CC BY
204
Лекцп, огляди /
Lectures, Reviews
УДК 616.391:612.015.6
ПОВОРОЗНЮКВ.В., РЕЗНИЧЕНКО Н.А., МАЙЛЯНЭ.А. Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ПОЛЬ, су СТАНЫ.
позвоночник
ВНЕСКЕЛЕТНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D
Резюме. Результаты многочисленных исследований, проведенных с момента открытия витамина D подчеркивают его ключевую роль в регуляции обмена кальция и фосфора, обеспечении здорового метаболизма костной ткани. Необходимо подчеркнуть, что биологическая роль VD не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий существенно расширили наши представления о роли VD в организме человека.
Исследование внескелетных эффектов VD позволило обнаружить его способность влиять на генном и молекулярном уровне на синтез ряда факторов, которые участвуют в пролиферации и дифференцировке различных клеток и в регуляции их апоптоза. Нарушение регуляции витамином экспрессии вышеуказанных факторов увеличивает вероятность злокачественного роста различной локализации.
Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о важных эффектах VD на функционирование сердечно-сосудистой системы. Доказано, что низкая концентрация 25(OH)D является независимым фактором риска развития таких сердечно-сосудистых нарушений, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, гипертензия. Многочисленные исследования подтверждают также роль витамина D в патогенезе сахарного диабета и развитии метаболического синдрома, включающего гипертонию, ожирение, инсулиновую резистентность и толерантность к глюкозе. За прошедшие 3 десятилетия накоплено огромное количество фактов, свидетельствующих о важном значении VD для иммунного ответа. Подтверждением значимости VD в иммунной регуляции являются данные о корреляции низких уровней VD с повышенной восприимчивостью к различным инфекциям, а также с развитием аутоиммунной и аллергической патологии.
Таким образом, дефицит или недостаточность VD приобретает значимость предиктора развития широкого спектра патологических состояний, а также способствует увеличению показателей как общей смертности, так и летальности от сердечно-сосудистой патологии, онкопатологии и заболеваний органов дыхания. Ключевые слова: витамин D, внескелетные эффекты, смертность.
Введение
История открытия и исследований свойств витамина D (VD) связана с изучением этиологии, патогенеза рахита, а впоследствии и других заболеваний скелета, а также с поиском лечебно-профилактических средств для предупреждения и лечения патологии костной ткани. Краткое клиническое описание рахита было сделано Daniel Whistler еще в 1645 году, а несколько позже, в 1650 году, более полную и детальную картину данного заболевания представил Francis Glisson [6]. Понадобилось более 250 лет,
прежде чем была расшифрована этиология рахита. Лишь в начале ХХ века благодаря исследованиям таких ученых, как Е. Mellanby, E.V. McCollum, K. Huldshinsky, H. Chick, E.A. Park, H. Steenbock, A.F. Hess, O. Rosenheim, и ряда других исследователей был открыт витамин D и определена его решающая роль в патогенезе рахита [38]. Признани-
© Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А., 2014 © «Боль. Суставы. Позвоночник», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
ем научных заслуг ученых, значимости открытия и итогом проведенных исследований стала Нобелевская премия, которой был удостоен немецкий ученый A. Windaus в 1928 году за изучение стеринов, химической структуры и метаболизма VD.
Практическое использование результатов научных исследований обеспечило решение проблемы рахита. Назначение солнечных инсоляций, перо-рального применения богатого VD рыбьего жира, а в дальнейшем и использование витамина в виде добавок и соответствующих препаратов позволило наладить массовую профилактику рахита и достичь контроля над данным заболеванием, минимизировать его проявления.
Дальнейшие научные исследования, направленные на изучение биологической роли VD, ознаменовались открытием сложных механизмов его метаболизма. Были выявлены десятки его метаболитов, в том числе и наиболее активная его форма 1,25-дигидровитамин D, который был идентифицирован как истинный стероидный гормон, стимулирующий абсорбцию кальция в тонком кишечнике [15, 19]. Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже под воздействием ультрафиолета VD приобретает биологическую активность гормона только после ряда превращений [35]. В печени при участии фермента 25-гидроксилазы митохондрий (CYP27A1) и микросом (CYP2R1) VD преобразуется в прогормональную его форму 25-ги-дроксивитамин D — 25(ОН^. В клетках проксимальных отделов канальцев коры почек в результате реакции, катализируемой митохондриальным ферментом 1-альфа-гидроксилазой (CYP27B1), из 25-гидроксивитамина D образуется активная гормональная форма VD — 1,25-дигидровитамин D3 (1,25(OH)2D).
