CC BY
58
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Влияние вирусов гепатитов на лимфоилную ткань и современные возможности терапии вирус-ассоииированных лимфом
Крюков Е.В., Поп В.П., Рукавицын О.А.
ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва
В статье представлены современные данные о механизмах развития вирус-индуцированной лимфопро-лиферации при хронических HCV- и HBV-инфекциях, а также особенности терапии криоглобулинемии, HCV-и HBV-ассоциированных лимфом.
Вирусы гепатитов С и В весьма распространены в популяции. Высокая иммуногенность способствует формированию гетерогенных аутоиммунных внепеченочных гематологических нарушений при хронических HCV- и HBV-инфекциях. Это может способствовать вирус-индуцированной лимфопролиферации и развитию неходжкинских лимфом (НХЛ). Освещена гипотеза вирус-индуцированного механизма лимфомогенеза на основе как эпидемиологических данных, так и результатов успешной противовирусной терапии, часто связанной с регрессией некоторых типов вирус-ассоциированных НХЛ. Проанализирована роль не только хронических HCV- и HBV-вирусных инфекций, но и некоторых других вирусов гепатитов в лимфомогенезе. Продемонстрирована эффективность противовирусных препаратов в качестве нового подхода к терапии вирус-ассоции-рованных лимфом. Современная противовирусная терапия позволяет значительно улучшить исходы HCV-и HBV-ассоциированных лимфом, а в некоторых случаях, вероятно, даже предотвратить их развитие.
Ключевые слова:
хроническая HCV-инфекция, хроническая HВV-инфекция, внепеченочные проявления, криоглобу-линемия, хронические лимфопролиферативные заболевания, неходжкинская лимфома
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6. С. 53-61.
Статья поступила в редакцию: 28.09.2017. Принята в печать: 17.10.2017.
Interactions between hepatitis viruses and lymphoid tissue; modern possibilities of treatment of virus-associated lymphomas
Kryukov E.V., Pop V.P., N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow
Rukavitsyn O.A.
The article presents modern data concerning mechanisms of development of virus-induced lymphopro-liferation in chronic HCV- and HBV-infections and peculiarities of therapy of cryoglobulinemia, HCV- and HBV-associated lymphomas. The hepatitis viruses C and B are common in the population. Their high immuno-genicity promotes the formation of heterogeneous extrahepatic autoimmune hematological disorders during chronic HCV and HBV infections. This may contribute to virus-induced lymphoproliferation and development of non-Hodgkin lymphoma (NHL). The hypothesis of virus-induced mechanism lymphomagenesis lit based on
both epidemiological data and the results of successful antiviral therapy, which often contributes to regression of certain types of virus-associated NHL. We analyzed the role of chronic HCV- and HBV virus infection, as well as some other hepatitis viruses in lymphomagenesis.
We have demonstrated the effectiveness of antiviral drugs as a new approach to the therapy of virus-associated lymphomas. Modern antiviral therapy can significantly improve the outcomes of HCV- and HBV-associated lymphomas, and in some cases probably to prevent their development.
Keywords:
chronic HCV-infection, chronic MV-infection, extrahepatic manifestation, crioglobulinemia, chronic lymphoproliferative disorders, non-Hodgkin lymphoma
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (6): 53-61.
Received: 28.09.2017. Accepted: 17.10.2017.
Хроническая инфекция, вызываемая вирусами гепатита С (НСТ) и В (HBV), является важной социальной и медицинской проблемой ввиду высокой распространенности, при этом нередко без клинических проявлений. Бессимптомное носительство хронической HBV- и НСТ-инфекций в России отмечено у 10,53% молодых людей (из 6433 обследованных) [1]. Оба вируса имеют значительное распространение среди пациентов с онкогематологически-ми заболеваниями, что представляет актуальную проблему для гематолога, поскольку может значительно затруднять проведение специфической терапии. При исследовании пациентов с гемобластозами (п=265) HBV-инфекция выявлена у 14,7%, НСТ-инфекция - у 7,2%, HBV- и НСТ-инфекции одновременно - у 1,9% [2]. При этом частота обнаружения положительных результатов тестирования на специфические маркеры вирусов гепатитов В и С у пациентов с заболеваниями системы крови за время госпитального лечения и наблюдения увеличилась, по данным Т. Гармаевой, в среднем по HBV-инфекции - в 7 раз и по НСТ-инфекции -в 4 раза [2]. Для диагностики НСТ- и HBV-инфекций имеет значение также оценка гистологических изменений в печени [3-5].
Важной клинической особенностью, характеризующей системное действие вируса на организм, является развитие внепеченочных проявлений хронической вирусной инфекции. Среди внепеченочных нарушений при хронических вирусных гепатитах, вызывающих гематологические проблемы, серьезный вклад в изменения со стороны системы крови могут внести вовлечение в патологический процесс костного мозга (вирусная персистенция), развитие аутоиммунных реакций, а также миелосупрессивное влияние вирусов при сопутствующих других инфекциях (вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ, парвовирус) и поражениях печени (например, алкогольном).
При биопсии костного мозга у пациентов с НСТ-инфекцией (до начала противовирусного лечения) нередко выявляют самые разные морфологические изменения, которые до настоящего времени еще окончательно не систематизированы. В работе Л. К1со и соавт. представлены данные биопсий 47 больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС), у которых были выявлены эритроидная гиперплазия (п=12), дизэритропоэз (п=10), мегакариоцитарная гиперплазия (п=4), признаки гемофагоцитоза (п=1), клональный
(n=2) и реактивный лимфоцитоз (n=5), признаки анемии при хроническом заболевании (n=4) [6]. Кроме того, у части пациентов диагностированы признаки гемобластозов: миелодиспластические синдромы (n=2), мультилиней-ная дисплазия (n=4), хронический миеломоноцитарный лейкоз (n=1), плазмоклеточные неоплазии (по 1 случаю асимптоматической множественной миеломы и POEMS-синдрома), острый миелобластный лейкоз - у 3 участников исследования, а также у 1 больного - фолликулярная лимфома, у другого - хронический лимфолейкоз и еще у 1 больного - лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ). При этом не выявлено связи со степенью фиброза и цирроза печени, спленомегалией и индексом тяжести хронической болезни печени (MELD score).
Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекиии
HCV-инфекция выявлена, как минимум, у 160 млн человек земного шара, или у 2-3% населения земного шара [7], характеризуется развитием тяжелых осложнений со стороны не только печени, но и других органов и систем и отсутствием до настоящего времени вакцин. HCV-инфекция весьма имму-ногенна и при хроническом течении способствует развитию разнообразных внепеченочных нарушений у 40-75% больных. Среди них выделяют следующие группы проявлений: гематологические (криоглобулинемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфома), аутоиммунные расстройства (тиреоидит, диабет), нарушения со стороны почек (гломе-рулонефриты), дерматологические расстройства (плоский лишай и поздняя кожная порфирия), ревматологические (синдром Шегрена, HCV-ассоциированные артриты), а также периферическую нейропатию, в некоторых случаях - гипертрофическую и дилатационную кардиомиопатию, идиопа-тический легочный фиброз, язву роговицы, остеосклероз. Отмечаются и комбинированные проявления: например, криоглобулинемия, кожный васкулит, гломерулонефрит и B-клеточная лимфома [8].
