CC BY
126
УДК 618.2
Л.И. МАЛЬЦЕВА1, Э.Н. ВАСИЛЬЕВА23, Т.Г. ДЕНИСОВА23, Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА4
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г.Казань 2Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова МН и ВО РФ, г.Чебоксары 3Институт усовершенствования врачей МЗ РЧ, г.Чебоксары "Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Влияние витамина D на течение и исходы беременности у женщин
Контактная информация:
Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-905-314-40-51, e-mail: [email protected]
В статье представлен анализ данных литературы о связи обеспеченности витамином D с течением беременности у женщин. Подчеркнута высокая частота дефицита витамина D у беременных, проживающих на различных широтах и неблагоприятное влияние на благополучие во время беременности. Сывороточный уровень 25OHD<32 нг/мл повышает риск развития у матери преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, увеличивает частоту кесарева сечения, бактериального вагиноза; у плода и новорожденного приводит к низкому весу при рождении, снижению роста бедра внутриутробно, младенческой сердечной недостаточности, краниотабесу, острой инфекции нижних дыхательных путей, гипокальциемии. Проанализированы рекомендуемые дозы витамина D для профилактики тяжелых осложнений беременности. Сделан вывод о необходимости коррекции дефицита или недостаточности витамина D в сыворотке крови до оптимального уровня 40 нг/ мл, гарантирующего благоприятное течение беременности.
Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, беременность, осложнения беременности, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, задержка роста плода.
(Для цитирования: Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. , Денисова Т.Г., Гарифуллова Ю.В. Влияние витамина D на течение и исходы беременности у женщин. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 2, С. 12-20) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-2-12-20
L.I. MALTSEVA1, E.N. VASILYEVA23, T.G. DENISOVA23, Yu.V. GARIFULLOVA4
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Kazan 2Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary institute for Doctors' Advanced Education, Cheboksary
"Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan
Influence of vitamin D on the course and outcomes of pregnancy in women
Contact:
Maltseva L.I. — MD, Professor of the department of Obstetrics and Gynecology
Address: 36 Butlerov Str., 420012, Kazan, Russian Federation, tel. +7-905-314-40-51, e-mail: [email protected]
The article presents analysis of literature data on the relation between vitamin D provision and pregnancy course in women. The authors emphasize high frequency of vitamin D deficit in pregnant women living in various latitudes, and its adverse influence on health during pregnancy. Blood serum level of 25OHD<32 ng/ml increases the risk of preeclampsia, gestation diabetes mellitus in mother and pre-mature births, increases the frequency of cesarean section and bacterial vaginosis; leads to low weight of a fetus and a newborn, to inhibition of hip growth in a fetus, impaired cardial function in babies, craniotabes, acute infection of lower respiratory tract, and hypocalcaemia. The recommended doses of vitamin D are analyzed to prevent severe complications of pregnancy. Conclusion is made about the need to correct efficiency or insufficiency of vitamin D in blood serum up to its optimal level of 40 ng/ml, which ensured favorable course of pregnancy.
Key words: vitamin D, 25(OH)D, pregnancy, complications of pregnancy, preeclampsia, gestation diabetes mellitus, fetus growth inhibition.
(For citation: Maltseva L.I., Vasilyeva E.N., Denisova T.G., Garifullova Yu.V. Influence of vitamin D on the course and outcomes of pregnancy in women. Practical Medicine. 2020. Vol. 18, № 2, P. 12-20)
На сегодняшний день пандемия связанная с недостаточностью и дефицитом витамина D затрагивает всю мировую популяцию, включая наиболее уязвимые группы населения: дети и подростки, беременные и кормящие женщины, женщины в менопаузе, пожилые люди. Недостаточность витамина D встречается почти у 50% всех людей земного шара. Один миллиард человек во всем мире имеет дефицит или недостаточность витамина D. Дефицит витамина D ведет к хронизации большинства заболеваний человека и повышению смертности от многих болезней. Дефицит витамина D — маркер плохого состояния здоровья, независимо от того, является ли этот дефицит основной причиной ухудшения здоровья или ассоциирован с другими факторами [1, 2].
По результатам метаанализа исследований, проводившихся более десяти лет в разных странах, эксперты ВОЗ пришли к выводу, что витамин D играет гораздо более важную роль в организме человека, чем считалось раньше. Особенно они подчёркивают его важность для здоровья женщин репродуктивного возраста. Так как лучшим вариантом восполнения дефицита витамина D является солнечный свет, Экспертный совет ВОЗ по вопросам питания рекомендует половозрелым девушкам и молодым женщинам, особенно проживающим в странах с умеренным и холодным климатом, в летнее время проводить как можно больше времени вне помещений, надев как можно меньше одежды преимущественно из прозрачных тканей и максимально оголив кожный покров [3].
Доказана связь дополнительных добавок витамина D со снижением общей смертности. Беременные и кормящие женщины, несмотря на повсеместный прием поливитаминных комплексов, относятся к группе риска по развитию дефицита витамина D. Дефицит и недостаточность витамина D во время беременности наблюдается во многих популяциях по всему миру и часто ассоциируется с неблагоприятными исходами как для матери, так и для ребенка [4, 5]. Имеющиеся совокупные данные по пяти крупным регионам планеты показывают, что дефицит витамина D наблюдается более чем у половины матерей и новорожденных [6, 7].
Консенсус в определении дефицита витамина D отсутствует, однако большинство экспертов, в том числе специалисты Российской ассоциации эндокринологов, расценивают уровни 21 29 нг/мл как недостаточность витамина D, а уровень <20 нг/мл — как его дефицит. Выявлен тяжелый дефицит витамина D (<10 нг / мл) у 10,6%, дефицит (10-20 нг/мл) — у 39,4%, недостаточность (20-30 нг/мл) — у 39,4% женщин [8].
Только 10,6% беременных имели нормальный уровень витамина D (>30 нг/мл). Дефицит витамина D выявлен 10% в многонациональной когорте пациентов в Швеции [9], 35% в Великобритании [10], 50% в Германии [11]. В Нидерландах уровень 25(ОН^ был определен на 20-й неделе гестации у 7256 беременных и в 5023 в пуповин-ной крови новорожденных: у 26% матерей и 46% новорожденных в концентрации 25(ОН^ обнаружен выраженный дефицит (<10 нг/мл) [12]. В Средиземноморском регионе низкий уровень 25(ОН) D выявлен в 50-65% случаев среди беременных женщин (п=2649). Уровень витамина D20-30 нг/мл обнаружен у 9-41%, тогда как дефицит витамина D<20 нг/мл у 23-90% [13]. В Австралии низкий уровень витамина D обнаружен у 15-35% [14]; в Северной Америке примерно у 50% обследованных [15].
Обнаружены сезонные изменения содержания витамина D в сыворотке крови матерей и новорожденных [16]. У детей рожденных летом отмечено почти 100% увеличение уровней 25(OH)D по сравнению с родившимися зимой в Дании [17]. В крупномасштабном исследовании (450 тысяч участников из Великобритании) UK Biobank study отмечено, что масса при рождении и рост у взрослых значимо коррелируют с сезоном при рождении [18]. Уровень витамина D плода зависит от материнского и поддержание адекватного уровня витамина D во время беременности обуславливает более благоприятные перинатальные исходы. К факторам риска дефицита витамина D относится темный оттенок кожи, что связано с ультрафиолет-блокирующим эффектом повышенного содержания меланина в темной коже, им может потребоваться в 5-10 раз более длительное воздействие УФ, чем представителям европеоидной расы, для синтеза такого же количество витамина D [19]. К другим факторам риска, связанным с дефицитом витамина D, относятся низкий уровень физической активности, режим питания и диетические ограничения, прием лекарственных препаратов (например, противоэпилептические, противогрибковые средства, глюкокортикоиды), почечная и печеночная недостаточность, гиперпа-ратиреоз, синдром мальабсорбции. В упомянутых работах была выявлена связь дефицита витамина D с осложнениями течения беременности и неблагоприятными последствиями для ребенка [20, 21].