Важным открытием стало то, что в циркуляции метаболиты VD находятся в комплексе с витамин-связывающим белком и, в меньшей степени, с альбумином, от уровней которых в конечном итоге зависит синтез 1,25(OH)2D и его биологическая активность. Кроме того, было установлено, что эффекты VD реализуются через соответствующие рецепторы — рецепторы витамина D (VDR).
Благодаря проведенным исследованиям мы получили достаточно четкое и глубокое понимание роли VD в обмене кальция и фосфора, стимуляция абсорбции которых в тонком кишечнике данным витамином опосредованно влияет на процессы костеобразования. Кроме того, были раскрыты механизмы непосредственного благоприятного воздействия VD на метаболизм костной ткани через присутствующие в остеобластах и остеокластах VDR, а также было доказано, что остеобласты обладают способностью к автономному производству 1,25(OH)2D.
Таким образом, результаты многочисленных исследований, проведенных с момента открытия VD, подчеркивают его ключевую роль в регуляции обмена кальция и фосфора, обеспечении здорового
метаболизма костной ткани. К настоящему времени не остается сомнений в том, что дефицит данного витамина является важнейшим фактором патогенеза таких заболеваний костной системы, как рахит и остеопороз. В связи с этим VD (1,25(OH)2D) справедливо именуется кальциотропным гормоном, а назначение его препаратов широко используется в медицинской практике для профилактики и лечения соответствующей костной патологии.
Наряду с вышеизложенным необходимо подчеркнуть, что биологическая роль VD не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий существенно расширили наши представления о роли VD в организме человека. Первой и важной предпосылкой для суждения о широком внескелет-ном спектре эффектов витамина явилось то, что VDR были обнаружены практически во всех тканях человека. Экспрессия VDR почти всеми ядросодер-жащими клетками свидетельствует о важной роли VD в различных физиологических процессах. В настоящее время считается, что VD через свои рецепторы участвует в регуляции до 10 % всех генов человека. Кроме того, было установлено, что фермент 1-альфа-гидроксилаза, который обеспечивает синтез 1,25(OH)2D, присутствует не только в почечных канальцах, кишечнике, костной и хрящевой тканях, но также в клетках кожи, нервной системы, плаценты, яичек, селезенки, лимфатических узлов, скелетных мышц, легких, печени, моноцитах, макрофагах, стволовых клетках [21]. Это свидетельствует о наличии других, помимо почек, источников гормональных форм VD и о потребностях в витамине не только клеток кишечника и скелета, но и других тканей и органов человека.
Роль витамина D в патогенезе онкологических заболеваний. На рис. 1 представлены основные внескелетные эффекты VD, доказанные многочисленными научными исследованиями. Для VD была обнаружена способность влиять на генном и молекулярном уровне на синтез ряда факторов (ци-клинзависимая киназа, инсулиноподобный фактор роста 1, трансформирующий фактор роста ß, ядерный фактор kB, антиапоптотический белок Bcl-2, проапоптотический белок Вах и др.), которые участвуют в пролиферации и дифференцировке различных клеток и в регуляции их апоптоза [35]. Нарушение регуляции витамином экспрессии вышеуказанных факторов увеличивает вероятность злокачественного роста. Так, W.B. Grant и соавт. [13], проведя анализ научных данных, продемонстрировали сильную обратную корреляцию степени ультрафиолетового облучения и образования VD с заболеваемостью различными видами рака (мочевого пузыря, простаты, молочной железы, шейки матки, толстого кишечника, эндометрия, пищевода, желудка, легких, яичников, поджелудочной железы, почек и др.). Результаты рандомизированного пла-цебо-контролируемого исследования, проведенного среди женщин постменопаузального возраста
Рисунок 1. Основные внескелетные эффекты витамина D
1,25(OH)2D
Î ренин-ангиотензин-альдостероновая система
( Î ПТГ ]
Г
î ангиотензин II J
г
Î миокардиальные кальцификаты
Т систолическое давление
Т гипертрофия левого желудочка
î провоспалительные цитокины (ФНО, ИЛ-6) I противовоспалительные цитокины (ИЛ-10)
воспаление
Кардиоваскулярные расстройства
Рисунок2. Механизмы развития сердечно-сосудистой патологии при дефиците витамина D (1,25^^^)
(п = 1179), показали, что комплексное назначение VD и кальция приводило к достоверному снижению количества случаев различных форм рака в течение 4 лет наблюдения [18]. При этом установлено, что низкий сывороточный уровень 25(OH)D является сильным предиктором риска не только развития рака, но и смертности от него [26].
Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о важных эффектах VD (рис. 2) на функционирование сердечно-сосудистой системы [36]. VDR присутствуют в клетках эндотелия, гладких мышц сосудов и кардиомиоцитах, благодаря чему VD оказывает непосредственное воздействие на происходящие в них ферментативные процессы [27]. Кроме того, установлено опосредованное влияние витамина на сердечно-сосудистую систему, в том числе благодаря мощному ингибирующе-му действию на секрецию ренина [20] и способности снижать синтез провоспалительных цитокинов. Доказано, что низкая концентрация 25(OH)D является независимым фактором риска развития таких сердечно-сосудистых нарушений, как ишеми-ческая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, гипертензия, а также смертности от них. Следует отметить, что связь между дефицитом VD и сердечно-сосудистыми заболеваниями установлена и для женщин в постме-нопаузальный период [24]. Причем одним из механизмов влияния витамина на функцию сердечно -сосудистой системы является его участие в синтезе эстрадиола, роль которого в регуляции миокар-диоцитов и эндотелиальных клеток осуществляется через присутствующие в них эстрогеновые рецепторы [9].
Витамин D и сахарный диабет. Многочисленные исследования подтверждают также роль витамина D в патогенезе сахарного диабета [34, 37]. Установлено, что пациенты с сахарным диабетом I и II типов характеризуются более высокой степенью гиповитаминоза D. Обсуждается роль в патогенезе сахарного диабета вызванных дефицитом VD изменений кальциевого гомеостаза и иммунных нарушений. Вместе с тем появляется все больше доказательств противодиабетических свойств VD благодаря его прямому воздействию на бета-клетки. Через присутствующие VDR в бета-клетках поджелудочной железы VD стимулирует секрецию инсулина, а также увеличивает чувствительность к инсулину, в том числе повышая экспрессию инсулино-вых рецепторов.
Необходимо отметить, что исследования последних лет демонстрируют обратную корреляцию уровней 25(ОН^ с развитием не только сердечно-сосудистых расстройств и диабета, но и метаболического синдрома, включающего гипертонию, ожирение, инсулиновую резистентность и толерантность к глюкозе [2]. Причем связь между низкими показателями VD и риском развития метаболического синдрома отмечена и в детском возрасте [10].
Таким образом, к настоящему времени получены доказательства неблагоприятного влияния гиповитаминоза D на функцию различных органов и систем организма. Наряду с позитивным его воздействием на процессы ремоделирования костной ткани VD также участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы. Дефицит VD является одним из компонентов патогенеза сахарного диабета и онкологических заболеваний. Необходимо отметить, что эффекты VD реализуются как прямым воздействием на клетки вышеуказанных органов и тканей, так и опосредованно. Конечно же, определенную долю косвенных эффектов VD осуществляет через регуляцию обмена кальция и фосфора. Однако необходимо отметить, что участие VD в патогенезе широкого спектра заболеваний человека опосредовано и через его влияние на иммунную систему.
Иммунорегуляторное значение витамина D. Предпосылкой для изучения регулирующих свойств VD на иммунный ответ явилось обнаруже-
Моноциты/макрофаги
Дендритные клетки
VDR + CYP27B1 + Пролиферация +
ИЛ-1 + Кателицидин +
ГКС II класса + Сй40, Сй80, Сй86 -
Созревание/ дифференцировка -ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-6 -ИЛ-10 +
Витамин й
Т-клетки
В-клетки
Цитотоксичность-Пролиферация -ИНФ-гамма -ИЛ-2, ИЛ-17 -ИЛ-10, ИЛ-4 + Т-клетки регуляторные +
УйЯ + СУР24А1 + Пролиферация -Дифференцировка Иммуноглобулины -
Рисунок 3. Основные эффекты витамина й на различные клетки иммунной системы (адаптировано по Scolletta S. и соавт., 2013) [33] Примечания: УйЙ — рецептор витамина й, CYP27B1 — 1-альфа-гидроксилаза, ИЛ — интерлейкин,
ГКС—главный комплекс гистосовместимости, Сй — кластер дифференцировки, ИНФ — интерферон, СУР27А1 — 25-гидроксилаза, «+» — стимулирующий эффект витамина й, «-» — ингибирующий эффект витамина й.