В исследовании Z. Cheng и соавт., как минимум, одно внепеченочное проявление при HCV-инфекции отмечено у 62% больных (184/297). Из гематологических нарушений были выявлены: криоглобулинемия - у 36,4% пациентов
(4/11), тромбоцитопения - у 31% (90/290), лимфадено-патия - у 9,6% (28/292), В-клеточная неходжкинская лим-фома - у 2,7% (8/297) [9].
Смешанная криоглобулинемия
Криоглобулины выявляют у 19-50% больных с HCV-инфекцией, в большинстве случаев - в низкой концентрации [10]. Классификация криоглобулинов и ассоциированных заболеваний приведена в табл. 1.
В 50-100% случаев смешанная криоглобулинемия связана с HCV-инфекцией [10]. Клинические симптомы выявляли менее чем в 15% случаев у пациентов со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с HCV-инфекцией. Основным признаком криоглобулинемии является системный васкулит, характеризующийся пролиферацией В-клеточного клона, вырабатывающего, как правило, IgM с активностью ревматоидного фактора. Манифестация заболевания весьма разнообразна: от криоглобулинемического синдрома (пурпура, артралгии, астения) до более тяжелых поражений с неврологическими и почечными проявлениями. У 15-20% больных системный васкулит протекал в тяжелой форме, что может привести к летальному исходу [10]. В лечении криоглобулинемии важно провести эради-кацию HCV (противовирусная терапия), также назначают стероиды, иммуносупрессивную терапию для подавления клона В-лимфоцитов (циклофосфамид, азатиоприн), возможно использование плазмафереза. Высокоэффективно применение ритуксимаба (в том числе на фоне противовирусной терапии ХГС). Он применяется для лечения смешанного криоглобулинемического васкулита и поражения почек как в низких, так и стандартных дозах. В клиническом исследовании Visentini M. и соавт. - II фаза (n=52) показано, что терапия ритуксимабом по 250 мг/м2 2 раза в день так же эффективна, как и 375 мг/м2 4 раза в день [12]. Из немедикаментозных рекомендаций при криоглобулине-мии важно придерживаться низкоантигенной диеты (так называемой LAC-diet, от Low antigen content): на 10-15 дней в каждом месяце следует исключать молочные продукты, яйца, рыбу, мясо (кроме индейки, кролика, баранины), бобовые, алкоголь, консерванты, томаты.
Внепеченочные проявления при хронической HBV-инфекции
Хотя HBV распространена так же глобально, как и HCV, однако преобладает в странах Африки и Юго-Восточной Азии (гиперэндемичные регионы). При хронической HBV-инфекции довольно часто регистрируют внепеченочные проявления болезни - от 10 до 70% [8]. Чаще всего такие
проявления бывают при портальной гипертензии и спле-номегалии (панцитопения из-за периферической деструкции клеток крови). HBV может вызывать миелосупрессию с развитием панцитопении. Описаны различные иммуно-комплексные проявления HBV-инфекции: васкулит, нефрит (1-35%), артрит, сывороточноподобная анафилаксия (до 30%), узелковый полиартериит, в том числе с анемией, эозинофилией и лейкоцитозом (от 1-5 до 30-70%) [13, 14]. Имеются дискуссионные данные о возможности развития смешанной криоглобулинемии и апластической анемии при HBV.
HCV и лимфопролиферация
В последние годы возрастает количество публикаций о роли HCV в развитии неходжкинских лимфом (НХЛ), особенно на фоне выявляемой криоглобулинемии II типа. Ассоциация HCV-инфекции и НХЛ впервые описана в 1994 г. итальянскими исследователями [15, 16]. В США E. Engels и соавт. провели исследование «случай-контроль», в котором оценена связь между HCV и НХЛ. 32 (3,9%) из 813 пациентов с НХЛ и 14 (2,1%) из 684 в контроле были инфицированы HCV.
Исследование проведено в 4 территориальных областях, охваченных программой «Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (SEER). Пациентов в группу наблюдения включали по мере заболевания НХЛ. Группа сравнения также была стратифицирована по месту жительства, возрасту и расе для параллельного распределения [17]. Коррекция данных по употреблению наркотиков, трансфу-зионному анамнезу, гемодиализу и трансплантации органов не уменьшала HCV-НХЛ-ассоциации. Авторы сделали вывод, что HCV-инфекция может способствовать развитию НХЛ. Главным противоречием в этом исследовании было использование данных различных контингентов в качестве группы контроля, особенно доноров крови.
При систематическом метаанализе 23 исследований по ассоциации HCV с НХЛ «случай-контроль» (1991-2003 гг.) К. Matsuo и соавт. выявили, что относительный риск (ОР) развития НХЛ для инфицированных HCV составил 5,7 по сравнению с неинфицированными HCV [18]. Этими исследователями также был выполнен анализ по фенотипическим подгруппам НХЛ, который показал сходную тенденцию для B-клеточных (0Р=5,04) и T-клеточных НХЛ (ОР=2,51). Ме-таанализ с исключением исследований «случай-контроль» выявил более умеренную ассоциацию HCV с лимфопролифе-рацией: 0Р=2,0 - для НХЛ, ОР=1,5 - для лимфомы Ходжкина (ЛХ) и ОР=1,6 - для множественной миеломы (ММ) [19]. В Южной Корее J. Kang и соавт. провели исследование «случай-контроль», в ходе которого была показана более важ-
Таблица 1. Классификация криоглобулинов [11]
Тип Клональность иммуноглобулинов Ассоциированные заболевания
I Моноклональные иммуноглобулины (IgG или IgM) Лимфопролиферативные заболевания
II Поликлональные иммуноглобулины (преимущественно IgG) + моноклональные иммуноглобулины (IgM, IgG, IgA) Смешанная криоглобулинемия
III Поликлональные IgG + поликлональные IgM Смешанная криоглобулинемия
ная роль HBV-инфекции (по сравнению с HCV-инфекцией) для развития гематологических опухолей [20]. В работу были включены 3932 пациента с гематологическими заболеваниями и контрольная группа (n=15562). HBV-инфекция выявлена у 4,1% (n=636) в группе контроля, у 12,4% (n=333) - среди имевших лимфомы и у 6% (n=75) - с лейкозами. HCV-инфекция имела место у 173 (1,1%) участников контрольной группы, у 76 (2,8%) больных с лимфомами и 18 (1,4%) - с лейкозами [20].
