CC BY
81
УДК 615.225'454.2:615.015.4-021.633
ВЛИЯНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ВЫСВОБОЖДАЕМОСТЬ ДИЛТИАЗЕМА ИЗ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ
Запорожский государственный медицинский университет, Украина
Г.К. КУЧИНА В.В. ГЛАДЫШЕВ ИЛ. КЕЧИН И.А. ПУХАЛЬСКАЯ
Проведены исследования влияния вида основы-носителя и поверхностно-активных веществ на высвобождаемость дилтиазема из ректальных суппозиториев. Установлено, что вид основы-носителя и вид поверхностно--активных веществ оказывают значимое влияние на высвобождение дилтиазема из ректальных суппозиториев. Выявлено, что наибольшее влияние на высвобождение дилтиазема из суппозиториев ректальных оказывает вид поверхностно--активных веществ. Дисперсионный анализ результатов исследований показал, что оптимальное высвобождение дилтиазема из суппозиториев ректальных обеспечивает композиция заводской жировой основы и и моноглицеридов дистиллированных.
e-mail: [email protected]
Ключевые слова: дилтиазем, основаноситель, поверхностно-активные вещества, высвобождаемость.
Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространенных сердечнососудистых заболеваний, служащее причиной риска возникновения сердечных, мозговых и почечных осложнений, а также преждевременной смерти. Коррекция артериальной гипертензии - сложный процесс, предусматривающий раннее выявление патологии, ее адекватное лечение, проведение первичной и вторичной профилактики [1].
Фармакотерапевтический арсенал антигипертензивных средств довольно велик, но много лекарственных форм при продолжительном применении вызывают ряд нежелательных реакций со стороны организма пациентов. Не в последнюю очередь это связано с тем, что основным путем введения антигипертензивных средств является пероральный. Это не всегда безопасно, поскольку при наличии осложнений артериальной гипертензии (чаще всего в виде сердечной недостаточности) и необходимости их соответствующей медикаментозной терапии комбинированное назначение препаратов увеличивает риски возникновения явления несовместимости или повреждения слизистой оболочки желудка.
Применение для лечения артериальной гипертензии ректального пути введения препаратов, приводящих к уменьшению артериального давления, позволяет за счет специфики всасывания лекарственных веществ в прямой кишке снизить дозу приема и, соответственно, избежать возникновения нежелательных побочных реакций, а также повысить биологическую доступность антигипертензивных средств [2, з].
Антагонисты кальция - группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить переход кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые "медленными кальциевыми каналами", в силу чего эти препараты именуются также блокато-рами кальциевого входа (calcium entry blockers). Антагонисты кальция очень широко используются в кардиологии при лечении различных заболеваний и их создание является одним из значительных достижений фармакологии конца ХХ столетие [4].
Дилтиазем является одним из наиболее широко используемiх в клинической практике анти-гонистов кальция. Результатом его действия является снижение потребности миокарда в кислороде, улучшение коронарного кровотока и снижение системного артериального давления [5].
Дилтиазем показан при сочетании артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. В настоящее время дилтиазем можно считать единственным средством фармакотерапии инфаркта миокарда без зубца Q с доказанной эффективностью в отношении вторичной профилактики распространения зоны инфаркта в ранние сроки и возникновения повторного инфаркта в поздние сроки [6].
На фармацевтическом рынке Украины дилтиазем представлен в форме пероральных таблеток и ретард-таблеток как местного так и импортного производства, содержащие от 60 до 180 мг лекарственного вещества. Также в мировой кардиологической практике используют капсулы дилтиазема пролонгированного действия (90 - 300 мг действующего вещества) и лиофилизированный порошок
25 мг «Дильцем» (Германия) для терапии неотложных состояний, который после растворения вводят внутривенно. В Украине и странах Таможенного Союза эти препараты не зарегистрированы [7, 8].
Известно, что при пероральном введении значительное количество фармакотерапевтических средств инактивируются ферментами желудочно-кишечного тракта, даже при использовании липо-сом. Также сохраняется проблема химической модификации лекарственных веществ при прохождении через печень [9].
Иньекционное введение дилтиазема требует наличия специально обученного персонала и в связи с возможностью возникновения осложнений после его введения делает невозможным амбул а-торное применения данной лекарственной формы [10].
Альтернативным путем применения антигипертезивных лекарственных веществ является их трансмукозное ректальное введение в соответствующих аппликационных лекарственных формах, которые могут быть изготовлены экстемпорально, их использование не требует специальных приспособлений, а по скорости наступления фармакологического действия эффект от них приравнивается к внутримышечным иньекциям [11].
Разработка ректальной лекарственной формы дилтиазема позволит расширить возможности и увеличить эффективность его применения в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, обогатить номенклатуру современных кардиологических препаратов.
Свойства, стабильность, биологическая доступность и фармакотерапевтическая эффективность наиболее часто используемой в медицинской практике ректальной лекарственной формы -суппозиториев зависят от вида основы, природы других вспомогательных веществ, использованной технологии [12].
