CC BY
16
УДК 547.495.7
Г. Х. Мамбитова, А. С. Газизов, А. Р. Бурилов, М. А. Пудовик
ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНАЯ ЦИКЛИЗАЦИЯ а-УРЕИДОАЦЕТАЛЕЙ. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИН-2-ОНА
Ключевые слова: производные имидазолин-2-она, а-уреидоацеталь.
Взаимодействием диметилацеталя N-метиламиноуксусного альдегида с ароматическими и алифатическими аминами в присутствии 1,1 '-карбонилдиимидазола синтезирован ряд новых а-уреидоацеталей. Установлено, что внутримолекулярная циклизация полученных а-уреидоацеталей в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к образованию новых производных имидазолин-2-она.
Keywords:: imidazoline-2-ones, (2,2-dimethoxyethyl)ureas.
A number of novel (2,2-dimethoxyethyl)ureas was synthesized via reaction of (N-methylamino)acetaldehyde dimethyl acetal with aromatic and aliphatic amines at the presence of 1,1'-carbonyldiimidazole. It was shown that intramolecular cyclisation of obtained (2,2-dimethoxyethyl)ureas at the presence of trifluoroacetic acid leads to the formation of imidazoline-2-one derivatives.
В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической химии является расширение и углубление исследований, направленных на изыскание новых путей синтеза различных классов
гетероциклических соединений. Создание нетрадиционных и в то же время удобных методов синтеза обеспечивает значительный прогресс в различных областях химии гетероциклических соединений, в том числе областях, связанных с поиском биологически активных веществ и разработкой новых промышленных методов синтеза известных лекарственных препаратов.
Гетероциклические соединения, содержащие в цикле мочевинный фрагмент, согласно анализу литературных данных, являются важным классом соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности [1-4]. Среди них производные имидазолинона обладают противораковой активностью [5,6],
антибактериальными свойствами [7], являются антагонистами допаминовых рецепторов [8-10], используются в качестве антиоксидантов [11,12] и неприродных пар к нуклеотидным основаниям [13,14]. Некоторые из этих соединений обладают кардиотонической [15] и антиаритмической активностью [16], вызывают вазодилатацию[16,17].
Таким образом, синтез новых соединений этого класса представляет значительный интерес. Для достижения поставленной цели на первом этапе исследований нами были получены новые а-уреидоацетали, имеющие в своём составе циклогексильный и п-бромфенильный заместители. Синтез этих соединений осуществлялся в соответствии со схемой 1. Первоначально путём взаимодействия соответствующего амина с небольшим избытком 1,1'-карбонилдиимидазола в хлороформе при комнатной температуре в течении 12 часов были получены промежуточные соединения 1а,б. Как было установлено в ходе исследований, эти соединения могут использованы на следующей стадии без выделения из реакционной смеси и очистки, что существенно
ОМе
упростило синтетическую процедуру и уменьшило трудоёмкость синтеза. На втором этапе синтеза, к полученной реакционной смеси был добавлен диметилацетальЖ-метиламиноуксусного альдегида, после чего реакционная смесь выдерживалась при комнатной температуре ещё 12 часов. Для отделения от образующегося в ходе реакции имидазола, а также не вступившего в реакцию 1,1'-карбонилдиимидазола реакционная смесь промывалась дистиллированной водой. Последующее высушивание органического слоя над сульфатом магния и удаления растворителя в вакууме позволило получить искомые ацетали 2а,б в виде густого масла (Схема 1).
н ОМе
СР1,СНС13 * Ме^-Лэме 20°С, 12 ч СНС13 20°С, 12 ч К-|\1Н2-0=( -:-»
2а,б
1а,б
[3 = циклогексил (а), р-Вг-С6Н4 (б)
Схема 1
Кипячение полученных соединений в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты привело к образованию новых производных имидазолин-2-она 3а,б с выходом 85-88% (Схема 2).