Чаще всего HCV-инфекция связана с лимфомой маргинальной зоны (ЛМЗ), которую выявляют у 35% больных с нежелудочной локализацией поражения [21]. Другими HCV-лимфопролиферативными заболеваниями являются лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Валь-денстрема, ЛМЗ селезенки, MALT-лимфома (ЛМЗ из лимфо-идной ткани слизистых оболочек, MALT - mucosa-associated Lymphoid tissue), фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, диффузная Б-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), а также монокло-нальная гаммапатия неопределенного значения (Monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) (у 11% больных с HCV при отсутствии криоглобулинов) и иногда ММ. У 65% больных с HCV-НХЛ отмечают экстранодальное поражение (особенно слюнные железы и печень), в отличие от 19% НХЛ, не связанных с HCV [22].
Среди патогенетических особенностей развития HCV-ассоциированной НХЛ является взаимодействие HCV с В-клеточным рецептором с последующим иммунным ответом. Передача сигнала через В-клеточный рецептор - центральная в развитии и функционировании B-клеток для нормального иммунного ответа. Нарушения передачи сигнала играют критическую роль для развития многих В-клеточных неоплазий. Одним из основных механизмов онкогенного влияния вируса считается механизм hitandrun (с развитием мутации онкосупрессорного гена) [23]. Онкогенный эффект оказывает репликация HCV в В-лимфоцитах. В настоящее время выявлены новые механизмы HCV-лимфомогенеза, связанные с развитием повреждения ДНК и нарушениями регуляции В-клеточного рецептора вирусом гепатита С. Показано, что неструктурный белок вируса гепатита С NS3/4A нарушает активность киназы CHK2, что приводит к накоплению повреждений ДНК. Кроме того, белок NS3/4A связывается с CD79A и CD79B на В-клеточном рецепторе и запускает каскад постоянной стимуляции В-лимфоцита с последующей опухолевой пролиферацией [23].
Лечение HCV-ассоииированных неходжкинских лимфом
HCV-ассоциированные НХЛ низкой степени злокачественности могут успешно лечиться при проведении противовирусной терапией ХГС, практически так же, как и, например, с помощью антибиотикотерапии стали излечимы H. ру/оп-ассоциированные MALT-лимфомы желудка. Положительные результаты лечения HCV-НХЛ приведены в обзоре J. PeveLing-Oberhag и соавт., в котором были проанализированы 18 работ, включавших 114 больных [24]. L. Arcaini и соавт. в когортном исследовании, проведенном в течение
1993-2009 гг. среди ВИЧ-негативных, но HCV-позитивных пациентов с индолентными лимфомами (n=704), показали, что противовирусная терапия в течение жизни пациента не только вызывала регресс индолентных HCV-лимфом, но и оказывала достоверный положительный эффект на выживаемость [25]. Эти же авторы продемонстрировали, что противовирусная терапия ХГС может быть эффективной в качестве второй линии терапии индолентных НХЛ: 19 (56%) из 34 пациентов, получавших только противовирусную терапию ХГС без химиотерапии [14 больных лечились препаратом стандартного интерферона (IFN) и 20 - препаратом пегилированного IFN (PeglFN)] при рецидиве после первой линии традиционной химиотерапии НХЛ достигли полного и 10 (29%) - частичного ответа, общий противоопухолевый ответ составил 85%. В исследовании PauLLi и соавт. показано, что первая линия терапии HCV-ассоциированной экстранодальной ЛМЗ (химиотерапия по программе CHOP - циклофосфамид, доксорубицин, вин-кристин, преднизолон и лучевая терапия) привела к ремиссии, а после рецидива (через 20 мес) проведена успешная противовирусная терапия ХГС IFN а (6 мес) с последовавшей через 1 мес полной ремиссией лимфомы [26]. При этом через 8 мес после окончания противовирусной терапии ХГС развился вирусологический рецидив, а спустя 3 мес - и рецидив лимфомы.
Несмотря на эффективность противовирусной терапии ХГС у больных с индолентными HCV-лимфомами, HCV-НХЛ высокой степени злокачественности нуждаются в первую очередь в противоопухолевом лечении (иммунохи-миотерапия), поскольку они развиваются не столько из-за антигенной стимуляции, сколько из-за приобретенных дополнительных онкогенных мутаций. При этом исходы течения HCV-положительных ДБККЛ и HCV-отрицательных ДБККЛ на фоне современной иммунохимиотерапии не различаются [27]. После достижения ремиссии на фоне иммунохимиотерапии HCV-НХЛ высокой степени злокачественности необходима эрадикация HCV для предотвращения рецидива лимфомы. Профилактического противовирусного лечения на фоне химиотерапии HCV-НХЛ, такого как назначение аналогов нуклеотидов при HBV-НХЛ, не разработано.
При ММ показана противоопухолевая эффективность противовирусной терапии ХГС. В работе S. PanfiLio и соавт. описан случай лечения PeglFN а и рибавирином пациентки 54 лет с IIA стадией миеломы (промежуточный риск), у которой была отсрочена назначенная химиотерапия VAD в связи с выявленной HCV-инфекцией. Терапия ХГС привела к обратной эволюции основного заболевания в состояние MGUS, которое сохранялось (без необходимости в дополнительной терапии) и через 68 мес после окончания противовирусной терапии ХГС [28]. В то же время IFN а, который входил в состав стандартной схемы противовирусной терапии ХГС, оказывает не только противовирусный, но и, как известно, антилимфопролиферативный эффект. Пока неясно, имеется ли противоопухолевый эффект в случае применения новых высокоэффективных безинтерфероновых схем лечения ХГС.
В последнее время разработаны высокоэффективные препараты прямого противовирусного действия (телапре-
вир, боцепревир, симепревир, ледипасвир, даклатасвир, асунапревир, омбитасвир, паритапревир и др.) для лечения вирусного гепатита С, воздействующие на различные фазы жизненного цикла НСТ. В клинической практике используются безинтерфероновые схемы терапии, которые характеризуются более высокими эффективностью и безопасностью, а также более короткой длительностью терапии и удобством применения. К таким схемам относятся комбинации даклатасвира с асунапревиром или трех препаратов - тройная 3D-терапия (3 препарата прямого противовирусного действия): омбитасвир, паритапревир, усиленный ритонавиром (в одной таблетке), а также дасабувир [29]. Появились первые результаты лечения НСТ-НХЛ безинтер-ференовыми препаратами и без применения противоопухолевой химиотерапии. В исследовании К. КоббоШ и соавт. выявлен быстрый гематологический ответ при лечении пациента с ХГС с сопутствующей НСТ-ассоциированной ЛМЗ селезенки комбинацией из трех противовирусных препаратов (фалдапревира, делеобувира и рибавирина) в течение 16 нед после эрадикации НСТ [30]. В другой работе приводится описание успешной терапии (полная ремиссия на фоне достижения устойчивого вирусологического ответа) НСТ-ЛМЗ и НСТ-ДБККЛ на основе использования противовирусных препаратов прямого действия. При этом в двух клинических случаях при НСТ-ЛМЗ была назначена комбинация только противовирусных препаратов (софосбувир и симепревир в течение 12 нед и софосбувир с даклатасви-ром в течение 24 нед), еще у одной пациентки с НСТ-ЛМЗ с изолированным поражением почек и почечной недостаточностью - 4 инфузии ритуксимаба с софосбувиром и симе-превиром (12 нед), больные с ДБККЛ получали софосбувир с даклатасвиром после окончания противоопухолевой иммунохимиотерапии [31]. Результаты этих исследований подтверждают патогенетическую роль НСТ в развитии НХЛ, а также могут свидетельствовать, что эффективность интерферона в схемах противовирусной терапии НСТ-НХЛ, возможно, связана с его антивирусным, а не антилимфопроли-феративным эффектом.