Существуют две активные формы витамина D, которые в совокупности называются кальциферол: D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), холекальциферол в три раза активнее, чем эрго-кальциферол. Оба имеют сходный метаболизм и требуют гидроксилирования в печени с образованием 25-гидроксивитамина D (25[OH]D или каль-цидиол), и в почках через цитохром P450 переходит к 1,25-дигидрокси витамину D (1,25[OH]2D или кальцитриол ), в ответ на уровни паратиреоидного гормона (ПТГ). Данная форма витамина D получила название «D-гормон», потому что оказывает различные эффекты, взаимодействует со специфическими рецепторами (VDR), расположенными в ядрах клеток большинства тканей и органов. Среди неклассических эффектов витамина D отмечены: торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляция продукции инсулина и кателицидинов, ингибирование продукции ренина, противовоспалительный, антибактериальный, противораковый, антигипертензивный и другие эффекты [22].
Повышение реабсорбции кальция связано с двукратным увеличением содержания 1,25[OH]2D с ранних сроков беременности. Концентрация 1,25[OH]2D достигает максимальных величин в третьем триместре и сопровождается повышением экспрессии кальбидина в кишечнике, превышает в 2-3 раза показатели небеременных [23]. Так же увеличивается уровень 1а-гидроксилазы почек, регулирующая метаболизм витамина D. Низкая концентрация циркулирующего кальцитриола обнаружена у пациенток с удаленной или отсутствующей почкой на гемодиализе [24], что подтверждает результаты исследований.
Классические регуляторы: кальций, фосфор и паратиреоидный гормон(ПтГ), а также кальцито-нин, ПТГ-подобные пептиды, эстрадиол, пролак-тин и плацентарный лактоген вызывают повышение активности 1а-гидроксилазы в почках [25, 26]. В третьем триместре происходит увеличение кон-
центрации ПТГ-подобных пептидов, синтез которых осуществляется в плаценте, амнионе, децидуаль-ной оболочке, околощитовидных железах плода, молочных железах матери, пуповине. В плаценте обнаружены VDR, которые реагируют на синтезированный в ней кальцитриол[27, 28].
С ранних сроков гестации витамин D влияет на имплантацию и плацентацию через два механизма; он увеличивает экспрессию гена HOXA10 и 11 и повышает иммунную толерантность к эмбриону. В плаценте (синцитиотрофобласте) витамин D способствует увеличению выработки хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, эстрогена и прогестерона, а так же обеспечивает антимикробный эффект трофобласта. Начиная с конца первого триместра уровень циркулирования витамин D связывающего белка и 1,25-дигидроксиви-тамина D сыворотки (1,25(OH)2D) увеличивается. Уровень витамин D связывающего белка начинает расти уже на 8-10 неделе беременности, что предшествует устойчивому увеличению в сыворотке 1,25(OH)2D, которая начинается примерно через 2 недели. Активная форма витамина D — 1,25(OH)2D увеличивается в 2-3 раза в первые недели беременности и регулирует транскрипцию и функцию генов, связанных с инвазией трофо-бласта, нормальной имплантацией и ангиогенезом, предполагает иммуномодулирующую роль в предотвращении отторжения плода матерью, не способен проникать через плаценту [29, 30]. Начиная с четвертой недели гестации и до момента начала родов, 25(OH)D легко проникает через плаценту, благодаря чему концентрация 25(OH)D в кровотоке плода достигает 87 % от концентрации этого вещества в кровотоке матери, обеспечивает потребности плода. Во время беременности рецепторы витамина D и ферменты, осуществляющие регуляцию метаболизма, экспрессируют в плаценте и децидуальном слое, что указывает на критически активную точку иммуномодуляции на границе мать плод. За счет геномных и внегеномных механизмов D-эндокринная система участвует в регуляции минерального гоме-остаза, в первую очередь в рамках кальций-фосфорного обмена, концентрации электролитов и обмена энергии [31, 32, 33].
Материнское питание играет важную роль в развитии плода и может повлиять на здоровье потомства на протяжении всей жизни. Эпигенетические изменения в ответ на превышение или недостаточности питательных веществ во время беременности участвуют в качестве ключевого механизма определения потомства фенотипа. Витамин D — лидер эпигенетического потенциала — связи между событиями в жизни плода и болезнями в течение всей взрослой жизни. Витамин D влияет на преобразование гистонов, некодирующих микро-РНК и метилирование ДНК в генах, которые кодируют ферменты CYP, не изменяя последовательность ДНК, участвует в регуляции генов, влияющих на раннее развитие плаценты [34]. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов влияет на задержку формирования структур мозга, развитие диабета, аутоиммунных заболеваний, полноценное развитие костной системы на протяжении всей жизни, онкологическую патологию разной локализации (толстый кишечник, простата), сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), атопические заболевания [35]. НЛ. Hossein-nezhad и соавторы обнаружили, что повышение уровня витамина D в крови связано с
изменением экспрессии 291 гена, которые обладают многими функциями и участвуют более чем в 160 патогенетических путях, связанных со злокачественным ростом, аутоиммунными и сердечно-сосудистыми заболеваниями [36].
Дефицит витамина D во время беременности коррелировал с развитием у потомства в разных возрастных группах нарушением развития легких, нейрокогнитивных расстройств, расстройств пищевого поведения в подростковом возрасте, костной массы. Достаточный уровень витамина D у беременных является значимым фактором внутриутробного развития плода. Кальцитриол повышает экспрессию эндотелиального сосудистого фактора роста. При уровне витамина D<20 нг/мл у беременных отмечены низкое содержание плацентарного фактора роста, которое может привести к развитию преэклампсии и синдрому задержки роста плода [37, 38]. При недостаточности витамина D происходит накопление активных фракций глюкокорти-коидных гормонов в плаценте и мозге плода, что сопровождается дисфункцией плаценты и задержкой внутриутробного развития плода. Экспрессия плацентарного VDR регулирует рост плаценты и плода [39, 40]. Плацентарный кальцитриол влияет на выделение и секрецию ХГЧ в синцитиотрофо-бласте, усиливает образование половых гормонов в плаценте. Экспрессия гена, определяющего развитие половых органов (HOXA10), влияет на полноценную перестройку эндометрия, повышая вероятность имплантации эмбриона [41].
Bodnar L.M. с соавторами, изучив состояние здоровья 82 213 новорожденных доказали, что частота преждевременных родов зависит от сезонных действий солнечного света и витамина D. Исследование показало повышение частоты преждевременных родов среди темнокожих женщин при содержании витамина D<15нг\мл на 17%. Самая низкая частота преждевременных родов отмечена среди женщин, забеременевших летом и осенью, и самая высокая при зачатии зимой и весной [42]. Hollis B.W. с соавторами доказали, что нормальный уровень витамина D способен снизить частоту преждевременных родов. Преждевременные роды могут быть вызваны другими осложнениями беременности с доказанной ролью витамина D — преэклампсией, плацентарной недостаточностью и бактериальным вагинозом. В исследовании [43]. N. Li и соавторов определялись уровень витамина D и экспрессия VDR в плаценте у рожениц с преждевременными родами. У пациенток с преждевременными родами уровень 25(OH)D, трансформирующий фактор роста, экспрессия VDR были снижены, а количество интерлейкина-17 и интерлейкина-23 повышено по сравнению с доношенной беременностью. Нарушение регуляции роста плаценты приводит к плацентарной недостаточности, развитию воспалительной реакции, повышая риск развития преэклампсии и ее осложнений [44].
