Влияние цитомегаловируса на результаты трансплантации почек

Горяйнов Виктор Андреевич; Каабак М.М.; Бабенко Н.Н.; Агуреева Л.И.; Морозова М.М.; Панин В.В.; Дымова О.В.; Платова Е.Н.; Аганезов А.Г.

УДК 616.61-089.843.1-06-02:616.98:578.825.12]-07

ВЛИЯНИЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧЕК

Горяйнов В.А., Каабак М.М., Бабенко Н.Н., Агуреева Л.И., Морозова М.М., Панин В.В., Дымова О.В., Платова Е.Н., Аганезов А.Г.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», 119991, г. Москва

Для корреспонденции: Горяйнов Виктор Андреевич — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния пересадки почки; e-mail: [email protected]

Для выяснения вопроса о том, влияет ли наличие цитомегаловируса в крови на результаты пересадки почек от живых родственных доноров, проведен анализ материала, полученного от 258 реципиентов родственных почек. Больные были разделены на 2 группы:1-я группа — 113 больных с отрицательными результатами полимеразной цепной реакции на цитомегаловирус , 2-я группа — 139 больных с положительными результатами полимеразной цепной реакции на цитомегаловирус. Оценивали такие параметры, как летальность, потери трансплантированных почек, частота случаев отторжения, частота инфекционных осложнений. Для статистической обработки использовали такие параметры, как выживаемость по Каплану—Мейеру, кумулятивный риск по Вилкоксону, сравнительный анализ с использованием критерия Фишера и критерия Стьюдента. Результаты проведенного анализа показали, что наличие цитомегаловируса в крови повышает летальность и частоту инфекционных осложнений и не влияет на частоту потерь трансплантированных почек; в 1-й группе кумулятивная выживаемость выше, чем во 2-й, а кумулятивный риск в 1-й группе значительно ниже, чем во 2-й. Во всех случаях разница была статистически достоверной. Кл ючевые слова: почка; трансплантация; цитомегаловирусная инфекция; родственный донор.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (11): 42—45. THE INFLUENCE OF CYTOMEGALOVIRUS ON THE RESULTS OF KIDNEY TRANSPLANTATION Goryainov V.A., Kaabak M.M., Babednko N.N., Agureeva L.I., Morozova M.M., Panin V.V., Dymova O.V., Platova E.N., Aganezov A.G. В.У Petrovsky Russian Research Centre of Surgery. Moscow, Russia Correspondence to: Viktor A. Goryainov — MD, PhD, DSc; e-mail: [email protected]

To understand whether the presence of cytomegalovirus in blood influences the results of kidney transplantation from live relative donors, we analysed materials from 258 recipients divided into 2 groups. Group 1 included 113 patients with negative results of PCR for cytomegalovirus, group 2 contained 139 patients with positive PCR. We evaluated lethality, the loss of transplanted kidneys, frequency of rejection and infectious complications. Statistical treatment of the data obtained included Kaplan-Meier survival analysis, the Wilcoxon test showing the cumulative hazard risk, and comparative analysis by Fisher's and Student's tests. It was shown that cytomegalovirus present in blood increases lethality and the frequency of infectious complications in recipients of transplanted kidneys but does not influence their rejection. The cumulative survival rate was significantly higher and cumulative risk lower in group 1 than in group 2.

Key words: kidney, cytomegalovirus infection, relative donor.

Citation: Klin. med. 2015; 93 (11): 42—45. (in Russian)

Существует множество факторов, которые могут тем или иным образом сказываться на результатах пересадки почек от живых родственных органов. К числу таких факторов относятся совместимость донора и реципиента, наличие предсуществующих антител, выраженность реперфузионного повреждения. Сотрудники отделения трансплантации почки ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского в процессе многолетней работы сталкивались с такими факторами и искали способы их устранения, о чем свидетельствуют публикации, исходящие из нашего центра [1—9]. К числу таких факторов риска относится и инфекция цитомегаловирусом (ЦМВ), которой уделялось и уделяется пристальное внимание.

ЦМВ является патогенным микроорганизмом, наиболее часто встречающимся у реципиентов трансплантированных почек и являющимся частой причиной различных осложнений. ЦМВ-инфекция может усилить риск отторжения, развития почечной недостаточности, вызвать смерть больного, оппортунистическую инфекцию и сердечно-сосудистую недостаточность [10]. Профилактическая противовирусная терапия, проводимая в первые месяцы после трансплантации почки, являет-

ся наиболее эффективной стратегией для предотвращения развития вирусных инфекций.