Антипролиферативная активность противовирусной терапии ХГС у пациентов с НСТ-ассоциированными НХЛ представлена в метаанализе Л. РеуеИпд-ОЬегИад и соавт., включившем результаты 20 исследований (254 пациента): общий противолимфомный ответ (тесно коррелировавший с частотой достижения устойчивого вирусологического ответа) при ЛМЗ был в 81% случаев, а при других НХЛ - 71% [32].
Ассоциация НВУ-инфекции и неходжкинских лимфом, как и ассоциация НСТ-НХЛ, впервые была описана в 1994 г. [33]. Работ, которые изучают связь НХЛ с HВV-инфекцией, в целом меньше, чем с НСТ-инфекцией. При систематическом анализе 12 исследований по ассоциации HВV с НХЛ «случай-контроль» (3262 больных с НХЛ и 1 523 205 человек в группе контроля) показано, что шанс выявить HВV-инфекцию среди больных НХЛ в 2,56 выше, чем в группе контроля [34]. Предполагается вероятная роль в лимфомогенезе скрытой HBV-инфекции [35]. В вышеприведенном исследовании в эндемичных регионах HBV-инфекция может играть более важную роль (по сравнению с НСТ-инфекцией) в ассоциации с гемобластозами [20]. В когортном исследовании,
проведенном в течение 1992-1995 гг. E. EngeLs и соавт. у больных с HBV-инфекцией для уточнения риска развития НХЛ, были обследованы 603 585 человек. HBsAg выявлен у 53 045 (8,8%) человек [36]. Через 14 лет наблюдения риск развития НХЛ в группе пациентов с HBsAgемией превышал таковой в 1,74 раза у наблюдавшихся без HBsAg. Для HBsAg-положительных участников риск развития ДБККЛ составил 0Р=2,01, в то время как наличие HBsAg не было связано с повышенным риском для фолликулярной лимфомы, Т-НХЛ, ЛХ, ММ или лейкозов. При низкой распространенности HBV-инфекции среди населения достоверного повышения риска развития НХЛ не обнаружено, что было установлено в ряде исследований.
В работе L. Anderson и соавт. при обследовании 61 464 гематологических больных и 122 531 наблюдаемых в контрольной группе не выявили связи HBV с развитием НХЛ; при этом в обеих группах распространенность HBV была 0,2% [37]. В европейском исследовании EPIC (European Prospective Investigation in to Cancerand Nutrition) среди 739 больных НХЛ, ММ и ЛХ и 2028 исследованных в контрольной группе достоверная связь заболеваний с HBV-инфекцией также не выявлена [38]. В исследовании EpiLymph (Environmental exposures and Lymphoid neopLasms) выявлена положительная связь между HBV и ММ (ОР=1,97), но не с В- и Т-клеточными НХЛ [39]. При лечении HBV-НХЛ не отмечено прямой связи регрессии лимфомы после антивирусной терапии ХГВ, как в случаях с HCT-НХЛ. Ответ на химиотерапию при ДБККЛ и общая выживаемость не зависели от HBV-статуса пациентов. Общая выживаемость была хуже только в группе больных с дисфункцией печени, даже при наличии только HBsAg [40]. Известно, что ритуксимаб может повысить риск реактивации вирусной инфекции, вплоть до развития фуль-минантного гепатита [41]. Факторы риска реактивации HBV-инфекции при лечении ритуксимабом: более 6 циклов химиотерапии с ритуксимабом, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [42]. Другие исследователи не наблюдали реактивации HBV-инфекции при терапии ритуксимабом в сочетании с химиотерапией СНОР [40]. Профилактический прием нуклеоз(т)идных аналогов во время химиотерапии предотвращает реактивацию HBV-инфекции и является стандартом лечения лимфом на фоне HBV-инфекции.
После трансплантации солидных органов нередко развиваются посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания. В связи с этим изучался риск учащения гематологических нарушений у HCV- и HBV-инфицированных больных, которым проведена трансплантация солидных органов. Оказалось, что риск посттрансплантационного лимфопро-лиферативного заболевания не увеличивался на фоне как HCV-, так и HBV-инфекции [43, 44]. В крупном исследовании в США (изучено 178 265 трансплантаций за 1994-2009 гг.) 11% больных перед трансплантацией имели HCV-инфекцию, 2,6% были с активной HBV-инфекцией, а 7,5% -с разрешившейся HBV-инфекцией [45]. Среди 1427 посттрансплантационных случаев НХЛ у 9% была HCV-инфекция, 2,4% участников имели активную HBV-инфекцию, а 5,8% -разрешившуюся HBV-инфекцию. При этом не выявлено повышения риска развития посттрансплантационных НХЛ в группе HВV- и HCV-инфицированных, в том числе среди
коинфицированных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это могло быть связано с постоянной иммуносупрессивной терапией, резко ограничивающей участие иммунной системы в лимфомагенезе.
Н. и соавт. показали, что НСТ самостоятельно не
может приводить к развитию посттрансплантационных лим-фопролиферативных заболеваний после трансплантации печени (п=212), для этого в качестве кофактора необходим ВЭБ [46].
Среди других вирусов, которые могут вызывать гепатиты и/или НХЛ, обсуждаются ВЭБ и РНК-содержащий вирус GBV-C. Известно, что ВЭБ может вызывать как острый, так и хронический гепатит (в том числе и у иммунокомпетентных больных) [47]. ВЭБ ассоциирован с развитием НХЛ (ВЭБ-позитивная ДБККЛ пожилых), ЛХ (особенно после перенесенного инфекционного мононуклеоза) [48], GBV-C, который редко вызывает гепатит, но ассоциируется с развитием НХЛ, чаще с ДБККЛ: в одном из недавних исследований относительный риск развития ДБККЛ равнялся 5,31 [49].