Витамин D регулирует работу иммунной системы, рецепторы витамина D (VDR) идентифицированы в лимфоцитах. Во многих органах и клетках иммунной системы обнаружены рецепторы к витамину D, многие из них способствуют превращению 25(OH) D в 1,25(OH)2D. VDR были найдены в тканях, которые участвуют в обмене и поддержании уровня кальция и в других клеточных линиях (мононукле-ары, дендритные клетки, антиген-представляю-щие клетки и активированные лимфоциты). Каль-цитриол оказывая прямое действие на Т-хелперы,
Т-регуляторы, активированные Т клетки и дендритные клетки [45, 46]. Гиповитаминоз витамина D влияет на возникновение и развитие аутоиммунных заболеваний, что связано с иммунносупрессивными свойствами витамина D, которые играют роль в патогенезе привычного невынашивания беременности. M. Taheri с соавторами доказали положительные эффекты применения витамина D у пациенток с невынашиванием беременности. Проведенное исследование 1683 беременных, в котором изучалась взаимосвязь между уровнем 25(OH)D матери и риском последующего выкидыша, показало что риск самопроизвольного выкидыша повышен в первом триместре беременности при дефиците витамина D. Выкидыши не наблюдались при уровне витамина D>20 нг/мл [47]. B.W. Hollis и соавторы отметили, что при приеме 4000 МЕ витамина D в сутки снижены частота инфекционных осложнений у матери на 25% и риск преждевременных родов на 50%, в сравнение с беременными, получавшими 400-2000 МЕ витамина D в сутки [48].
При физиологическом течении беременности характерно наличие противомикробной и противовоспалительной реакции в фетоплацентарной системе. Нормальное содержание витамина D усиливает противомикробные реакции в половых путях, но и в плаценте. Кальцитриол, выработанный в плаценте активизирует выработку кателицидинов, влияющие на некоторые клетки трофобласта, действует на клеточный антибактериальный ответ [49, 50]. Дефицит витамина D играет роль в предрасположенности ко многим заболеваниям инфекционной этиологии и развитии бактериального вагиноза [51]. При бактериальном вагинозе нарушается нормальный баланс микрофлоры влагалища с повышением роста анаэробных бактерий, увеличивается продукция провоспалительных цитокинов, простаглан-динов и фосфолипазы А2. В 440 случаях у беременных была изучена взаимосвязь уровня витамина D с бактериальным вагинозом. При снижении уровня 25(0H)D<30 нг/мл риск развития бактериально ва-гиноза у беременных возрастал в несколько раз [52, 53]. Данные исследования показывают взаимосвязь дефицита витамина D и бактериального вагиноза у беременных, который увеличивает риск прерывания беременности в 7 раз.
Витамин D оказывает эффекты на иммунную систему, выработку цитокинов и антибактериальных пептидов (дефензинов и кателицидина), регулируя активность бактериальной флоры. Доказано, что дефицит витамина D у ВИЧ-инфицированных беременных обусловливает повышенный риск смертности пациенток и передачи ребенку ВИЧ, и полиморфизм гена VDR коррелирует с частотой прогрессирования в СПИД [54, 55].
Дефицит витамина D, выявленный на ранних сроках гестации был связан с пятикратным повышением риска развития преэклампсии. В основе патогенеза ПЭ лежат плацентарная и эндотелиальная дисфункция, выраженный воспалительный ответ, нарушающие обмен веществ между организмом матери и плодом. По результатам проспективного ко-гортного исследования доказана связь нормального уровня 25(OH)D более 30нг/мл со снижением риска плацентарной недостаточности, о чем свидетельствует 4-кратное снижение частоты преэклампсии и рождения детей с синдромом задержки роста плода [56, 57, 58]. В другом исследовании выявлено уменьшение вероятности развития тяжелой преэ-клампсии на 38% при повышении уровня витамина
D сыворотки на каждые 4 нг/мл [59]. H. Mirzakhani и соавторы обнаружили, что риск развития преэклампсии у женщин на ранних и поздних сроках беременности с уровнем витамина D>30 нг/мл составил 2,25% по сравнению с 11,92% в группе при его дефиците [60].
Были обследованы 2146 беременных с определением уровня 25(OH)D в I и II триместре. У пациенток при дефиците витамина D в I триместре риск рождения ребенка с дефицитом роста и массы тела в 2 раза выше, чем у беременных при нормальном содержании витамина D. Масса тела, окружность головки новорожденного и масса плаценты были измерены сразу после рождения. В патогенезе развития СЗРП участвуют изменения скорости плацентарного трофобласта и пролиферации эндотели-альных клеток, дифференцировки и апоптоза. VDR обеспечивают защиту от внешнего апоптоза и способствуют поддержанию функции трофобласта в неблагоприятных условиях, таких как хроническая гипоксия, воспаление, приводящие к СЗрП [61, 62].
Доказано, что дефицит витамина D приводит к снижению количества рецепторов к витамину D в плаценте, вызывая преждевременный неконтролируемый апоптоз клеток плаценты, формирование плацентарной недостаточности, приводящие к задержке роста плода, снижению оценки по шкале Апгар у новорожденных. Безусловно, низкий уровень витамина D в период гестации вызывает дефицит витамина D у ребенка с периода внутриутробного развития. Доказано, что дети, рожденные у матерей даже с достаточным содержанием витамина D, после 8 недель испытывают его дефицит если не было дотации витамином D [63, 64]. Данные о влиянии содержания витамина D на оценку по Апгар представлены в исследованиях Sablok с соавторами и YuCK с соавторами. Обнаружено, что оценка по Апгар на 1 и 5 минуте была значительно выше среди новорожденных у матерей, получавших витамин D, чем у новороженных, матери которых не получали витамин D [65, 66].
Витамин D оказывает прямое действие на ген транскрипции ангиогенеза, в том числе фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), предотвращает развитие гипертензии подавляя ренин-ангиотензино-вую систему и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Витамин D влияет на плацентарную васку-ляризацию и ангиогенез начиная с ранних сроков беременности, поэтому коррекцию уровня 25(OH)D необходимо проводить с периода прегравидарной подготовки [67]. Преэклампсия может приводить к тяжелым последствиям для женщины (эклампсия, HELLP-синдром, острая почечная недостаточность, отек головного мозга, нарушение внутримозгового кровотока) и плода (гипоксия, синдром задержки роста плода, мертворождения). Содержание витамина D у беременной обратно пропорционально частоте возникновения ПЭ [68, 69, 70]. В исследованиях R. Romero и соавт., выявлено, что плацентарная недостаточность и возникшая гипоксия регулируют экспрессию плацентарного фактора роста (PIGF), увеличивают выработку FMS-подобная тирозинкиназы^К-1, а уровни VEGF и PIGF снижены [71].
Существует мнение, что низкий уровень витамина D может влиять на развитие аномалий сократительной деятельности матки, 25(OH)D улучшает функцию скелетных мышц. А. Merewood и соавторы обнаружили увеличение частоты кесарева сечения при недостаточности витамина D [72]. При сравне-
нии акушерских исходов у беременных, получающих ежедневно 4000 и 400 МЕ, было установлено, что частота родоразрешения путем операции кесарева сечения ниже в группе с высокой дозой витамина D [73].