Цель настоящей работы — определить, является ли наличие ЦМВ в крови (ЦМВ-виремия) фактором риска, способствующим развитию острого отторжения, недостаточности трансплантата, а также смерти больных и потери трансплантата. Мы сочли необходимым провести собственный анализ. Для этого предпринято настоящее исследование.

Материал и методы

В основу исследования положен анализ материала, полученного от 271 больного (127 детей и 145 взрослых; 155 больных мужского пола и 116 — женского), перенесших пересадку почки от живого родственного донора. Возраст больных варьировал от 1 года до 63 лет (в среднем 23,82 ± 12,28 года). Причины развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности представлены в таблице.

Донорами почек были мать (127), отец (64), брат (12), сестра (13), бабка (20), дед (7), кузен или кузина (7), племянник или племянница (2). Возраст доноров состав-

Причины развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности

Диагноз Число больных

абс. %

Хронический гломерулонефрит 66 24,27

Мочепузырный рефлюкс 28 10,29

Гемолитико-уремический синдром 20 7,35

Гипоплазия почек 30 11,02

Синдром Альпорта 8 2,94

Дисплазия почек 12 4,41

Поликистоз почек 6 2,21

Обструктивная уропатия 15 5,52

Нефрофтиз Фанкони 6 2.21

Нефротический синдром 11 4,04

Фокально-сегментарный гломеру-лосклероз 7 2,57

Диабетическая нефропатия 6 2,21

Прочее 56 20,96

И т о г о... 271 100,00

лял от 21 года до 70 лет (в среднем 50,57 ± 6,66 года). Совместимость донора и реципиента оценивали по результатам типирования по антигенам системы ИЬЛ-Л, В, Бг. Продолжительность выживания трансплантата определяли как срок от момента трансплантации до дня его удаления либо до момента возвращения больного на гемодиализ. Выживаемость больного определяли как срок от момента трансплантации до его смерти.

В зависимости от качества полимеразной цепной реакции на ЦМВ (ЦМВ-ПЦР) все больные были разделены на 3 группы. У 113 больных (51 ребенок и 62 взрослых пациента, 61 пациент мужского пола и 52 — женского) на протяжении всего периода их наблюдения ЦМВ-ПЦР была постоянно отрицательной (1-я группа). Возраст больных колебался от 1 до 61 года (в среднем 21,83 ± 11,46 года).

У 139 больных (71 ребенок и 68 взрослых пациентов, 80 пациентов мужского пола и 59 — женского) ЦМВ-ПЦР на протяжении всего периода наблюдения была то положительной, то отрицательной поэтому обозначено ± (2-я группа). При этом количество положительных реакций было больше, чем отрицательных; следовательно, можно считать эту группу ПЦР-положительной. Возраст больных в этой группе составлял от 3 до 63 лет (в среднем 20,72 ± 12,77 года). У 6 больных (2 ребенка и 4 взрослых пациента, 5 пациентов мужского пола и 1 — женского) ЦМВ-ПЦР была перманентно положительной (3-я группа). Возраст больных в этой группе составлял от 6 до 34 лет (в среднем 21,00 ± 9,55 года). Итак, из 271 больного, у которых выполнена пересадка родственной почки, информация о ЦМВ-ПЦР была доступна только у 258. Что касается родственных доноров, то у них ЦМВ-ПЦР была отрицательной.

При первичном анализе групп видно, что возраст больных в 1-й и 2-й группах практически одинаков. Для проведения математического анализа подходят

только 1-я и 2-я группы, в них число больных (113 и 139) сопоставимо, чего не скажешь о 3-й группе, в которой всего 6 больных. Следовательно, анализу могут быть подвергнуты только больные 1-й и 2-й групп.

Для проведения сравнительного математического анализа использовали такие параметры, как кумулятивная выживаемость реципиентов и трансплантированных почек; определение степени кумулятивного риска как для пациентов, так и для аллопочек; определение процента потерь пересаженных почек; летальность после пересадки почки; определение частоты эпизодов отторжения и частоты случаев инфекции в каждой из групп. Кроме того, оценивали влияние положительной или отрицательной ЦМВ-ПЦР на морфологические характеристики биоптатов трансплантированных почек в 1-й и 2-й группах.