Новые возможности лечения лимфом, ассоциированных с инфекциями ИСУ и ИВУ: изменение регуляции т1РМД и иммунотерапия
Микро-РНК (тИ^А) играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах организма человека, в том числе контролируют процесс гемопоэза. При развитии индолентных В-НХЛ у больных с ХГС и ХГВ выявлялись различные уровни тИ^А: уровень т1|}-30Ь был повышен у больных с лимфомой и ХГВ и ХГС; содержание т1|}-223 увеличено при НСТ-инфекции у пациентов с нодальной ЛМЗ, а т1|}-29а и т1|}-29Ь - понижены [50]. Патогенез смешанной криоглобулинемии и НСТ-обусловленной лимфопролифе-
рации связывают с нарушением регуляции miRNA: уровень miR-26b был значительно снижен при смешанной криоглобулинемии (n=75) и НХЛ (n=11) по сравнению с больными с ХГС без лимфопролиферации (n=81) и здоровыми (n=35) [51]. На основании этих данных были разработаны новые терапевтические подходы, например использование внутриклеточных противовирусных наночастиц: нанози-мов, расщепляющих вирусную РНК [52]; наносом с множественными короткими интерферирующими РНК (siRNAs), имеющими эффект анти-HCV РНК-интерференции [53]; анти-HCV наночастиц с закисью меди [54] и др. Кроме этого, появились другие новые иммунотерапевтические подходы. Предметом пристального внимания в клинической онкоиммунологии в последнее время стали Т-клетки с искусственно сконструированным химерным антигенным рецептором (ХАР Т-клетки, diimeric antigen receptor T-ceLLs), которые высокоселективны и активируются не только против определенных антигенов опухолевой клетки, но и против различных вирусных (ВЭБ, цитомегаловирус, HCV и HBV), а также противогрибковых и противотуберкулезных антигенов [55-60].
Таким образом, выявлена патогенетическая связь хронических HCV- и HBV-инфекций с развитием хронических лим-фопролиферативных заболеваний, преимущественно индолентных лимфом. На основе этих данных целесообразно назначать для терапии HCV- и HBV-ассоциированных лимфом комбинации современных противовирусных препаратов прямого действия, обладающих высокой противовирусной активностью, хорошей переносимостью и коротким сроком терапии. Такой подход в итоге приводит к быстрому и стойкому гематологическому ответу, тесно связанному с достижением устойчивого вирусологического ответа. Для лечения вирус-ассоциированных НХЛ разрабатываются также новые иммунотерапевтические методы лечения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Крюков Евгений Владимирович - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, генерал-майор медицинской службы, начальник ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва E-maiL: [email protected]
Поп Василий Петрович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением высокодозной химиотерапии и миелотранс-плантации ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва E-maiL: [email protected]
Рукавицын Олег Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, начальник гематологического центра ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Лобзин Ю.В., Крюков Е.В., Жданов К.В. и др. Система выявления и медицинского сопровождения при НШ- и НСТ-инфекциях у военнослужащих по призыву (на модели Черноморского флота) // Гепатология. 2003. № 1. С. 6-10.
2. Гармаева Т.Ц. Вирусные гепатиты В и С у больных заболеваниями системы крови : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012.
3. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хронический гепатит С: современные представления о пато- и морфогенезе.
Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов // Бюл. экспер. биол. 2003. Т. 135, № 4. С. 364-377.
4. Воробец В.Г., Фисенко Ю.И., Гноевой В.Б., Липовский В.Е. Сравнительная характеристика гистологических изменений в печени при ранней диагностике HBV и НСТ-инфекции // Клинические перспективы в инфектологии : тез. докл. Всерос. науч. конф. СПб., 2001. С. 203.
5. Фисенко Ю.И., Воробец В.Г., Крюков Е.В. и др. Значение гистологических изменений в печени для диагностики НСТ-инфекции //
Клинические перспективы в инфектологии : Всерос. науч. конф. СПб., 2001. С. 204.
6. KLco J.M., Geng B., Brunt E.M. et aL. Bone marrow biopsy in patients with hepatitis C virus infection: Spectrum of findings and diagnostic utility // Am. J. HematoL. 2010. Vol. 85, N 2. P. 106-110.
7. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17, N 2. P. 107-115.
8. MeiLLier A., McGee J., Kartan S., Baskin S. A case of multiple extrahepatic manifestations in a patient with untreated, chronic hepatitis C virus infection // Int. J. Infect. Dis. 2014. VoL. 19. P. 93-94.
9. Cheng Z., Zhou B., Shi X. et aL. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection: 297 cases from a tertiary medical center in Beijing, China // Chin. Med. J. (Engl.) 2014. VoL. 127, N 7. P. 1206-1210.
10. Ferri C. Mixed cryogLobuLinemia // Orphanet J. Rare Dis. 2008. VoL. 3. P. 25.
11. Brouet J.C., CLauveL J.P., Danon F. et aL. BioLogic and cLinicaL significance of cryogLobuLins. A report of 86 cases // Am. J. Med. 1974. VoL. 57, N 5. P. 775-788.
12. Visentini M., TineLLi C., CoLantuono S. et aL. Efficacy of Low-dose rituximab for the treatment of mixed cryogLobuLinemia vascuLitis: Phase II cLinicaL triaL and systematic review // Autoimmun. Rev. 2015. VoL. 14, N 10. P. 889-896.
13. Yoffe B., Burns D.K., Bhatt H.S., Combes B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection // HepatoLogy. 1990. VoL. 12, N 2. P. 187-192.
14. Shim M., Han S.-H.B. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B // Hepatit. B Annu. 2006. VoL. 3, N 1. P. 128.
15. Ferri C., CaraccioLo F., Zignego A.L. et aL. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's Lymphoma // Br. J. HaematoL. 1994. VoL. 88, N 2. P. 392-394.
16. Pozzato G., Mazzaro C., Crovatto M. et aL. Low-grade maLignant Lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryogLobuLinemia // BLood. 1994. VoL. 84, N 9. P. 3047-3053.
17. EngeLs E.A., Chatterjee N., Cerhan J.R. et aL. Hepatitis C virus infection and non-Hodgkin Lymphoma: resuLts of the NCI-SEER muLti-center case-controL study // Int. J. Cancer. 2004. VoL. 111, N 1. P. 76-80.
18. Matsuo K., Kusano A., Sugumar A. et aL. Effect of hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin's Lymphoma: a meta-anaLysis of epidemioLogicaL studies // Cancer Sci. 2004. VoL. 95, N 9. P. 745-752.
19. DaL Maso L., Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of Lymphoma and other Lymphoid neopLasms: a meta-anaLysis of epidemioLogic studies // Cancer EpidemioL. Biomarkers Prev. 2006. VoL. 15, N 11. P. 20782085.
20. Kang J., Cho J.H., Suh C.W. et aL. High prevaLence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in Korean patients with hematopoietic maLignancies // Ann. HematoL. 2011. VoL. 90, N 2. P. 159-164.
21. Arcaini L., Burcheri S., Rossi A. et aL. PrevaLence of HCV infection in nongastric marginaL zone B-ceLL Lymphoma of MALT // Ann. OncoL. 2007. VoL. 18, N 2. P. 346-350.