У женщин с дефицитом витамина D во втором триместре риск развития гестационного диабета повышается в 4,46 раза по сравнению с женщинами с нормальным уровнем витамина D. Геста-ционный сахарный диабет (ГСД) характеризуется умеренной гипергликемией, которая впервые выявлена во время беременности. По данным Международной федерации диабета (2015 г.): гестаци-онный сахарный диабет диагностирован у 13,8% беременных в мире [74]. По результатам исследований S. Soheilykhah и соавторов обнаружено, что для снижения инсулинорезистентности суточные дозы витамина D 200 МЕ неэффективны, необходимы дозы 50 000 МЕ 1 раз в 14 дней, которые эффективно влияют на уровень инсулина и индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. У беременных с ГСД увеличен риск возникновения осложнений беременности: самопроизвольных абортов и преждевременных родов, преэклампсии и эклампсии, рецидивирующих инфекций мочеполовых путей. ГСД негативно влияет на рост и развитие плода, в I триместре беременности увеличивается риск развития врожденных пороков сердца и мозга плода, во II и III триместрах возникают макросомия, гиперинсулинемия и постнатальная диабетическая фетопатия [75]. Шансы развития гестационного диабета повышены у женщин с дефицитом витамина D [76]. Из возможных механизмов возникновения ГОД относится связывание кальцитриола с VDR на р-клетках поджелудочной железы, экспрессия 1-а-гидроксилазы и индукция секреции инсулина р-клетками в поджелудочной железе за счет преобразования проинсулина в инсулин когда активируется кальций-зависимая эндопептидаза р-клеток. Влияя на промотор гена инсулина, витамин D активизирует его транскрипцию. Кальцитриол оказывает тормозящее действие на экспрессию провоспали-тельных цитокинов в панкреатических островках, снижая инсулинорезистентность и апоптоз в поджелудочной железе [77]. S.Q. Wei и соавторы из 12 исследований и 5615 беременных, как и в других исследованиях, доказали, что риск возникновения ГСД выше при уровне витамина D<20 нг/мл [78]. В Средиземноморском регионе, где распространен недостаток витамина D, несмотря на достаточную инсоляцию, были выявлены положительные корреляции уровня витамина D с белой расой, открытостью кожи, приемом витамина D беременными и сезоном (весна/лето) и обратные корреляции с индексом массы тела и сроком беременности; курением, социально-экономическим статусом [79]. Мета-анализ, проведенный Y.H.M. Poel с соавторами указывает на значительную обратную зависимость 25(OH)D в сыворотке и частоту возникновения гестационного диабета[80]. В проспективном исследовании в южном Китае, наоборот, получены обратные данные, что объяснено более старшим возрастом и высокой массой тела беременных [81]. По результатам 6 рандомизированных клинических исследований M. Akbari и соавторов, изучавших влияние экзогенного приема витамина D на уровень глюкозы и липидный обмен у беременных с ГСД, доказано, что добавка препаратов витамина D снижает индексы HOMA-IR и HOMA-B, уровень ЛПНВ, увеличивает индекс проверки чувствительности к
инсулину QUICKI. Витамин D влияет на снижение уровня инсулина в сыворотке крови, улучшается эндотелиально зависимая вазодилатация и снижается антикоагулянтная активность [82].
Уровень витамина D у беременной непосредственно влияет на минерализацию и развитие костной ткани плода и новорожденного [83]. M.K. Javaid и соавторы определяли уровень витамина D на сроке 34 неделе гестации и доказали его влияние на формирование скелета плода и ребенка вплоть до достижения 9 лет. Материнский уровень 25(OH)D сохраняется в течение 2-3 недель после рождения ребенка, если во время беременности обеспеченность была в пределах нормы [84].
Институтом медицины США, службами здравоохранения европейских стран, Национальным обществом остеопороза Великобритании был рекомендован как оптимальный уровень витамина D в крови выше 20 нг/мл. Клинические рекомендации международного эндокринологического общества рекомендовали придерживаться уровня более 30 нг/мл [85]. Российская ассоциация эндокринологов (2015 г.) в клинических рекомендациях отнесла беременных и кормящих женщин к группе риска по дефициту витамина D, рекомендовала провести им биохимический скрининг и поддержание содержания витамина D более 30 нг/мл с целью профилактики осложнений гестации, вызванных его дефицитом. Необходимо поддерживать концентрацию 25(OH)D более 40 нг/мл для поддержания оптимальной его конверсии в кальцитриол [86]. Дефицит витамина D (сывороточный 25OHD<32 нг/мл) во время беременности повышает риск развития у матери преэклампсии, ГСД, преждевременных родов, увеличивает частоту кесарева сечения, бактериального вагиноза; у плода и новорожденного приводит к низкому весу при рождении, снижению роста бедра внутриутробно, младенческой сердечной недостаточности, краниотабесу, острой инфекции нижних дыхательных путей, гипокальциемии; у ребенка — к диабету I типа, остеопорозу, астме, шизофрении. При проведенном анализе исследований более 10 000 женщин доказано, что при планировании беременности и с начала гестации необходимо поддерживать концентрацию витамина D не менее 40 нг/мл. При этом снижается риск развития преэклампсии, преждевременных родов и астмы у потомства. Необходимая доза добавок витамина D для поддержания данного уровня — 4000 МЕ/сут. Эти дозы стали альтернативой прямому воздействию солнечного света, что согласуется с данными полученными от населения, проживающего в окружающей среде с достаточной инсоляцией, у которого концентрация витамина D во время беременности сопоставима с ежедневным приемом витамина D в дозе 4000 МЕ/сут. В исследовании из 72 женщин с генетической тромбофилией и повторной пре-эклампсией назначение 50 000 МЕ витамина D один раз в две недели до 36 недель гестации уменьшило риск возникновения преэклампсии в 1,94 раза. Выявленные корреляции между уровнем витамина D у матери и плода указывают на необходимость поддержания его адекватного уровня в период беременности [87, 88, 89].
B.W. Hollis и соавторы обследовали 494 беременных и разделили их на 3 группы, которые принимали витамин D в разных дозировках 400, 2000 и 4000 МЕ/сут с 12-й недели гестации до рождения ребенка. Соответственно в 50, 71 и 82% случаев содержание витамина D более 32 нг/мл было до-
стигнуто. Была доказана эффективность и безопасность дозы 4000 МЕ/сут [90, 91]. Были изучены возможности использования витамина D с целью снижения риска развития преэклампсии, так как витамин D положительно влияет на полноценную инвазию трофобласта и ангиогенез с ранних сроков гестации, поэтому важно корректировать уровень 25(OH)D до беременности. Необходимо продолжить исследования, которые доказывают связь низкого содержания витамина D с возникновением преэклампсии и возможности предотвращения ее развития [91, 92, 93, 94]. Результаты рандомизированных исследований указывают на необходимость повышения дозы витамина D начиная со второго триместра беременности до 1000 2000 МЕ/сут для профилактики и 4000 МЕ/сут для лечения [95, 96, 97, 98].
Заключение. Экспертами ВОЗ (2012) подчеркивается, что материнский статус витамина D очень важен в профилактике осложнений течения беременности [99]. Его метаболизм в организме матери поразительно отличается в сравнении с состоянием у небеременных, усиливается в периоды беременности, лактации, претерпевает ряд физиологических изменений для обеспечения правильного развития плода и влияет на состояние здоровья в течение всей жизни.
Витамин D влияет на имплантацию, формирование плаценты, эмбриогенез, интра- и постнаталь-ный периоды. Многочисленными исследованиями подтверждается дефицит витамина D, сохраняющийся на протяжении всей беременности, который негативно влияет на течение и исходы беременности, развитие плода и здоровье новорожденных. Установлена прямая связь между уровнями витамина D в материнской и неонатальной пуповинной крови с массой, длиной, окружностью головки и грудной клетки при рождении. Доказана ассоциация между уровнем 25(OH)D при беременности с различными акушерскими осложнениями, включая гестационную артериальную гипертензию и пре-эклампсию, ГСД, бактериальный вагиноз, а также сроком и способом родоразрешения [100, 101]. Возможно назначение витамина D, учитывая его влияние на врожденный иммунитет, регуляцию активности клеточного иммунитета, может иметь значение в снижении риска преждевременных родов и активности миометрия.