Целью настоящей работы является изучения влияния вспомогательных веществ, использующихся в технологии изготовления суппозиториев (основ-носителей и поверхностно-активных веществ) на биофармацевтические свойства ректальной лекарственной формы каптоприла.
Материалы и методы исследования. В качестве носителей для ректальной лекарственной формы каптоприла исследовали суппозиторные основы и поверхностно-активные вещества, широко применяющиеся в промышленном и аптечном производстве мягких лекарственных форм и описанные в литературе [12]. Суппозитории готовили методом выливания с использованием форм от полуавтомата Франко-Креспи. Концентрация ПАВ во всех опытах - 2% от массы суппозиториев, содержание дилтиазема - 0,1 г в каждом суппозитории. При изготовлении суппозиториев дилтиазем в основы вводили по типу суспензии, тщательно измельчая лекарственное вещество с частью основы и дальнейшим добавлением полученной смеси ко всей расплавленной основе. Исследование проводили по плану двухфакторного дисперсионного анализа с повторными наблюдениями [13].
В качестве параметра оптимизации избрали высвобождение дилтиазема из суппозиториев как первый этап определения биологической доступности. Высвобождение дилтиазема из суппозиториев изучали методом равновесного диализа по Крувчиньскому [14] при температуре 37±0,5 °С через целлофановую полупроницаемую мембрану - пленку «Купрофан» в станции с диффузионными ячейками Франца (производитель PermeGear, Inc., США.). Диализной средой с учетом растворимости капто-прила была выбрана вода очищенная. Концентрацию высвободившегося через 15 минут каптоприла устанавливали спектрофотометрически [15].
Результаты и их обсуждение. Матрица планирования эксперимента и результаты определения концентрации дилтиазема в диализатах, высвободившегося из суппозиториев ректальных через 30 мин., представлены в табл. 1.
В табл. 2 представлен дисперсионный анализ полученных результатов.
Как следует из представленных данных, фактор А (вид основы) и фактор В (вид ПАВ) статистически значимо влияют на высвобождаемость дилтиазема из суппозиториев. При этом влияние вида ПАВ более значительно, чем вида основы-носителя. Взаимодействие между этими фармацевтическими факторами статистически незначимо.
Проверка различия средних результатов значимых факторов при помощи множественного рангового критерия Дункана [18] позволила построить следующие ряды предпочтительности:
- по фактору А (вид основы-носителя) аз ЗЖО>а2 масло какао>а4 ПЭО основам твердый жир;
- по фактору В (вид поверхностно-активных веществ) в2 МГД>в1 Эмульгатор №1>вз Твин 80>в4 без ПАВ.
Таким образом, наиболее быстрое высвобождение дилтиазема из суппозиториев ректальных обеспечивает носитель на заводской жировой основе в композиции с моноглицеридами дистиллированными.
Таблица 1
Матрица планирования и результаты определения концентрации (%) высвободившегося каптоприла из суппозиторных композиций
(интервал 15 минут)
Фактор А Фактор В (ПАВ)
(основа) в1 в2 в3 в4 Сумма
1) 23,5 2) 28,2 3) 14,1 4) 9,4 225,6
а1 23,5 28,2 18,8 9,4
23.5 23,5 141 94
70,5 79,9 47,0 28,2
5) 32.9 6) 37,7 7) 23,5 8) 18,8 329,3
а2 28,2 37,7 28,2 14,1
32.9 37,7 23,5 141
94,0 113,1 75,2 47,0
9) 32,9 10) 37,7 11) 28,2 12) 18,8 348,2
аз 37,7 42,4 23,5 18,8
32,9 37,7 23,5 141
103,5 117,8 75,2 51,7
13) 23,5 14) 28,2 15) 18,8 16) 9,4 235,0
а4 23,5 28,2 18,8 14,1
23,5 23,5 141 94
70,5 79,9 51,7 32,9
Сумма 338,5 390,7 249,1 159,8 1138,1
Примечание: обозначения изучаемых факторов:
А - суппозиторные основы: а1 - твердый жир;а2 - масло какао; аз - заводская жировая основа ЗЖО (сало растительное (жир гидрогенизированный) - 60%; парафин - 10%; масло какао - 30%) ;а4 - смесь полиэтиленок-сидов с молекулярной массой 1500 и 400 в соотношении 9:1.
В - ПАВ; в1 - эмульгатор N1; в2 - моноглицериды дистиллированные; вз - твин-80; в4 - без эмульгатора.
Таблица 2
Дисперсионный анализ результатов экспериментальных данных по определения высвобождения дилтиазема из суппозиторных основ (интервал 30 минут)
Источник изменчивости Сумма квадратов SS Число степеней свободы f Средний квадрат MS Рэксп Ртабл
Фактор А 998,68 3 332,9 60,1 2,9
Фактор В 2583,14 3 861,1 155,4 2,9
АВ-взаимодействие 58,93 9 6,56 1,18 2,23
Ошибка 177,35 32 5,54 -
Общая сумма 30802,93 47 - -
Выводы:
1. Установлено, что вид основы-носителя и вид поверхностно-активных веществ оказывают значимое влияние на высвобождение дилтиазема из ректальных суппозиториев.