22. De Vita S., Sacco C., Sansonno D. et aL. Characterization of overt B-ceLL Lymphomas in patients with hepatitis C virus infection // BLood. 1997. VoL. 90, N 2. P. 776-782.
23. Dai B., Chen A.Y., Corkum C.P. et aL. Hepatitis C virus upreguLates B-ceLL receptor signaLing: a noveL mechanism for HCV-associated B-ceLL LymphoproLiferative disorders // Oncogene. 2015. doi:10.1038/ onc.2015.364.
24. PeveLing-Oberhag J., Arcaini L., Hansmann M.-L., Zeuzem S. Hepatitis C-associated B-ceLL non-Hodgkin Lymphomas. EpidemioLogy, moLecuLar signature and cLinicaL management // J. HepatoL. 2013. VoL. 59, N 1. P. 169-177.
25. Arcaini L., VaLLisa D., Rattotti S. et aL. AntiviraL treatment in patients with indoLent B-ceLL Lymphomas associated with HCV infection: a study of the Fondazione ItaLiana Linfomi // Ann. OncoL. 2014. VoL. 25, N 7. P. 1404-1410.
26. PauLLi M., Arcaini L., Lucioni M. et aL. Subcutaneous "Lipoma-Like" B-ceLL Lymphoma associated with HCV infection: a new presentation of primary extranodaL marginaL zone B-ceLL Lymphoma of MALT // Ann. OncoL. 2010. VoL. 21, N 6. P. 1189-1195.
27. Visco C., Finotto S. Hepatitis C virus and diffuse Large B-ceLL Lymphoma: pathogenesis, behavior and treatment // WorLd J. GastroenteroL. 2014. VoL. 20, N 32. P. 11 054-11 061.
28. Panfilio S., D'Urso P., Annechini G. et al. Regression of a case of Multiple Myeloma with antiviral treatment in a patient with chronic HCV infection // Leuk. Res. Rep. 2013. Vol. 2, N 1. P. 39-40.
29. Walker D.R., Pedrosa M.C., Manthena S.R. et al. Early view of the effectiveness of new direct-acting antiviral (DAA) regimens in patients with hepatitis C virus (HCV) // Adv. Ther. 2015. Vol. 32, N 11. P. 11171127.
30. Rossotti R., Travi G., Pazzi A. et al. Rapid clearance of HCV-related splenic marginal zone lymphoma under an interferon-free, NS3/NS4A inhibitor-based treatment. A case report // J. Hepatol. 2015. Vol. 62, N 1. P. 234-237.
31. Carrier P., Jaccard A., Jacques J. et al. HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas and new direct antiviral agents // Liver Int. 2015. Vol. 35, N 10. P. 2222-2227.
32. Peveling-Oberhag J., Arcaini L., Bankov K. et al. The anti-lymphoma activity of antiviral therapy in HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas: a meta-analysis // J. Viral Hepat. 2016. Vol. 23, N 7. P. 536-544.
33. Galun E., Ilan Y., Livni N. et al. Hepatitis B virus infection associated with hematopoietic tumors // Am. J. Pathol. 1994. Vol. 145, N 5. P. 1001-1007.
34. Nath A., Agarwal R., Malhotra P., Varma S. Prevalence of hepatitis B virus infection in non-Hodgkin lymphoma: a systematic review and metaanalysis // Intern. Med. J. 2010. Vol. 40, N 9. P. 633-641.
35. Marcucci F., Spada E., Mele A. et al. The association of hepatitis B virus infection with B-cell non-Hodgkin lymphoma - a review // Am. J. Blood Res. 2012. Vol. 2, N 1. P. 18-28.
36. Engels E.A., Cho E.R., Jee S.H. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea: a cohort study // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11, N 9. P. 827-834.
37. Anderson L.A., Pfeiffer R., Warren J.L. et al. Hematopoietic malignancies associated with viral and alcoholic hepatitis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. Vol. 17, N 11. P. 3069-3075.
38. Franceschi S., Lise M., Trepo C. et al. Infection with hepatitis B and C viruses and risk of lymphoid malignancies in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. Vol. 20, N 1. P. 208-214.
39. Becker N., Schnitzler P., Boffetta P. et al. Hepatitis B virus infection and risk of lymphoma: results of a serological analysis within the European case-control study Epilymph // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012. Vol. 138, N 12. P. 1993-2001.
40. Wang F., Xu R., Luo H. et al. Clinical and prognostic analysis of hepatitis B virus infection in diffuse large B-cell lymphoma // BMC Cancer. 2008. Vol. 8. P. 115.
41. Sarrecchia C., Cappelli A., Aiello P. HBV reactivation with fatal fulminating hepatitis during rituximab treatment in a subject negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb // J. Infect. Chemother. 2005. Vol. 11, N 4. P. 189-191.
42. Hsiao L.-T., Chiou T.-J., Gau J.-P. et al. Risk of reverse seroconversion of hepatitis B virus surface antigen in rituximab-treated non-Hodgkin lymphoma patients: a large cohort retrospective study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 32. P. e1321.
43. Morton L.M., Landgren O., Chatterjee N. et al. Hepatitis C virus infection and risk of posttransplantation lymphoproliferative disorder among solid organ transplant recipients // Blood. 2007. Vol. 110, N 13. P. 4599-4605.
44. Izadi M., Taheri S. Hepatitis B virus infection has no significant role on lymphoproliferative disorders post liver transplantation: PTLD Int. survey // Ann. Hepatol. 2011. Vol. 10, N 3. P. 315-320.
45. Morton L.M., Gibson T.M., Clarke C.A. et al. Hepatitis B or C virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma among solid organ transplant recipients // Haematologica. 2014. Vol. 99, N 5. P. 70-73.
46. Khedmat H., Taheri S. Hepatitis C virus infection can affect lymphoproliferative disorders only as a cofactor for Epstein-Barr virus in liver transplant recipients: PTLD Int. survey // Exp. Clin. Transplant. 2012. Vol. 10, N 2. P. 141-147.
47. Jacobson I.M., Gang D.L., Schapiro R.H. Epstein-Barr viral hepatitis: an unusual case and review of the literature // Am. J. Gastroenterol. 1984. Vol. 79, N 8. P. 628-632.
48. Flavell K.J., Murray P.G. Hodgkin's disease and the Epstein-Barr virus // Mol. Pathol. 2000. Vol. 53, N 5. P. 262-269.
49. Chang C.M., Stapleton J.T., Klinzman D. et al. GBV-C infection and risk of NHL among U.S. adults // Cancer Res. 2014. Vol. 74, N 19. P. 5553-5560.
50. Bruni R., Marcantonio C., Pulsoni A. et al. microRNA levels in paraffin-embedded indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma tissues from patients chronically infected with hepatitis B or C virus // BMC Infect. Dis. 2014. Vol. 14, suppl. 5. P. S6.
51. Fognani E., Giannini C., Piluso A. et al. Role of microRNA profile modifications in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // PloS One. 2013. Vol. 8, N 5. Article ID e62965.