Витамин D оказывает различные биологические эффекты, взаимодействует со специфическими рецепторами, которые находятся в ядрах клеток многих тканей и органов, за что получил название «D-гормон». Витамин D участвует в клеточной пролиферации, индукции конечного дифференцирования, ингибировании ангиогенеза, стимуляции синтеза инсулина, подавлении секреции ренина и повышении синтеза кателицидина в макрофагах, а также контролирует иммунный ответ плода через плаценту. Весь метаболизм витамина D и VDR объединяются в эндокринную систему витамина D, функция которой заключается в способности генерировать биологические реакции больше чем в 40 тканях-мишенях через регуляцию VDR транскрипции генов и быстрых внегеномных реакций, которые происходят через взаимодействие с VDR, находящимися на поверхности клеток.
Дефицит и недостаточность витамина D у беременных и детей раннего возраста увеличивает риск развития задержки формирования структур мозга, диабета, аутоиммунных и атопических забо-
леваний, неполноценного развития костной системы, онкологической патологии разной локализации (толстый кишечник, простата), сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), приводит к низкому весу при рождении, младенческой сердечной недостаточности, краниотабесу, острой инфекции нижних дыхательных путей, гипокальциемии, осте-опорозу, астме, шизофрении. Потенциальные механизмы, лежащие в основе данных взаимосвязей, включают метаболические, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты витамина D. Отдельный интерес представляют эпигенетические модификации и, как следствие, фетальное программирование, ассоциированное с уровнем 25(OH)D. Обнаружение рецепторов к витамину D в большинстве органов и тканей и наблюдение, что многие гены могут прямо или косвенно регулироваться 1,25-дигидроксихолекальциферолом 1,25(OH)2D, обосновывают пользу витамина D для адекватного функционирования разных органов и систем. Витамин D может иметь ключевую, многогранную роль в развитии легких, мозга и костной системы плода.
Условия внешней среды, режим питания, социальные, культурные и национальные особенности, а также эпигенетические и генетические факторы являются дополнительными аспектами, обусловливающими вариабельность индивидуального ответа на прием витамина D. Коррекция недостаточности витамина D способствует улучшению исходов беременности, сохранению здоровья детей и качества жизни, а также может иметь огромное влияние на стратегии общественного здравоохранения для профилактики серьезных заболеваний.
Чтобы заложить основы хорошего здоровья, необходимо, чтобы беременные получали достаточные дозы витамина D. Для этого может быть использован препарат Аквадетрим, полученный путем применения нанотехнологий. Это мицелли-рованный раствор витамина D, содержащий нано-частицы (10 1000 нм в диаметре), с жировой начинкой (включающей витамин D) и с гидрофильной оболочкой, позволяющая мицеллам равномерно распределяться во всем объеме водного раствора. Витамин D переходит в водорастворимую форму за счет образования мицелл. В кишечнике под действием желчных кислот. В норме мицеллы, содержащие витамин D, образуются при транзите в кишечнике под действием природных эмульгаторов — желчных кислот. Мицеллированные растворы витамина D хорошо всасываются у всех возрастных групп пациентов практически не имея зависимости от состава принимаемой пищи, лекарственных препаратов, функционального состояния печени и синтеза желчных кислот.
ЛИТЕРАТУРА
1. Autier P., Boniol M., Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: a systematic review// Lancet Diabetes Endocrinol. — 2014. — №2. — Р.76-89.
2. Yakoob M.Y., Salam R.A., Khan F.R., Bhutta Z.A. Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — Iss. 11. Art. No.: CD008824. DOI: 10.1002/14651858.CD008824. pub2.
3. https://www.who.int/elena/nutrient/ru/
4. Saraf R., Morton S.M.B., Camargo C.A., Grant C.C. Global summary of maternal and newborn vitamin D status — a systematic review // Matern Child Nutr. — 2016. — №12. — Р. 647-668. doi: 10.1111/mcn.12210
5. Kaushal M., Magon N. Vitamin D in pregnancy: а metabolic outlook // Indian J Endocrinol Metab. — 2013. — №17 (1). — Р.76-82. doi: 10.4103/2230-8210.107862.
6. Bikle D.D. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications // Chem Biol. - 2014. - №21 (3). Р. 319-329. doi: 10.1016/j.chembiol.2013.12.016.
7. Japelt R.B., Jakobsen J. Vitamin D in plants: a review of occurrence, analysis, and biosynthesis // Front Plant Sci. — 2013. — №4. — Р.136. doi: 10.3389/fpls.2013.00136.
8. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии. — 2016. — №62 (4). — С. 60-84. doi: 10.14341/probl201662460-84.
9. Barebring L., Schoenmakers I., Glantz A., Hulthen L., Jagner A., Ellis J., Barebring M., Bullarbo M., Augustin H., Vitamin D. Status during Pregnancy in a Multi-Ethnic Population-Representative Swedish Cohort // Nutrients. — 2016. — №8. doi: 10.3390/nu8100655
10. Crozier S.R., Harvey N.C., Inskip H.M., Godfrey K.M., Cooper C., Robinson S.M. Maternal vitamin D status in pregnancy is associated with adiposity in the offspring: findings from the Southampton Women's Survey// Am J Clin Nutr. — 2012. — №96. — Р. 57-63. doi: 10.3945/ajcn.112.037473.
11. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Cross-sectional study of factors that influence the 25-hydroxyvitamin D status in pregnant women and in cord blood in Germany // Br J Nutr. — 2013. — №110. Р.1895-1902. doi: 10.1017/S0007114513001438
12. Vinkhuyzen A., Eyles D., Burne T., Blanken L., Kruithof C., Verhulst F. et al. Prevalence and predictors of vitamin D deficiency based on maternal mid-gestation and neonatal cord bloods: the Generation R Study // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2015. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.09.018.
13. Karras S., Paschou S.A., Kandaraki E., Anagnostis P., Annweiler C., Tarlatzis B.C., Hollis B.W., Grant W.B., Goulis D.G. Hypovitaminosis D in pregnancy in the Mediterranean region: a systematic review // Eur J Clin Nutr. — 2016. №70 (9). — Р.979-986. doi: 10.1038/ejcn.2016.12.
14. Perampalam S., Ganda K., Chow K-A., Opie N., Hickman P.E., Shadbolt B., Hennessy A., Grunstein H., Nolan C.J. Vitamin D status and its predictive factors in pregnancy in 2 Australian populations // Aust N Z J Obstet Gynaecol. — 2011. — №51. — Р. 353-359. doi: 10.1111/j.1479-828X.2011.01313.x..
15. Nobles C.J., Markenson G., Chasan-Taber L. Early pregnancy vitamin D status and risk for adverse maternal and infant outcomes in a bi-ethnic cohort: the Behaviors Affecting Baby and You (B.A.B.Y.) Study // Br J Nutr. — 2015. — №215. — Р. 2116-2128. doi: 10.1017/ S0007114515003980.
16. Haggarty P., Campbell D., Knox S., Horgan G., Hoad G., Boulton E. et al. Vitamin D in pregnancy at high latitude in Scotland // Br J Nutr. — 2013. — № 109. — Р. 898-905. doi: 10.1017/S0007114512002255
17. Mcgrath J., Eyles D., Pedersen C., Anderson C., Ko P., Burne T. et al. (2010) Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study // Arch Gen Psychiatry. — 2010. — №67. — Р.889-894. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.110.
