., Petri M., Magder L. Lupus anticoagulant, disease activity and low complement in the first timester are predictive of pregnancy loss. Lupus. 2017; 2 (1): 1-5.
13. Galli M., Reber G., de Moerloose P., de Groot P.G. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2008; 6: 399-401.
14. Степанова Р. Беременность и аутоиммунная патология. Lap Lambert. Saarbrucken; 2013. 147.
15. Branch D.W., Khamashta M.A. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management and controversies. Obstet. Gynecol. 2003; 101: 1333-1344.
16. Derksen R. Systemic Lupus Erythematosus and the Antiphospholipid Syndrome. Ann. Rheumat. Dis. Supl. 2. 2017; 73: SP0087.
17.Miyaskis S., Lockshin M.D., Atsumi T. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost. 2006; 4 (2): 295-306.
18. Lockwood C.J., Romero R., Feinberg R.F. The prevalence and biologic signiticance of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in general obstetric population. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 369-373.
19. Pattison N.S., Chamley L. W., BirdsallM. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183: 1008-1012.
20. Woif de F., Carreras L.O., Moerman P. Decidual vasculopathy and extensive placental infarction in a patient with repeated thromboembolic accident, recurrent fetal loss and a lupus anticoagulant. Am. J. Gynecol. 1982; 142: 829-834.
21. Sheridan-Pereira M., Porreco R.P., Hays T. Neonatal aortic thrombosis associated with the lupus anticoagulant. Obstet. Gynecol. 1988; 71: 1016-1017.
22. Косова А.С., Степанова Р.Н. Современные подходы к прогнозированию и профилактике преэк-лампсии. Орел; 2016. 101.
23. Foska A.F., Valenti O., Hysteni E., Giorgio E. Antiphospholipid Syndrome during pregnancy: the state of the art. J. Prenat. Med. 2011; 5 (2): 41-53.
24. Simchen M.J., Dulitzki M., Rofe G. High positive antibody titers and adverse pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011; 90 (12): 1428-1433.
25. Branch D.W., Scott J.R., Kochenour N.K. Obstetric complications associated with the lupus anticoagulant. N. England J. Med. 1985; 313: 1322-1326.
26. Gregorini G., Setti G., Remuzzi G. Recurrent abortion with lupus anticoagulant: a common final pathway for two different diseases? Brit. J. Obstet Gynecol. 1986; 93: 194-196.
27. Beaufils M., Dousimini R., Usan S. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet. 1985; 1: 840-842.
28. Sibai B.M., Caraties S.N., Trom E. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, muciparous pregnant women. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1213-1318.
LUPUS ANTICOAGULANT AS A PREDICTOR OF ADVERSE PREGNANCY OUTCOMES
R.N. Stepanova, A.S. Kosova
Oryol State University named after I.S. Turgenev, Oryol, Russia
e-mail: [email protected]
In recent years, the influence of autoimmune pathology on fetal loss and other pregnancy complications has been widely discussed. Lupus anticoagulant (LA), an immunoglobulin that binds to phospholipids and proteins associated with the cell membrane is said to be responsible for such complications. The purpose of the study was to identify LA autoimmune disorders in pregnant women, to determine its influence in predicting adverse pregnancy outcomes, to evaluate the prophylactic efficacy of acetylsalicylic acid and dipyridamole antiplatelet doses, which had been prescribed for LA-positive pregnant women. Material and Methods. The high risk group included 125 women with adverse pregnancy outcome hospitalized with a threatened miscarriage. Preeclampsia, as well as 2-8 early abortions, was peculiar to obstetric history of such patients. All women were tested according to clinical classification of systemic lupus erythematosis (American College of Rheumatology). LA in the venous blood of patients was determined by a coagulation test with diluted tissue thromboplastin (DTT). LA-positive women took acetylsalicylic acid (125 mg/day) and dipyridamole (150 mg/day).
Results. According to DTT test, 62 (49.6 %) patients were LA-positive. In 8 (7.8 %) cases severe preeclampsia developed in pregnant women, in 6 cases it was found in LA-positve women. Preventive medication was accepted by 24 LA-positive women. Their pregnancies ended in term births, 3 newborns (12.6 %) demonstrated hypotrophy, stage 1. In untreated women, 16.7 % of pregnancies ended in spontaneous miscarriages; among 20 life-birth infants 25 % died in the early neonatal period; 40 % of babies were born with hypotrophy (p=0.0259); the level of perinatal losses was 35 %.
Conclusion. LA was detected in 49.6 % if women with repeated pregnancy loss were tested using coagulation probe DTT. LA-positive women had 68.5 % miscarriages in the past. LA in pregnant preeclamptic women is a statistically and clinically significant high risk factor, which can lead to further preeclampsia development, relative risk is 4.5.
Keywords: lupus anticoagulant, coagulation tests, repeated miscarriage, preeclampsia, pregnancy outcomes.