52. Wang Z., Liu H., Yang S.H. et al. Nanoparticle-based artificial RNA silencing machinery for antiviral therapy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2012. Vol. 109, N 31. P. 12 387-12 392.
53. Chandra P.K., Kundu A.K., Hazari S. et al. Inhibition of hepatitis C virus replication by intracellular delivery of multiple siRNAs by nanoso-mes // Mol. Ther. 2012. Vol. 20, N 9. P. 1724-1736.
54. Hang X., Peng H., Song H. et al. Antiviral activity of cuprous oxide nanoparticles against Hepatitis C Virus in vitro // J. Virol. Methods. 2015. Vol. 222. P. 150-157.
55. Parida S.K., Poiret T., Zhenjiang L. et al. T-cell therapy: options for infectious diseases // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, suppl. 3. P. S217-S224.
56. Dotti G., Gottschalk S., Savoldo B., Brenner M.K. Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells // Immunol. Rev. 2014. Vol. 257. P. 107-126. doi: 10.1111/imr. 12131.
57. Kumaresan P.R., Manuri P.R., Albert N.D. et al. Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, N 29. P. 10 66010 665.
58. Kumaresan P.R., Albert N., Singh H. et al. Abstract A193: Bioengineered Dectin-1 CAR+ T cells to control invasive fungal infection // Cancer Immunol. Res. 2016. Vol. 4, N 1. Suppl. P. A193-A193.
59. Krebs K., Bottinger N., Huang L.-R. et al. T cells expressing a chimeric antigen receptor that binds hepatitis B virus envelope proteins control virus replication in mice // Gastroenterology. 2013. Vol. 145, N 2. P. 456-465.
60. Sautto G.A., Wisskirchen K., Clementi N. et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells redirected against hepatitis C virus (HCV) E2 glycoprotein // Gut. 2016. Vol. 65, N 3. P. 512-523.
REFERENCES
1. Lobzin Yu.V., Kryukov E.V., Zhdanov K.V., et al. The system of detection and medical support for HBV and HCV infections among military conscripts (on the Black Sea Navy Fleet model). Gepatologiya [Hepatology]. 2003; (1): 6-10. (in Russian)
2. Garmaeva T.Ts. Viral hepatitis B and C in patients with blood system diseases: Abstract of Diss. Moscow; 2012. (in Russian)
3. Pokrovsky V.I., Nepomnyashchikh G.I., Tolokonskaya N.P. Chronic hepatitis C: Modern notions of pathogenesis and morphogenesis. Concept of antiviral protection in hepatocytes. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine]. 2003; 135 (4): 364-77. (in Russian)
4. Vorobets V.G., Fisenko Yu.I., Gnoevoy V.B., Lipovskiy V.E. Comparative characteristics of histological changes in liver in the early diagnosis of HBV and HCV infection. In: Clinical perspectives in infectology: abstracts of the All-Russian Scientific Conference. St. Petersburg; 2001: 203 p. (in Russian)
5. Fisenko Yu.I., Vorobets V.G., Kryukov E.V., et al. Significance of histological changes in liver for diagnosis of HCV infection. In: Clinical perspectives in infectology: abstracts of the All-Russian Scientific Conference. St. Petersburg; 2001: 204. (in Russian)
6. Klco J.M., Geng B., Brunt E.M., et al. Bone marrow biopsy in patients with hepatitis C virus infection: Spectrum of findings and diagnostic utility. Am J Hematol. 2010; 85 (2): 106-10.
7. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (2): 107-15.
8. Meillier A., McGee J., Kartan S., Baskin S. A case of multiple extrahepatic manifestations in a patient with untreated, chronic hepatitis C virus infection. Int J Infect Dis. 2014; 19: 93-4.
9. Cheng Z., Zhou B., Shi X., et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection: 297 cases from a tertiary medical center in Beijing, China. Chin Med J (Engl). 2014; 127 (7): 1206-10.
10. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 25.
11. Brouet J.C., Clauvel J.P., Danon F., et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med. 1974; 57 (5): 775-88.
12. Visentini M., Tinelli C., Colantuono S., et al. Efficacy of low-dose rituximab for the treatment of mixed cryoglobulinemia vasculitis: Phase II clinical trial and systematic review. Autoimmun Rev. 2015; 14 (10): 889-96.
13. Yoffe B., Burns D.K., Bhatt H.S., Combes B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection. Hepatology. 1990; 12, (2): 187-92.
14. Shim M., Han S.-H.B. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B. Hepatit B Annu. 2006; 3 (1): 128.
15. Ferri C., Caracciolo F., Zignego A.L., et al. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 1994; 88 (2): 392-4.
16. Pozzato G., Mazzaro C., Crovatto M., et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood. 1994; 84 (9): 3047-53.
17. Engels E.A., Chatterjee N., Cerhan J.R., et al. Hepatitis C virus infection and non-Hodgkin lymphoma: results of the NCI-SEER multicenter case-control study. Int J Cancer. 2004; 111 (1): 76-80.
18. Matsuo K., Kusano A., Sugumar A., et al. Effect of hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin's lymphoma: a meta-analysis of epidemiological studies. Cancer Sci. 2004; 95 (9): 745-52.
19. Dal Maso L., Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 (11): 2078-85.
20. Kang J., Cho J.H., Suh C.W., et al. High prevalence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in Korean patients with hematopoietic malignancies. Ann Hematol. 2011; 90 (2): 159-64.
21. Arcaini L., Burcheri S., Rossi A., et al. Prevalence of HCV infection in nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Ann Oncol. 2007; 18 (2): 346-50.
22. De Vita S., Sacco C., Sansonno D., et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection. Blood. 1997; 90 (2): 776-82.
23. Dai B., Chen A.Y., Corkum C.P., et al. Hepatitis C virus upregulates B-cell receptor signaling: a novel mechanism for HCV-associated B-cell lymphoproliferative disorders. Oncogene. 2015. doi:10.1038/ onc.2015.364.
24. Peveling-Oberhag J., Arcaini L., Hansmann M.-L., Zeuzem S. Hepatitis C-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas. Epidemiology, molecular signature and clinical management. J Hepatol. 2013; 59 (1): 169-77.
25. Arcaini L., Vallisa D., Rattotti S., et al. Antiviral treatment in patients with indolent B-cell lymphomas associated with HCV infection: a study of the Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol. 2014; 25 (7): 1404-10.
26. Paulli M., Arcaini L., Lucioni M., et al. Subcutaneous "lipoma-like" B-cell lymphoma associated with HCV infection: a new presentation of primary extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Ann Oncol. 2010; 21 (6): 1189-95.
27. Visco C., Finotto S. Hepatitis C virus and diffuse large B-cell lymphoma: pathogenesis, behavior and treatment. World J Gastroenterol. 2014; 20 (32): 11 054-61.