18. Day F., Forouhi N., Ong K., Perry J. (2015) Season of birth is associated with birth weight, pubertal timing, adult body size and educational attainment: a UK Biobank study // Heliyon. — 2015. — №1. e00031. doi: 10.1016/j.heliyon.2015.e00031.
19. Wagner C.L., Greer F.R., American Academy of Pediatrics Section on B, American Academy of Pediatrics Committee on N. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents // Pediatrics. — 2008. — №122 (5). — Р.1142-1152. doi: 10.1542/peds.2008-1862.
20. Bodnar L.M., Platt R.W., Simhan H.N. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes // Obstet Gynecol. —
2015. — №125 (2). — P. 439-447.
21. Мокрышева Н.Г., Липатенкова А.К., Таллер Н.А. Первичный гиперпаратиреоз и беременность // Акушерство и гинекология. —
2016. — №10. — Р.18-25. doi: 10.18565/aig.2016.10.18-25.
22. Mоller U.K., Streym S., Mosekilde L., Heickendorff L., Flyvbjerg A., Frystyk J., Jensen L.T., Rejnmark L. Changes in calcitropic hormones, bone markers and insulin-like growth factor I (IGF-I) during pregnancy and postpartum: a controlled cohort study // Osteoporos Int. — 2013. — №24. — Р.1307-1320. doi: 10.1007/s00198-012-2062-2
23. Zhong Y., Armbrecht H.J., Christakos S. Calcitonin, a regulator of the 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase gene // J Biol Chem. — 2009. — №284. — Р.11059-11069. doi: 10.1074/jbc. M806561200
24. Gray T.K., Lester G.E., Lorenc R.S. Evidence for extra-renal 1 alpha-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin D3 in pregnancy // Science. — 1979. — №204. — Р.1311-1313.
25. Kovacs C.S., Kronenberg H.M. Maternal-Fetal Calcium and Bone Metabolism During Pregnancy, Puerperium, and Lactation // Endocr Rev. — 1997. — №18. — Р.832-872. doi: 10.1210/edrv.18.6.0319.
26. Hollis B.W., Wagner C.L. Vitamin D and pregnancy: skeletal effects, nonskeletal effects, and birth outcomes // Calcif Tissue Int. — 2013. — №92. — Р.128-139. doi: 10.1007/s00223-012-9607-4
27. Novakovic B., Sibson M., Ng H.K., Manuelpillai U., Rakyan V., Down T., Beck S., Fournier T., Evain-Brion D., Dimitriadis E, Craig J.M, Morley R., Saffery R. Placenta-specific methylation of the vitamin D
24-hydroxylase gene: implications for feedback autoregulation of active vitamin D levels at the fetomaternal interface // J Biol Chem. — 2009. — №284. — P.14838-14848. doi: 10.1074/jbc.M809542200
28. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Cross-sectional study of factors that influence the 25-hydroxyvitamin D status in pregnant women and in cord blood in Germany // Br J Nutr. — 2013. — №110. — P.1895-1902. doi: 10.1017/S0007114513001438.
29. Liu N.Q., Hewison M. Vitamin D, the placenta and pregnancy // Archives of Biochemistry and Biophysics. — 2012. — №523. — P. 37-47 http://dx.doi.org/10.1016Zj.abb.2015.11.018
30. Placenta. — 2010. — T 31, Vol.12 . — P. 1027-1034.
31. Reichetzeder C., Dwi Putra S.E., Li J., Hocher B. Developmental Origins of Disease Crisis Precipitates Change // Cell Physiol Biochem. —
2016. — №39. P. 919-938. doi: 10.1159/000447801
32. Hossein-Nezhad A., Spira A., Holick M.F. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial // PLoS One. — 2013. — №8 (3). — P. 58725. doi: 10.1371/journal. pone.0058725
33. Fetahu I.S., Hobaus J., Kállay E. Vitamin D and the epigenome // Front Physiol. — 2014. — №5. doi: 10.3389/fphys.2014.0
34. Zhou Y., Zhao L.J., Xu X., Ye A., Travers-Gustafson D., Zhou B., Wang H.-W., Zhang W., Lee Hamm L., Deng H.-W., Recker R.R., Lappe J.M. DNA methylation levels of CYP2R1 and CYP24A1 predict vitamin D response variation // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2014. — №144. — P.207-214. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.10.004
35. Gernand A.D., Bodnar L.M., Klebanoff M.A., Parks W.T., Simhan H.N. Maternal serum 25-hydroxyvitamin D and placental vascular pathology in a multicenter US cohort // Am J Clin Nutr. — 2013. — №98 (2). — P. 383-388.
36. Hossain N., Kanani F.H., Ramzan S., Kausar R., Ayaz S., Khanani R. et al. Obstetric and neonatal outcomes of maternal vitamin D supplementation: results of an open-label, randomized controlled trial of antenatal vitamin D supplementation in Pakistani women.
37. Murthi P., Yong H.E., Ngyuen T.P., Ellery S., Singh H., Rahman R. et al. Role of the Placental Vitamin D Receptor in Modulating Feto-Placental Growth in Fetal Growth Restriction and Preeclampsia-Affected Pregnancies // Front Physiol. — 2016. — №7. — P.43. doi: 10.3389/fphys.2016.00043
38. Evans K.N., Bulmer J.N., Kilby M.D., Hewison M. Vitamin D and placental-decidual function // J Soc Gynecol Investig. — 2004. — №11. — P.263-271. doi: 10.1016/j.jsgi.2004.02.002
39. Barrera D., Avila E., Hernández G., Halhali A., Biruete B., Larrea F., Díaz L. Estradiol and progesterone synthesis in human placenta is stimulated by calcitriol // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2007. — №103. — P.529-532. doi: 10.1016/j.jsbmb.2006.12.097
40. Liu N.Q., Kaplan A.T., Lagishetty V., Ouyang Y.B., Ouyang Y., Simmons C.F. et al. Vitamin D and the regulation of placental inflammation // J Immunol. — 2011. — №186 (10). — P.5968-5974. doi: 10.4049/jimmunol.1003332
41. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of H0XA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells // Mol Endocrinol. — 2005. — №19 (9). — P. 2222-2233. doi: 10.1210/me.2004-0336
42. Bodnar L.M., Klebanoff M.A., Gernand A.D., Platt R.W., Parks W.T., Catov J.M. et al. Maternal vitamin D status and spontaneous preterm birth by placental histology in the US Collaborative Perinatal Project // Am J Epidemiol. — 2014. — №179(2). — P. 168-176.
43. Hollis B.W., Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: Improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration // Mol Cell Endocrinol. — 2017. — №453. — P. 113-130. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.039.
44. Li N., Wu H.M., Hang F., Zhang Y.S., Li M.J. Women with recurrent spontaneous abortion have decreased 25(OH) vitamin D and VDR at the fetal-maternal interface // Brazil J Med Biol Res. —
2017. — №50 (11). — P.6527. doi: 10.1590/1414-431X20176527
45. Vijayendra C.A., Hemalatha R., Seshacharyulu M., Vasudeva M.M., Jayaprakash D., Dinesh K.B. Vitamin D deficiency in pregnant women impairs regulatory T cell function // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2014. — №147. — P.48-55. doi: 10.1016/j. jsbmb.2014.11.020
46. Hamzaoui A., Berraies A., Hamdi B., Kaabachi W., Ammar J., Hamzaoui K. Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children // Immunobiology. — 2014. — №219. — P. 873-879. doi: 10.1016/j.imbio.2014.07.009
47. Taheri M., Baheiraei A., Foroushani A.R., Nikmanesh B., Modarres M. Treatment of vitamin D deficiency is an effective method in the elimination of asymptomatic bacterial vaginosis: A placebo-controlled randomized clinical trial // Indian J Med Res. — 2015. — №141 (6). — P. 799-806. doi: 10.4103/0971-5916.160707
48. Hollis B.W., Johnson D., Hulsey T.C., Ebeling M., Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: doubleblind, randomized clinical trial of safety and effectiveness // J Bone Miner Res. — 2011. — T.26, Vol. 10. — P.2341-2357. doi: 10.1002/ jbmr.463
49. Grayson R., Hawison M. Vitamin D and human pregnancy // Fetal Maternal Med Rev. — 2011. — T.22, Vol. 1. — P. 67-90. doi: 10.1017/ S0965539511000039
50. Selvaraj P. Vitamin D, vitamin D receptor, and cathelicidin in the treatment of tuberculosis // Vitam Horm. — 2011. — Т.86. — Р. 307-325. doi: 10.1016/B978-0-12-386960-9.00013-7.