О
Ме ОМе СР3С02Н, СНС13 А кипячение, 12 ч
° 2а,б За,б
Me H I
-v
о
ОМе
H
= циклогексил (а), р-Вг-С6Н4 (б) Схема 2
Таким образом, нами впервые были получены производные имидазолин-2-она, содержащие метильный, а также арильные заместители у атомов азота. Полученные соединения охарактеризованы набором физико-химических
методов и представлшот интерес с точки зрения их биологической активности.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1H записаны на спектрометре BrukerAvance 600 с рабочей частотой 600 МГц относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (ДМСО^6). ИК спектры сняты на спектрометре UR-20 в интервале 400-3600 см1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr. Температуры плавления определены в стеклянных капиллярах на приборе Stuart SMP 10. 3-циклогексил-1-(2,2-диметоксиэтил)-1-метилмочевина (2а)
К раствору 1.16 мл (10,08 ммоль) циклогексиламина в 10 мл сухого хлороформа при перемешивании добавили 1,80 г (11,09 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 12 часов. Затем добавили 1,29 мл (10,08 ммоль) диметилацеталя^метиламиноуксусного альдегида и перемешивали реакционную смесь ещё 12 часов. Реакционную смесь промыли водой, органический слой отделили, сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса. Получили 0,96 г (39%) соединения 2а в виде масла. Спектр ЯМР (d6-DMSO, 600 МГц, 5, м.д.): 1.07-1.20 (3H, м, СН2), 1,25-1,37 (2H, м, СН2), 1,53-1,58 (1H, м, СН2), 1,621,68 (2H, м, СН2), 1,83-1,90 (2H, м, СН2), 2,91 (3Н, с, N-CH3), 3.31 (2H, д, 3JHH = 5.0 Гц, N-CH2), 3.41 (6H, c, O-CH3), 3.52-3.62 (1H, м, N-СН), 5.09 (1H, т, 3JHH = 5.0 Гц, O-СН), 5.05-5.1 (1H, уш.с., NH). 3-(4-бромфенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1-метилмочевина (2б)
Получена аналогично предыдущему из 1,0 г (5,81 ммоль) п-броманилина, 1,04 г (6,39 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и 0,75 мл (5,81 ммоль) диметилацеталяА-метиламиноуксусного альдегида в виде масла. Выход 0,64 г (35%). Спектр ЯМР (d6-DMSO, 600 МГц, 5, м.д.): 2.99 (3Н, c, N-CH3), 3.31 (6Н, с, ОСН3) 3.40 (2H, д, 3JHH = 5.2 Гц, CH2), 4.50 (1H, т, 3JHH = 5.2 Гц, CH), 7.36-7.41 (2H, м, СНаром), 4.43-7.48 (2H, м, СНаром). 1-циклогексил-3-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он (3а)
Раствор 0.90 г (3.69 ммоль) 3-циклогексил-1-(2,2-диметоксиэтил)-1-метилмочевины 2а в 4 мл трифторуксусной кислоты кипятили в течении 12 часов. Избыток кислоты удаляли в вакууме водоструйного насоса. Получили 0,56 г (85%) соединения 3а в виде масла. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 600 МГц, 5, м.д.): 0.78-0.86 (1H, м, СН2), 0.97-1.12 (4H, м, СН2), 1.30-1.35 (1H, м, СН2), 1.461.54 (4H, м, СН2), 2.88 (3Н, с, N-CH3), 3.51-3.58 (1H, м, СН), 5.89 (1H, д, 3JHH = 2.6 Гц, СН), 5.94 (1H, д, 3JHH = 2.6 Гц, СН).
1-(4-бромфенил)-3-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он (3б)
Получен аналогично предыдущему из 0.60 г (1.89 ммоль) 3 -(4-бромфенил)-1 -(2,2-диметоксиэтил)-1-
метилмочевины 3а, 4 мл трифторуксусной кислоты в виде масла. Выход 0.42 г (88%). Спектр ЯМР (CDCl3, 600 МГц, 5, м.д.): 2.85 (3Н, c, N-CH3), 5.91 (1H, д, 3JHH = 2.6 Гц, СН), 5.98 (1H, д, 3JHH = 2.6 Гц, СН), 7.38-7.42 (2H, м, СНаром), 7.45-7.50 (2H, м,
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Республики Татарстан в рамках научного проекта №15-43-02088.
Литература
1. Zebrowska-Lupina, I. Central Effect of New Derivatives of Ethylenediamine and Imidazolidinone-2 / I. Zebrowska-Lupina, G. Ossowska, M. Stelmasiak, G. Rajtar, K. Kolasa, A. Chodkowska, Z. Kleinrok // Acta Pol. Pharm. - 1984. -V.46. - P.687-694.
2. Saccomano, N.A. Calcium-IndependentPhosphodiesteraseInhibitorsasPutativeAntidepr essants: [3-(Bicycloalkyloxy)-4-Methoxyphenyl-2-Imidazolidinones / N.A. Saccomano, F.J. Vinick, B.K. Koe, J.A. Nielsen, W.M. Whalen, M. Meltz, D. Phillips, P.F. Thadieo, S. Jung, D.C. Chapin, L.A. Lebel, L.L. Russo, D.L. Helweg, J.L. JohnsonJr, J.L. Ives, I.H. Williams // J. Med. Chem. - 1991. - V.34. - P.291-298.
3. Guillon, J. Synthesis and Evaluation of the CNS Activity of New 4-Alkoxyphenylimidazolidin-2-Ones. / J. Guillon, V. Lelong, O. Renault, M. Boulouard, P. Dallemagne, S. Rault, M. Robba // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1998. -V.46. - P.711-714.
4. Родионов, В.М. Взаимодействие Р-Фенил-Р-Аланина И Гипобромита. Синтез 4-Фенилглиоксилидона И Его Ацильных Производных / В.М. Родионов, В.В. Киселева // Журнал Общей Химии. - 1948. - V.18. -P.1905-1911.
5. Congiu, C. Design, Synthesis, and in Vitro Antitumor Activity of New 1,4-Diarylimidazole-2-Ones and Their 2-Thione Analogues / C. Congiu, M.T. Cocco, V. Onnis // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V.18. - P.989-993.