28. Panfilio S., D'Urso P., Annechini G., et al. Regression of a case of Multiple Myeloma with antiviral treatment in a patient with chronic HCV infection. Leuk Res Rep. 2013; 2 (1): 39-40.
29. Walker D.R., Pedrosa M.C., Manthena S.R., et al. Early view of the effectiveness of new direct-acting antiviral (DAA) regimens in patients with hepatitis C virus (HCV). Adv Ther. 2015; 32 (11): 1117-27.
30. Rossotti R., Travi G., Pazzi A., et al. Rapid clearance of HCV-related splenic marginal zone lymphoma under an interferon-free, NS3/ NS4A inhibitor-based treatment. A case report. J Hepatol. 2015; 62 (1): 234-7.
31. Carrier P., Jaccard A., Jacques J., et al. HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas and new direct antiviral agents. Liver Int. 2015; 35 (10): 2222-7.
32. Peveling-Oberhag J., Arcaini L., Bankov K., et al. The anti-lymphoma activity of antiviral therapy in HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas: a meta-analysis. J Viral Hepat. 2016; 23 (7): 536-44.
33. GaLun E., ILan Y., Livni N., et al. Hepatitis B virus infection associated with hematopoietic tumors. Am J PathoL. 1994; 145 (5): 1001-7.
34. Nath A., AgarwaL R., MaLhotra P., Varma S. PrevaLence of hepatitis B virus infection in non-Hodgkin Lymphoma: a systematic review and meta-anaLysis. Intern Med J. 2010; 40 (9): 633-41.
35. Marcucci F., Spada E., MeLe A., et aL. The association of hepatitis B virus infection with B-ceLL non-Hodgkin Lymphoma - a review. Am J BLood Res. 2012;. 2 (1): 18-28.
36. EngeLs E.A., Cho E.R., Jee S.H. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin Lymphoma in South Korea: a cohort study. Lancet OncoL. 2010; 11 (9): 827-34.
37. Anderson L.A., Pfeiffer R., Warren J.L., et aL. Hematopoietic maLignancies associated with viraL and aLcohoLic hepatitis. Cancer EpidemioL Biomarkers Prev. 2008; 17 (11): 3069-75.
38. Franceschi S., Lise M., Trepo C., et aL. Infection with hepatitis B and C viruses and risk of Lymphoid maLignancies in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20 (1): 208-14.
39. Becker N., SchnitzLer P., Boffetta P., et aL. Hepatitis B virus infection and risk of Lymphoma: resuLts of a seroLogicaL anaLysis within the European case-controL study EpiLymph. J Cancer Res CLin OncoL. 2012; 138 (12): 1993-2001.
40. Wang F., Xu R., Luo H., et aL. CLinicaL and prognostic anaLysis of hepatitis B virus infection in diffuse Large B-ceLL Lymphoma. BMC Cancer. 2008; 8: 115.
41. Sarrecchia C., CappeLLi A., AieLLo P. HBV reactivation with fataL fuLminating hepatitis during rituximab treatment in a subject negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb. J Infect Chemother. 2005; 11 (4): 189-91.
42. Hsiao L.-T., Chiou T.-J., Gau J.-P., et aL. Risk of reverse seroconversion of hepatitis B virus surface antigen in rituximab-treated non-Hodgkin Lymphoma patients: a Large cohort retrospective study. Medicine (BaLtimore). 2015; 94 (32): e1321.
43. Morton L.M., Landgren O., Chatterjee N., et aL. Hepatitis C virus infection and risk of posttranspLantation LymphoproLiferative disorder among soLid organ transpLant recipients. BLood. 2007; 110 (13): 4599-605.
44. Izadi M., Taheri S. Hepatitis B virus infection has no significant roLe on LymphoproLiferative disorders post Liver transpLantation: PTLD Int. survey. Ann HepatoL. 2011; 10 (3): 315-20.
45. Morton L.M., Gibson T.M., CLarke C.A., et aL. Hepatitis B or C virus infection and risk of non-Hodgkin Lymphoma among soLid organ transpLant recipients. HaematoLogica. 2014; 99 (5): 70-3.
46. Khedmat H., Taheri S. Hepatitis C virus infection can affect LymphoproLiferative disorders onLy as a cofactor for Epstein-Barr virus
in liver transplant recipients: PTLD Int. survey. Exp Clin Transplant. 2012; 10 (2): 141-7.
47. Jacobson I.M., Gang D.L., Schapiro R.H. Epstein-Barr viral hepatitis: an unusual case and review of the literature. Am J Gastroenterol. 1984; 79 (8): 628-32.
48. Flavell K.J., Murray P.G. Hodgkin's disease and the Epstein-Barr virus. Mol Pathol. 2000; 53 (5): 262-9.
49. Chang C.M., Stapleton J.T., Klinzman D.. et al. GBV-C infection and risk of NHL among U.S. adults. Cancer Res. 2014; 74 (19): 5553-60.
50. Bruni R., Marcantonio C., Pulsoni A., et al. microRNA levels in paraffin-embedded indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma tissues from patients chronically infected with hepatitis B or C virus. BMC Infect Dis. 2014; 14 (suppl. 5): S6.
51. Fognani E., Giannini C., Piluso A., et al. Role of microRNA profile modifications in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. PloS One. 2013; 8 (5): ID e62965.
52. Wang Z., Liu H., Yang S.H., et al. Nanoparticle-based artificial RNA silencing machinery for antiviral therapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (31): 12 387-92.
53. Chandra P.K., Kundu A.K., Hazari S., et al. Inhibition of hepatitis C virus replication by intracellular delivery of multiple siRNAs by nanosomes. Mol Ther. 2012;. 20 (9): 1724-36.
54. Hang X., Peng H., Song H., et al. Antiviral activity of cuprous oxide nanoparticles against Hepatitis C Virus in vitro. J Virol Methods. 2015; 222: 150-7.
55. Parida S.K., Poiret T., Zhenjiang L., et al. T-cell therapy: options for infectious diseases. Clin Infect Dis. 2015; 61 (suppl. 3): S217-24.
56. Dotti G., Gottschalk S., Savoldo B., Brenner M.K. Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells. Immunol Rev. 2014; 257: 107-26. doi: 10.1111/imr.12131.
57. Kumaresan P.R., Manuri P.R., Albert N.D., et al. Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (29): 10 660-5.
58. Kumaresan P.R., Albert N., Singh H., et al. Abstract A193: Bioengineered Dectin-1 CAR+ T cells to control invasive fungal infection. Cancer Immunol Res. 2016; 4 (1, Suppl): A193.
59. Krebs K., Bottinger N., Huang L.-R., et al. T cells expressing a chimeric antigen receptor that binds hepatitis B virus envelope proteins control virus replication in mice. Gastroenterology. 2013; 145 (2): 456-65.
60. Sautto G.A., Wisskirchen K., Clementi N., et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells redirected against hepatitis C virus (HCV) E2 glycoprotein. Gut. 2016; 65 (3): 512-23.