Referens
1. Dudley D.J., Branch W. Antiphospholipid syndrome: A model for autoimmune pregnancy loss. Infert Reprod. Med. Clin. North Am. 1991; 2: 149-155.
2. Scott J.R., Rote N.S., Branch D.W. Immunologic aspects of recurrent abortion and fetal death. Obstet. Gynecol. 1987; 70: 645-656.
3. Lockshin M., Kim M., Laskin C.A., Guerra M. Prediction of adipose inhibitory antibodies, antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheumat. 2012; 64 (7): 2311-2318.
4. Khamashta M.A. Antiphospholipid (Hughes) syndrome. Brit. Med. J. 1997; 314: 244.
5. Hughes G.R.V. Autoantibodies in lupus and its variants: experience of 1000 patients. Brit. Med. J. 1984; 289: 339-342.
6. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L., eds. Williams Obstetrics, 22-nd. N. I. - Toronto, McGraw-Hill, 2005.
7. Tate G., Scott J. Detection of lupus anticoagulant in stored serum. Lancet. 1984; 2: 587.
8. Zwahr C., Räte K., Brietzke W. Letaler Ausgang bei lupus erythematosus viscerale und Gravidität. Zbl. Gynäkol. 1983; 105: 300-307.
9. Qamar T., Levy R.A., Samaritano L. Characteristics of high-titer Ig G antiphospholipid antibody in systemic lupus erythematosus patients with and without fetal death. Arthritis Rheumat. 1990; 33: 501-504.
10. Buyon J.P., Kim M.Y., Guerra M.M., Laskin C.A., Petri M. Predictors of Pregnancy Outcomes in Patients With Lupus: A Cohort Study. Ann. Intern. Med. 2015; 163 (3): 153-163.
11. Blomjous B., Abheiden C., Kroese S., van Laar J. Pregnancy meets rheumatic patients. OP0310 Pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus, a multicenter cohort-study. Obstet. Gynecol. Suppl. 2: Ann. European Congress of Rheumatology. 2017; 76: 14-17.
12. Mankee A., Petri M., Magder L. Lupus anticoagulant, disease activity and low complementary in the first trimester are predictive of pregnancy loss. Lupus. 2017; 2 (1): 1-5.
13. Galli M., Reber G., de Moerloose P., de Groot P.G. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2008; 6: 399-401.
14. Stepanova R. Beremennost' i autoimmunnaya patologiya [Pregnancy and autoimmune pathology]. Lap Lambert. Saarbrucken; 2013. 147 (in Russian).
15. Branch D.W., Khamashta M.A. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management and controversies. Obstet. Gynecol. 2003; 101: 1333-1344.
16. Derksen R. Systemic Lupus Erythematosus and the Antiphospholipid Syndrome. Ann. Rheumat. Dis. 2017; 73: SP0087.
17. Miyaskis S., Lockshin M.D., Atsumi T. International consensus statement on definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost. 2006; 4 (2): 295-306.
18. Lockwood C.J., Romero R., Feinberg R.F. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in general obstetric population. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 369-373.
19. Pattison N.S., Chamley L.W., Birdsall M. Does aspirin have an antiphospholipid syndrome? Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183: 1008-1012.
20. Woif de F., Carreras L.O., Moerman P. Decidual vasculopathy and extensive placental infarction in a patient with repeated thromboembolic accident, recurrent fetal loss and a lupus anticoagulant. Am. J. Gynecol. 1982; 142: 829-834.
21. Sheridan-Pereira M., Porreco R.P., Hays T. Neonatal aortic thrombosis associated with the lupus anticoagulant. Obstet. Gynecol. 1988; 71: 1016-1017.
22. Kosova A.S., Stepanova R.N. Sovremennye podkhody k prognozirovaniyu i profilaktike preeklampsii [Modern approaches to pregnancy and preeclampsia prevention]. Orel; 2016. 101 (in Russian).
23. Foska A.F., Valenti O., Hysteni E., Giorgio E. Antiphospholipid Syndrome during pregnancy: the state of the art. J. Prenat. Med. 2011; 5 (2): 41-53.
24. Simchen M.J., Dulitzki M., Rofe G. High positive antibody titers and adverse pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011; 90 (12): 1428-1433.
25. Branch D.W., Scott J.R., Kochenour N.K. Obstetric complications associated with the lupus anticoagulant. N. England J. Med. 1985; 313: 1322-1326.
26. Gregorini G., Setti G., Remuzzi G. Recurrent abortion with lupus anticoagulant: a common final pathway for two different diseases? Brit. J. Obstet Gynecol. 1986; 93: 194-196.
27. Beaufils M., Dousimini R., Usan S. Prevention of pre-eclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet. 1985; 1: 840-842.
28. Sibai B.M., Caraties S.N., Trom E. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, muciparous pregnant women. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1213-1318.