ние в начале 80-х годов прошлого столетия VDR в моноцитах крови и активированных Т- и В-лимфо-цитах [28]. Кроме того, было показано, что в макрофагах имеется фермент CYP27B1, благодаря которому вышеуказанные клетки обладают способностью автономного синтеза 1,25(ОН)^ из 25(ОН^ [1]. Это послужило основанием для изучения роли VD в функционировании иммунной системы человека. В итоге за прошедшие около 30 лет накоплено огромное количество фактов, подтверждающих важное значение VD для иммунного ответа. Причем эффекты VD в отношении иммунной системы многогранны и сложны, а действие его распространяется на механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Согласно современным представлениям, VD оказывает влияние на моноциты/макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты, что проявляется регуляцией их пролиферации, созревания, активности, секреции ими различных факторов, в том числе цитокинов (рис. 3).
Подтверждением значимости VD в иммунной регуляции являются результаты многочисленных экспериментальных исследований, клинических и эпидемиологических наблюдений, которые демонстрируют связь между низкими уровнями VD и повышенной восприимчивостью к различным инфекциям, а также с аутоиммунной и аллергической патологией [3, 7, 11, 17, 22, 23, 30, 31].
Другие внескелетные эффекты витамина D. Изучение влияния VD на скелетную мускулатуру показало положительную связь между его уровнем и мышечной силой, физической работоспособностью. Анализ многочисленных научных данных демонстрирует, что назначение препаратов VD ежедневно в дозе 700—1000 МЕ существенно (на 19— 23 %) снижает риск падений и, как следствие, переломов [5].
Кроме вышеизложенных внескелетных эффектов VD, следует учитывать и то, что его метаболиты способны влиять на экспрессию и/или секрецию большого количества факторов, в том числе продуцируемых костными клетками [4]. К их числу можно отнести фактор роста фибробластов 23 (FGF23), белок К1оШо, паратиреоидный гормон, инсулино-подобный фактор роста 1 (IGF-1), его рецептор и связывающие белки, трансформирующий фактор роста Р (TGF-P), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторы эндотелина, которые участвуют как в костном ремоделировании, так и в физиологических процессах в других тканях организма человека.
Так, установлено, что кальцитриол обладает способностью усиливать синтез остеоцитами и остеобластами FGF23, а также образование в почечных канальцах белка К1оШо [16]. В присутствии К1оШо в качестве корецептора FGF23 угнетает синтез NAPI-2a и NAPI-2с, что приводит к повышению почечной экскреции фосфатов и снижению их уровней в сыворотке крови. Таким образом, че-
рез систему FGF23 — Klotho VD осуществляет регуляцию фосфорного обмена, значение которого выходит далеко за пределы метаболизма костной ткани. Это объясняется тем, что фосфаты широко используются организмом в различных физиологических процессах и, играя важную роль в формировании костей, они также участвуют в клеточной сигнализации, энергетическом обмене, синтезе нуклеиновых кислот и поддержании кислотно-щелочного баланса [29].
Помимо прямой регуляции гена FGF23, VD способен стимулировать функцию гена Klotho, который также имеет VDREs. Продукт данного гена, белок Klotho, является протеином, который эк-спрессируется преимущественно в дистальных канальцах почек и является обязательным кофактором при стимуляции рецепторов FGF23. В опытах на мышах показано, что дефицит белка Klotho, так же как и FGF23, сопровождается существенными нарушениями минерального обмена и вызывает синдром, напоминающий преждевременное старение у человека [16]. В связи с этим ген Klotho справедливо именуется геном долголетия [14], а VD через прямую регуляцию вышеуказанного гена может опосредованно влиять на процессы старения.