2. Выявлено, что наибольшее влияние на высвобождение дилтиазема из суппозиториев ректальных оказывает вид поверхностной основы-носителя.
3. Дисперсионный анализ результатов исследований показал, что оптимальное высвобождение дилтиазема из суппозиториев ректальных обеспечивает композиция заводской жировой основы и и моноглицеридов дистиллированных.
Литература
1. Дядык А.И. Артериальные гипертензии в современной клинической практике / А.И. Дядык,
A.Э.Багрий. - Донецьк: Норд-Пресс, 2006 - 322 с.
2. Лисянська Г.П. Про перспективтсть ректального застосування еналаприлу мале ату в терапп арте-рiальноï гiпертензiï / Г.П. Лисянська, В.В. Гладишев, 1.Л. Кечин // Запорожский мед. журнал. - 2009. - № 4, Т. 11. - С. 89-90.
3. Влияние вспомогательных веществ на высвобождаемость нимодипина из ректальных суппозиториев / И.О. Рогачев, В.В. Гладышев, Б.С. Бурлака, И.Л. Кечин // Актуальт питання фармацевтичноï i медичноï науки та практики. - 2011.-Вип. XXIY, № 3. - С.74-77.
4. Косарев В.В. Антагонисты кальция: клинико-фармакологические подходы к применению при артериальной гипертензии / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Русский медицинский журнал. - 2010. - № 10. -С.652-657.
5. Кукес В.Г. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии / В.Г. Кукес, О.Д. Остроумова, А.К. Стародубцев // Consilium medicum. - Фарматека. - 2006 - Т.8, № 11. - С. 21-27.
6. Boden W.E. Guidelines for the diagnosis and 1660. treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome / W.E. Boden, H. van Gilst, R.G. Scheldewaert // Eur Heart Jour. - 2007. - Vol. 28. - P. 1598-1609.
7. Тимошик Ю.В. Маркетинговi дослвдження ринку серцево-судинних засобiв на прикладi блокаторiв кальщевих каналш / Ю.В. Тимошик, В.В. Петренко // Фарм. журн. - 2010. - №1. - С. 15-18.
8. Видаль 2012. Лекарственные препараты в России. Справочник / М.: АстраФармСервис. - 1664 с.
9. Гилман А.Г. Клиническая фармакология / А.Г.Гилман. - М.:Практика,200б. - 434с.
10. Кириченко А.А. Антигипертензивная и антиангинальная эффективность дилтиазмема / А.А. Кириченко, З.М. Танкиева // Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С.106-110.
11. Кечин 1.Л. Вплив еналаприлу в ректальнт лжарськт формi на дiастолiчну дисфункщю й безболь-ову шемт мюкарду у хворих на артерiальну гтертензт з неускладненими кардiальними гтертензивними кризами / 1.Л.Кечин, В.А.Вiзiр, Г.П Лисянська // Запорожский медицинский журнал. - 2008. - № 6. - С. 16-19.
12. Головкин В.А. Лекарственные средства для ректального применения в педиатрии / В.А. Головкин,
B.В. Головкин, Ю.П. Ткаченко. — Запорожье : „Просвгга", 2006. — 140 с.
13. Математичне планування експерименту при проведенн наукових дослвджень в фармацп / [Т.А.Грошовий, В.П.Марценюк, Л.1.Кучеренко та iн.] .- Тернопiль: ТДМУ, 2008. - 368 с.
14. Головкин В.А. Вагинальные лекарственные средства: Особенности разработки, исследования и применения / В.А. Головкин, В.В. Головкин, А.В. Головкин. — Запорожье : РИП «Видавець», 2000. — 271 с.
15. Кшьюсне визначення дшпазему в субстанцп спектрофотометричним методом / Ю.В. Монайкша, О.О. Тарханова, С.О. Васюк [та ш.] // Актуальт питання фармацевтичноï i медичноï науки та практики. - 2012. -№ 2(9). - С. 56-58.
INFLUENCE OF EXCIPIENTS ON RELEASING OF DILTIAZEM FROM RECTAL SUPPOSITORIES
G.K. KUCHINA V.V. GLADYSHEV I.L. KECHIN I.A. PUCHALSKAYA
Zaporozhye State Medical University
e-mail: [email protected]
Investigations of influence of base and surface-active substances on releasing of diltiazem from rectal suppositories were carried out. It was ascertained that type of base and surface-active substances influences significant on releasing of diltiazem from rectal suppositories. Type of base and surface-active substance influences on on releasing of diltiazem from rectal suppositories the most. Dispersion analysis of results presented that composition of manufacturing fatty base and distilled mono-glycerides provides with the optimal releasing of diltiazem from rectal suppositories.
Keywords: diltiazem, base, surface-active substances, releasing.