51. Van Oostrum N., De Sutter P., Meys J., Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod. — 2013. — Т.28, Vol.7. — Р.1809-1815. doi: 10.1093/humrep/det096..
52. Christesen H.T., Falkenberg T., Lamont R.F., Jorgensen J.S. The impact of vitamin D on pregnancy: a systematic review// Acta Obstet Gynecol Scand. — 2012. — Т. 91, Vol.12. — Р.1357-1367. doi: 10.1111/aogs.12006
53. Hensel K.J., Randis T.M., Gelber S.E. et al. Pregnancy-specific association of vitamin d deficiency and bacterial vaginosis // Am J Obstet Gynecol. — 2011. — Т. 204, Vol. 41. — Р.1-9.
54. Mehta S., Giovannucci E., Mugusi F.M., Spiegelman D., Aboud S., Hertzmark E. et al. Vitamin D status of HIV-infected women and its association with HIV disease progression, anemia, and mortality // PLoS One. — 2010. — №5. — Р. 8770.
55. Mehta S., Hunter D.J., Mugusi F.M., Spiegelman D., Manji K.P., Giovannucci E.L. et al. Perinatal outcomes, including mother-to-child transmission of HIV, and child mortality and their association with maternal vitamin D status in Tanzania // J Infect Dis. — 2009. — Т. 200. — Р. 1022 1030.
56. Marjan http://press.endocrine.org/action/doSearch?text1=T abesh,+M&field1 = ContribTabesh, Amin http://press.endocrine.org/ action/doSearch?text1=Salehi-Abargouei,+A&field1=ContribSale hi-Abargouei, Maryam http://press.endocrine.org/action/doSearch ?text1=Tabesh,+M&field1=ContribTabesh and Ahmad Esmaillzadeh Maternal Vitamin D Status and Risk of Pre-Eclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis // JCEM Volume. 2013. — № 98, issue 8.
57. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г. Витамин D и преэклампсия // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2016. — Т. 16. № 1. — С. 79-83.
58. Mulligan M.L., Felton S.K., Riek A.E., Bernal-Mizrachi C. Implications of vitamin D deficiency in pregnancy and lactation // Am J Obstet Gynecol. — 2010. — Т. 202, Vol. 5. — Р.429. e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2009.09.002
59. Christesen H.T., Falkenberg T., Lamont R.F., Jorgensen J.S. The impact of vitamin D on pregnancy: a systematic review // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2012. — №.91 (12). — Р. 1357-1367. doi: 10.1111/aogs.12006
60. Mirzakhani H., Litonjua A.A., McElrath T.F., O'Connor G., Lee-Parritz A., Iverson R. et al. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia // J Clin Invest. — 2016. — Т.126, Vol.12. — Р. 4702-4715. doi: 10.1172/JCI89031.
61. Liu NQ, Hewison M. Vitamin D, the placenta and pregnancy // Arch Biochem Biophys. — 2012. — №523. — P. 37-47. https://doi. org/10.1016/j.abb.2011.11.018PMID: 22155151
62. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш., Закирова А.М., Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Роль витамина D в системе мать-плацента-плод // Практическая медицина. — 2016. — №1(93). — С. 26-31.
63. Flood-Nichols S.K., Tinnemore D., Huang R.R., Napolitano P.G., Ippolito D.L. Vitamin D deficiency in early pregnancy // PLoS One. — 2015. — №10 (4).
64. Васильева Э.Н., Мальцева Л.И., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И., Сидорова Т.Н., Федорова О.В. Состояние плода и новорожденного в условиях дефицита витамина Д // Таврический медико-биологический вестник. — Симферополь, 2016. — Том 19, №2. — С. 30-33.
65. Sablok A., Batra A., Thariani K., Batra A., Bharti R., Aggarwal A.R. et al. Supplementation of vitamin D in pregnancy and its correlation with feto-maternal outcome // Clin Endocrinol (Oxf). — 2015. — №83 (4). — P. 536-541.
66. Yu C.K., Sykes L., Sethi M., Teoh T.G., Robinson S. Vitamin D deficiency and supplementation during pregnancy // Clin Endocrinol. — 2009. — №70 (5). — P. 685-690.
67. Girardi G., Yarilin D., Thurman J.M., Holers V.M., Salmon J.E. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction // J Exp Med. — 2006. —. — №203 (9). —Р. 2165-2175. doi: 10.1084/jem.20061022
68. Сидорова И.С. Решенные вопросы и нерешенные проблемы преэклампсии в России // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2015. — №15 (2). — С. 4.
69. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г. Значение дефицита витамина D для развития тяжелых форм преэклампсии у женщин группы высокого риска // Акушерство и гинекология. — 2018. — №9. — Р. 120-5. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2018.9.120-125.
70. Hypponen E. Vitamin D for the prevention of preeclampsia? A hypothesis // Nutr Rev. — 2005. — №63 (7). — Р. 225-232. doi: 10.1301/nr.2005.jul.225-232
71. Romero R., Nien J.K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H., Kusanovic J.P., Gotsch F., Erez O., Mazaki-Tovi S., Gomez R., Edwin S., Chaiworapongsa T., Levine R.J., Karumanchi S.A. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age
neonate // J Matern Fetal Neonatal Med. — 2008. — №21 (1). — Р.9-23. doi: 10.1080/14767050701830480
72. Gernand A.D., Klebanoff M.A., Simhan H.N., Bodnar L.M. Maternal vitamin D status, prolonged labor, cesarean delivery and instrumental delivery in an era with a low cesarean rate // J Perinatol. — 2015. — №35. — Р.23-28. doi: 10.1038/jp.2014.139.