Заключение
Таким образом, полученные к настоящему времени результаты многочисленных научных исследований свидетельствуют о многогранном, системном действии VD на различные органы и системы организма человека. Вследствие этого дефицит или недостаточность вышеуказанного витамина приобретает значимость предиктора развития широкого спектра патологических состояний. Более того, исходя из вышеизложенного, логично было бы предположить, что гиповитаминоз D, в конечном итоге, должен способствовать снижению длительности жизни человека. Необходимо отметить, что к настоящему времени эта гипотеза получила определенные подтверждения. Так, А.А. Ginde и соавт. [12] при анализе результатов обследования 3408 участников в возрасте 65 лет и старше установили, что уровни в сыворотке 25(OH)D имели независимую обратную ассоциацию с показателями общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичные результаты были получены Н. Dobnig и соавт. [8] и S. Pilz и соавт. [25] при обследовании соответственно 3258 и 614 пожилых женщин и мужчин. Более дифференцированную информацию дали В. Schöttker и соавт. [32], которые провели обследование более 15 тыс. жителей Германии в возрасте 50—74 лет. Они показали, что низкие уровни витамина D (значения 25(OH)D менее 30 нмоль/л) ассоциированы с увеличением показателей не только общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой патологии, но также и летальности от онкопатологии и заболеваний органов дыхания.
Список литературы
1. Adams J.S., Sharma O.P., Gacad M.A. et al. Metabolism of 25-hydroxyvitamin D3 by cultured pulmonary alveolar macrophages in sarcoidosis // J. Clin. Invest. — 1983. — Vol. 72, № 5. — Р. 1856-1860.
2. Adams J.S., Hewison M. Update in vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95, № 2. — Р. 471-478.
3. Allen K.J., Koplin J.J., Ponsonby A.L. et al. Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants // J. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 131, № 4. — Р. 1109-1116.
4. Bikle D.D. Vitamin D and bone // Curr. Osteoporos. Rep. — 2012. — Vol. 10, № 2. — P. 151-159.
5. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehe-lin H.B. et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. — 2009. — № 1. — 339, b3692.
6. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L. et al. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice // Endocrine Reviews. — 2008. — Vol. 29, № 6. — Р. 726776.
7. Dini C., Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases // Ann. Ist. Super Sanita. — 2012. — Vol. 48, № 3. -P. 319-327.
8. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H. et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihy-droxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality // Arch. Intern. Med. — 2008. — Vol. 168, № 12. — P. 1340-1349.
9. Gangula P.R., Dong Y.L., Al-Hendy A. et al. Protective cardiovascular and renal actions of vitamin D and estrogen // Front. Biosci. (Schol Ed). — 2013. — Vol. 1, № 5. — Р. 134148.
10. Ganji V., Zhang X., Shaikh N., Tangpricha V. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with prevalence of metabolic syndrome and various cardiometabolic risk factors in US children and adolescents based on assay-adjusted serum 25-hydroxyvitamin D data from NHANES 2001-2006 // Am. J. Clin. Nutr. — 2011. — Vol. 94, № 1. — P. 225-233.
11. Ginde A.A., Mansbach J.M., Camargo C.A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Arch. Intern. Med. — 2009. — Vol. 169, № 4. — Р. 384-390.
12. Ginde A.A., Scragg R., Schwartz R.S., Camargo C.A. Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in older U.S. adults // J. Am. Geriatr. Soc. — 2009. — Vol. 57, № 9. — P. 1595-1603.
13. Grant W.B. Ecological studies of the UVB-vitamin D-cancer hypothesis // Anticancer. Res. — 2012. — Vol. 32, № 1. — Р. 223-236.
14. Haussler M.R., Whitfield G.K., Kaneko I. et al. The role of vitamin D in the FGF23, klotho, and phosphate bone-kidney endocrine axis // Rev. Endocr. Metab. Disord. — 2012. — Vol. 13, № 1. — Р. 57-69.
15. Holick M.F., Schnoes H.K., DeLuca H.F. Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a form of vitamin D3 metabolically active in the intestine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1971. — Vol. 68, № 4. — Р. 803-804.
16. Hu M.C., Shiizaki K., Kuro-o M., Moe O.W. Fibroblast growth factor 23 and Klotho: physiology and pathophysiology of an endocrine network of mineral metabolism // Annu. Rev. Physiol. — 2013. — Vol. 75. — Р. 503-533.