6. Xue, N. Synthesis and Biological Evaluation of Imidazol-2-One Derivatives as Potential Antitumor Agents / N. Xue, X. Yang, R. Wu, J. Chen, Q. He, B. Yang, X. Lu, Y. Hu // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V.16. - P.2550-2557.
7. Bronson, J.J. Discovery of the First Antibacterial Small Molecule Inhibitors of MurB / J.J. Bronson, K.L. DenBleyker, P.J. Falk, R.A. Mate, H.-T. Ho, M.J. Pucci, L.B. Snyder // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - V.13. -P.873-875.
8. Carling, R.W. 1-(3-Cyanobenzylpiperidin-4-Yl)-5-Methyl-4-Phenyl-1,3-Dihydroimidazol-2-One: A Selective High-Affinity Antagonist for the Human Dopamine D 4 Receptor with Excellent Selectivity over Ion Channels / R.W. Carling, K.W. Moore, C.R. Moyes, E.A. Jones, K. Bonner, F. Emms, R. Marwood, S. Patel, S. Patel, A.E. Fletcher, M. Beer, B. Sohal, A. Pike, P.D. Leeson // J. Med. Chem. - 1999. - V.42. - P.2706-2715.
9. Burgey, C.S. Benzodiazepine Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Receptor Antagonists: Optimization of the 4-Substituted Piperidine / C.S. Burgey, C.A. Stump, D.N. Nguyen, J.Z. Deng, A.G. Quigley, B.R. Norton, I.M. Bell, S.D. Mosser, C.A. Salvatore, R.Z. Rutledge, S.A. Kane, K.S. Koblan, J.P. Vacca, S.L. Graham, T.M. Williams // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - V.16. - P.5052-5056.
10. Shaw, A.W. Caprolactams as Potent CGRP Receptor Antagonists for the Treatment of Migraine / A.W. Shaw, D. V. Paone, D.N. Nguyen, C.A. Stump, C.S. Burgey, S.D. Mosser, C.A. Salvatore, R.Z. Rutledge, S.A. Kane, K.S.
Koblan, S.L. Graham, J.P. Vacca, T.M. Williams // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V.17. - P.4795-4798.
11. Smith, R.C. Antioxidant Properties of 2-Imidazolones and 2-Imidazolthiones / R.C. Smith, J.C. Reeves // Biochem. Pharmacol. - 1987. - V.36. - P.1457-1460.
12. Watanabe, K. 5-Aryl-Imidazolin-2-Ones as a Scaffold for Potent Antioxidant and Memory-Improving Activity / K. Watanabe, Y. Morinaka, Y. Hayashi, M. Shinoda, H. Nishi, N. Fukushima, T. Watanabe, A. Ishibashi, S. Yuki, M. Tanaka // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V.18. -P.1478-1483.
13. Hirao, I. A Two-Unnatural-Base-Pair System toward the Expansion of the Genetic Code / I. Hirao, Y. Harada, M. Kimoto, T. Mitsui, T. Fujiwara, S. Yokoyama // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - V.126. - P.13298-13305.
14. Hirao, I. An Unnatural Base Pair between Imidazolin-2-One and 2-Amino-6-(2-Thienyl)purine in Replication and Transcription / I. Hirao, M. Kimoto, T. Mitsui, Y. Harada,
T. Fujiwara, A. Sato, S. Yokoyama // Nucleic Acids Symp. Ser. - 2002. - V.2. - P.37-38.
15. Lowes, B.D. Low-Dose Enoximone Improves Exercise Capacity in Chronic Heart failure**A List of the Enoximone Study Group Members and Institutional Affiliations Is Provided in the Appendix. / B.D. Lowes, M. Higginbotham, L. Petrovich, M.A. DeWood, M.A. Greenberg, P.S. Rahko, G.W. Dec, T.H. LeJemtel, R.L. Roden, M.M. Schleman, A.D. Robertson, R.J. Gorczynski, M.R. Bristow // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - V.36. -P.501-508.
16. Grisar, J.M. NoTitle / J.M. Grisar, R.A. Schnettler, R.C. Dage // Международн. пат. US4329471. - 1982.
17. El-Moselhy, T.F. No Title / T.F. El-Moselhy, M.A. El-Kersh, F. Nyberg, R. Hede, M.A. Eldawy // Med. Chem. Res. - 1998. - V.8. - P.163-170.
© Г. Х. Мамбитова, магистрант КНИТУ, [email protected]; А. С. Газизов, к.х.н, с.н.с. лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, [email protected]; А. Р. Бурилов, д.х.н., профессор, заведующий лабораторией элементоорганического синтеза (ЭОС) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, [email protected]; М. А. Пудовик, д.х.н., профессор, г.н.с. лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.
© G. Kh. Mambitova, Master's student, Kazan National Research Technological University. e-mail: [email protected]; A S. Gazizov, Dr., Laboratory of Organoelement synthesis (EOS) A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences. e-mail: [email protected]; A R. Burilov, Dr., Prof., Laboratory of Organoelement synthesis (EOS) A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences. email: [email protected]; , M. A. Pudovik, Dr., Prof., Laboratory of Organoelement synthesis (EOS) A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences.