73. Merewood A., Mehta S.D., Chen T.C., Bauchner H., Holick M.F. Association between Vitamin D Deficiency and Primary Cesarean Section // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — №94. — Р. 940-945. doi: 10.1210/jc.2008-1217
74. Burris H.H., Camargo C.A., Jr. Vitamin D and gestational diabetes mellitus // Curr Diab Rep. — 2014. — №14 (1). — Р. 451. doi: 10.1007/s11892-013-0451-3
75. Soheilykhah S., Mojibian M., Rashidi M., Rahimi-Saghand S., Jafari F. Maternal vitamin D status in gestational diabetes mellitus // Nutr Clin Pract. — 2010. — №25 (5). — Р. 524-527. doi: 10.1177/0884533610379851
76. Soheilykhah S., Mojibian M., Rashidi M., Rahimi-Saghand S., Jafari F. Maternal vitamin D status in gestational diabetes mellitus // Nutr Clin Pract. — 2010. — №25 (5). — Р. 524-527. doi: 10.1177/0884533610379851
77. Lu M., Xu Y., Lv L., Zhang M. Association between vitamin D status and the risk of gestational diabetes mellitus: a meta-analysis // Arch Gynecol Obstet. — 2016. doi: 10.1007/s00404-016-4010-4
78. Wei S.Q., Qi H.P., Luo Z.C., Fraser W.D. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis // J Matern Fetal Neonatal Med. — 2013. — №26 (9). — Р. 889-899. doi: 10.3109/14767058.2013.765849
79. Karras S., Paschou S.A., Kandaraki E, Anagnostis P., Annweiler C., Tarlatzis B.C., Hollis B.W., Grant W.B., Goulis D.G. Hypovitaminosis D in pregnancy in the Mediterranean region: a systematic review // Eur J Clin Nutr. — 2016. — №70 (9). — Р. 979-986. doi: 10.1038/ ejcn.2016.12
80. Poel Y.H., Hummel P., Lips P. et al. Vitamin D and gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis // Eur J Intern Med. — 2012. — №23 (5). — Р.465-469. doi: 10.1016/j.ejim.2012.01.007
81. Zhou J., Su L., Liu M., Liu Y., Cao X., Wang Z., Xiao H. Associations between 25-hydroxyvitamin D levels and pregnancy outcomes: a prospective observational study in southern China // Eur J Clin Nutr. — 2014. — №68. — Р.925-930. doi: 10.1038/ejcn.2014.99
82. Akbari M., Mosazadeh M., Lankarani K.B., Tabrizi R., Samimi M., Karamali M., Jamilian M., Kolahdooz F., Asemi Z. The Effects of Vitamin D Supplementation on Glucose Metabolism and Lipid Profiles in Patients with Gestational Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Horm Metab Res. — 2017. — №49 (9). — Р. 647-653. doi: 10.1055/s-0043-115225.
83. Nobles C.J., Markenson G., Chasan-Taber L. Early pregnancy vitamin D status and risk for adverse maternal and infant outcomes in a bi-ethnic cohort: the Behaviors Affecting Baby and You (B.A.B.Y.) Study // Br J Nutr. — 2015. — №215. — Р. 2116-2128. doi: 10.1017/ S0007114515003980.
84. Javaid M.K., Crozier S.R., Harvey N.C., Gale C.R., Dennison E.M., Boucher B.J., Arden N.K., Godfrey K.M., Cooper C. Princess Anne Hospital Study Group, Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study // Lancet. — 2006. — №367. — Р. 36-43. doi: 10.1016/S0140-6736(06)67922-1
85. IOM (Institute of Medicine). Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: The National Academies Press, 2011. — 1132 р.
86. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии. — 2016. — №62 (4). — С. 60-84. doi: 10.14341/probl201662460-84.
87. Barebring L., Schoenmakers I., Glantz A., Hulthen L., Jagner Ä., Ellis J., Barebring M., Bullarbo M., Augustin H. Vitamin D. Status during Pregnancy in a Multi-Ethnic Population-Representative Swedish Cohort // Nutrients. — 2016. — №8. doi: 10.3390/nu8100655.
88. Curtis E.M., Moon R.J., Dennison E.M., Harvey N.C. Prenatal calcium and vitamin D intake, and bone mass in later life // Curr Osteoporos Rep. — 2014. — №12. — Р. 194-204. doi: 10.1007/ s11914-014-0210-7
89. Васильева Э.Н., Мальцева Л.И., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И. Возможности витамина D для снижения риска преэклампсии // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2019. — №13 (2). — С. 103-110. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2019.13.2.103-110.
90. Hollis B.W., Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: Improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration // Mol Cell Endocrinol. — 2017. — №453. — Р. 113-130. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.039.
91. Hollis B.W., Johnson D., Hulsey T.C., Ebeling M., Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: doubleblind, randomized clinical trial of safety and effectiveness // J Bone Miner Res. — 2011. — №26 (10). — Р. 2341-2357.
92. Gernand A.D., Bodnar L.M., Klebanoff M.A., Parks W.T., Simhan H.N. Maternal serum 25-hydroxyvitamin D and placental
vascular pathology in a multicenter US cohort // Am J Clin Nutr. — 2013. — №98 (2). — Р. 383-388.
93. Murthi P., Yong H.E., Ngyuen T.P., Ellery S., Singh H., Rahman R. et al. Role of the Placental Vitamin D Receptor in Modulating Feto-Placental Growth in Fetal Growth Restriction and Preeclampsia-Affected Pregnancies // Front Physiol. — 2016. — №7 — Р.43. doi: 10.3389/fphys.2016.00043
94. Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Герасимова Л., Антипова Н.Н. Новые подходы к профилактике преэклампсии у пациенток группы высокого риска развития преэклампсии в условиях дефицита витамина D // Современные проблемы науки и образования. — 2017. — № 5.
95. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Кравцова О.А. Полиморфизм генов, регулирующих витамин D гормональную систему, и оптимизация дозы витамина D у женщин с преэкламп-сией и высоким риском ее развития // Акушерство и гинекология. — 2019. — №9. — С. 67-74. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2019.9.67-74
96. Gernand A.D., Klebanoff M.A., Simhan H.N., Bodnar L.M. Maternal vitamin D status, prolonged labor, cesarean delivery and instrumental delivery in an era with a low cesarean rate // J Perinatol. — 2015. — №35. — Р.23-28. doi: 10.1038/jp.2014.139
97. Dawodu A., Saadi H.F., Bekdache G., Javed Y., Altaye M., Hollis B.W. Randomized controlled trial (RCT) of vitamin D supplementation in pregnancy in a population with endemic vitamin D deficiency // J Clin Endocrinol Metab. — 2013. — №98. — Р. 2337-2346. doi: 10.1210/jc.2013-1154
98. Grant C.C., Stewart A.W., Scragg R., Milne T., Rowden J., Ekeroma A., Wall C., Mitchell E.A., Crengle S., Trenholme A., Crane J., Camargo C.A. Vitamin D during pregnancy and infancy and infant serum 25-hydroxyvitamin D concentration // Pediatrics. — 2014. — №133. Р. 143-153. doi: 10.1542/peds.2013-2602
99. WHO. Guideline: Vitamin D supplementation in pregnant women. - Geneva: World Health Organization, 2012.
100. Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., Мирная С.С. Витамин D: влияние на течение и исходы беременности, развитие плода и здоровье детей в постнатальном периоде. Терапевтический архив. — 2018. — №10. — C. 115-127
101. Bouillon R., Marcocci C., Carmeliet G. et al. Skeletal and extra-skeletal actions of vitamin D: Current evidence and outstanding questions // Endocr Rev. — 2018. doi: 10.1002/jbmr.463
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
УЧЕНЫЕ ОБНАРУЖИЛИ НОВЫЙ ФЕНОМЕН ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Используя новейшую магнитно-резонансную томографию с широким отверстием, ученые из Ноттингемского университета обнаружили различия в кровоснабжении плаценты при нормальном течении беременности и при преэклампсии, чтобы понять, почему данное состояние приводит к рождению детей с недостаточной массой или недоношенных. Исследование, опубликованное в PLOS Biology, также выявило совершенно новый феномен, который исследователи назвали «маточно-плацентарный насос». Речь идет о сокращении плаценты и той части стенки матки, к которой она прикреплена. Группа ученых проверила 34 женщины со здоровой беременностью и 13 женщин с диагнозом преэклампсия, получив понимание того, как материнская кровь проникает в плод и как это влияет на оксигенацию плаценты. «Мы обнаружили, что при здоровой беременности кровь течет очень медленно. Именно так плацента функционирует эффективно. При этом нормальные паттерны кровотока и оксигенации были переменными при преэклампсии», - рассказывает доктор Нил Деллшафт из Школы физики и астрономии Ноттингемского университета.
Источник: www.medikforum.ru