17. Kamen D.K., Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity // J. Mol. Med. (Berl). — 2010. — Vol. 88, № 5. — Р. 441-450.
18. Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M. et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk:
results of a randomized trial // Am. J. Clin. Nutr. — 2007. — Vol. 85, № 6. — Р. 1586-1591.
19. Lawson D.E., Fraser D.R., Kodicek E. et al. Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a new kidney hormone controlling calcium metabolism // Nature. — 1971. — Vol. 230, № 5291. — Р. 228-230.
20. Li Y.C., Qiao G., Uskokovic M. et al. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 89-90, № 1-5. — Р. 387-392.
21. Morris H.A., Anderson P.H. Autocrine and paracrine actions of vitamin В // Clin. Biochem. Rev. — 2010. — Vol. 31, № 4. — Р. 129-138.
22. Muehleisen B., Gallo R.L. Vitamin D in allergic disease: shedding light on a complex problem // J. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 131, № 2. — Р. 324-329.
23. Nnoaham K.E., Clarke A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Epidemiol. — 2008. — Vol. 37, № 1. — Р. 113-119.
24. Perez-Löpez F.R. Vitamin D metabolism and cardiovascular risk factors in postmenopausal women // Maturitas. — 2009. — Vol. 62, № 3. — Р. 248-262.
25. Pilz S., Dobnig H., Nijpels G. et al. Vitamin D and mortality in older men and women // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2009. — Vol. 71, № 5. — Р. 666-672.
26. Pilz S., Tomaschitz A., Obermayer-Pietsch B. et al. Epidemiology of vitamin D insufficiency and cancer mortality // Anticancer. Res. — 2009. — Vol. 29, № 9. — Р. 3699-3704.
27. Pilz S., Kienreich K., Tomaschitz A. et al. Vitamin D and cardiovascular disease: update and outlook // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. — 2012. — Vol. 243. — Р. 83-91.
28. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manol-agas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes // Science. — 1983. — Vol. 221, № 4616. — Р. 11811183.
29. Razzaque M.S. The FGF23-Klotho axis: endocrine regulation of phosphate homeostasis // Nat. Rev. Endocrinol. —
2009. — Vol. 5, № 11. — Р. 611-619.
30. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Vitamin D and its role in allergic disease // Clin. Exp. Allergy. — 2012. — Vol. 42, № 6. — Р. 817-826.
31. Roider E., Ruzicka T., Schauber J. Vitamin D, the cutaneous barrier, antimicrobial peptides and allergies: is there a link? // Allergy Asthma Immunol. Res. — 2013. — Vol. 5, № 3. — Р. 119-128.
32. Schöttker B., Haug U., Schomburg L. et al. Strong associations of 25-hydroxyvitamin D concentrations with all-cause, cardiovascular, cancer, and respiratory disease mortality in a large cohort study // Am. J. Clin. Nutr. — 2013. — Vol. 97, № 4. — Р. 782-793.
33. Scolletta S., Colletti M., Di Luigi L., Crescioli C. Vitamin D receptor agonists target CXCL10: new therapeutic tools for resolution of inflammation // Mediators Inflamm. — 2013. — 2013. — 876319.
34. Takiishi T., Gysemans C., Bouillon R., Mathieu C. Vitamin D and diabetes // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. —
2010. — Vol. 39, № 2. — Р. 419-446.
35. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D — effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation // Nutrients. — 2013. — Vol. 5, № 1. — Р. 111-148.
36. Wang L., Song Y., Manson J.E. et al. Circulating 25-hy-droxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. — 2012. — Vol. 5, № 6. — Р. 819-829.
37. Wolden-Kirk H., Overbergh L., Christesen H.T. et al. Vitamin D and diabetes: its importance for beta cell and immune function // Mol. Cell. Endocrinol. — 2011. — Vol. 347, № 1-2. — Р. 106-120.
38. Wolf G. The discovery of vitamin D: the contribution of Adolf Windaus // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134, № 6. — Р. 12991302.
Получено 30.03.14 ■
Поворознюк В.В., Резн'тенко Н.А., Майлян Е.А. 1нститут геронтологи '¡м. Д.Ф. Чеботарьова НАМН УкраУни, м. КиУв
Донецький нац'юнальний медичний ун'шерситет т. М. Горького
Позаскелетн ефекти вггамшу Р
Резюме. Результати численних дослщжень, проведе-них з моменту вщкриття вггамшу D (VD), пщкреслюють його ключову роль у регуляци обмiну кальщю та фосфору, забезпеченнi здорового метаболiзму шстково! ткани-ни. Необхщно пщкреслити, що бiологiчна роль VD не об-межуеться тiльки лише регулящею ысткового метаболiз-му. Науковi дослiдження останн1х двох десятилiть ютотно розширили нашi уявлення про роль VD в органiзмi лю-дини.
Дослщження позаскелетних ефектiв VD дозволило ви-явити його здатнiсть впливати на генному та молекулярному рiвнi на синтез ряду факторiв, що беруть участь у пролiферацií та диференщюванш рiзних клiтин i в регуляци !х апоптозу. Порушення регуляци вiтамiном D екс-преси вищевказаних чинниыв зб1льшуе ймовiрнiсть зло-якiсного росту рiзноl локалiзацií.
Накопичеш до теперiшнього часу данi свщчать про важливi ефекти VD на функцюнування серцево-судин-но! системи. Доведено, що низька концентрацiя 25(OH)D е незалежним чинником ризику розвитку таких серцево-судинних порушень, як iшемiчна хвороба серця, iнфаркт мiокарда, серцева недостатшсть, iнсульт, гiпертензiя. Чи-сленш дослщження пiдтверджують також роль вггам^ D у патогенезi цукрового дiабету i розвитку метаболiчного синдрому, що включае гiпертонiю, ожирiння, iнсулiнову резистентшсть i толерантнiсть до глюкози.
За минулi 3 десятилiття накопичено величезну кщь-кiсть фактiв, що свщчать про важливе значення VD для iмунноl вiдповiдi. Пщтвердженням значимостi VD в iмун-нiй регуляцй е дат про кореляцт низьких рiвнiв VD з пiдвищеною сприйнятливiстю до рiзних iнфекцiй, а також з розвитком ауммунно! i алерпчно! патолог11.
Таким чином, дефiцит або недостатшсть VD набувае значимостi предиктора розвитку широкого спектру па-толопчних станiв, а також сприяе збшьшенню показни-кiв як загально! смертности так i летальностi в!д серцево-судинно! патолог11, онкопатологй та захворювань оргашв дихання.
Ключовi слова: вггамш D, позаскелетнi ефекти, смер-тшсть.
Povoroznyuk V.V., Reznichenko N.A., Maylyan E.A. Institute of Gerontology named after D.F. Chebotarev of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
Extraskeletal Effects of Vitamin D
Summary. Results of the numerous researches conducted from the moment of vitamin D (VD) discovery emphasize its key role in a regulation of calcium and phosphorus exchange, providing a bone tissue healthy metabolism. It is necessary to emphasize that the biological role of VD is not limited only to a bone metabolism regulation. The two last decade's scientific researches significantly expanded our ideas of VD role in a human body.
Research of VD extraskeletal effects allowed to find its ability to influence at gene and molecular level on synthesis of a numerous factors, that participate in various cells proliferation, differentiation and in their apoptosis regulation. Violation of a vitamin-dependent expression regulation of the above factors increases probability of different localization malignant growth.
The by now cumulated dates testify to VD important effects on cardiovascular system functioning. It is proved that low 25(OH)D concentration is independent risk factor of development of such cardiovascular violations as coronary heart disease, myocardial infarction, heart failure, stroke, hypertension. Numerous researches confirm also a vitamin D role in pathogenesis of diabetes mellitus and development of metabolic syndrome including hypertension, obesity, insulin resistance and glucose tolerance.
For last 3 decades the huge number of the facts confirming VD importance for the immune response is saved up. Confirmation of VD significance in immune regulation are data on correlation between VD low levels and the raised susceptibility to various infections, and also autoimmune and allergic pathology development.
Thus, the condition of deficiency or a failure of VD gains the predictor importance of a wide range of pathological states development, and also promotes increase in indexes both of total mortality and lethality from cardiovascular pathology, on-copathology and respiratory organs diseases.
Key words: vitamin D, extraskeletal effects, mortality.