Результаты и обсуждение

Из 258 больных трансплантаты были потеряны у 17 (6,59%), умерли также 17 (6,59%) больных. Анализ начат с определения потери трансплантатов и летальности в 1-й и 2-й группах. Анализ показал, что в 1-й группе (ЦМВ-ПЦР-) умерли 4 (3,54%) больных и было потеряно 6 (5,31%) трансплантатов из 113. Во 2-й группе (ЦМВ-ПЦР ± ) умерли 11(7,91%) больных из 139 и было потеряно 10 (8,63%) трансплантатов. В процентном отношении оба вида потерь были выше во 2-й группе. При сравнительном статистическом анализе с использованием критерия Фишера получены следующие результаты. Различия летальности были статистически достоверными (%2 = 4,38, р = 0,0363), что же касается потери трансплантированных почек в 1-й и 2-й группах, то различия показателей в группах были статистически недостоверными, о чем свидетельствуют результаты сравнительного анализа по Фишеру (%2 = 0,6, р=0,4396). Следовательно, по результатам нашего исследования мы можем сказать, что ЦМВ-виремия способствует повышению летальности и не влияет на потерю трансплантированных почек. При анализе летальности отмечено, что в 1-й группе только у 1 больного причиной смерти было инфекционное осложнение (менингоэнцефалит), у остальных больных причиной смерти была острая сердечно-сосудистая недостаточность. Во 2-й группе из 11 умерших больных у 9 причиной смерти были инфекционные осложнения (пневмония, туберкулез, аспергиллез и др.).

Для изучения влияния ЦМВ-виремии на частоту эпизодов инфекции проведен сравнительный анализ с использованием критерия Стьюдента. В 1-й группе (ЦМВ-ПЦР-) число эпизодов инфекции на 1 больного колебалось от 0 до 40 (в среднем 9,15 ± 0,35), во 2-й группе (ЦМВ-ПЦР ± ) этот показатель колебался от 0 до 46 (в среднем 12,11 ± 0,98). Сравнительный анализ с помощью критерия Стьюдента показал, что эта разница статистически достоверна (/ = 2,96, р < 0,05). Следовательно, ЦМВ-виремия способствует повышению частоты инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде.

Что же касается частоты случаев отторжения, то в обеих группах она была практически одинаковой (0,47 ± 0,5 в 1-й группе и 0,60 ± 0,69 во 2-й группе; р > 0,1).

Таким образом, анализ показал, что ЦМВ-виремия способствует увеличению количества летальных исходов, а также повышению частоты случаев инфекции.

Результаты вычисления кумулятивной выживаемости реципиентов представлены на рис. 1.

В 1-й группе ( п= 104) умерли 3 (2,88%) больных, во 2-й группе (п = 127) — 12 (9,45%) больных. Логранго-вый критерий р = 0,02712.

Кумулятивная выживаемость больных в 1-й группе значительно выше, чем во 2-й. Логранговый критерий показал, что разница статистически достоверна (р=0,02712). Вычисление кумулятивного риска также показало, что во 2-й группе он значительно выше, чем в 1-й.

Для выяснения влияния ЦМВ-виремии на морфологические характеристики аллопочек проанализированы результаты пункционной биопсии трансплантата (ПБТ) в 1-й и 2-й группах. Результаты оценивали по Банфф-классификации. Выделены 4 вида результатов: острое отторжение отсутствует (ООотс), пограничные изменения (ПИ); острое отторжение (ОО); хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН). Сравнивали результаты первой биопсии (в течение 1-го месяца после пересадки) и результаты последней биопсии. Продолжительность наблюдения от 7 до 96 мес (45,65 ± 30,92 мес). Сравнение спектров морфологических параметров первого исследования в 1-й и 2-й группах показало, что они практически идентичны (рис. 2). Изначальный морфологический фон в обеих группах был одинаковым; следовательно, проведение дальнейшего сравнительного анализа будет правомочно.

Результаты сравнения спектра морфологических характеристик в отдаленные сроки после трансплантации представлены на рис. 3.

Как видно из представленных данных, картина практически одинакова. Следовательно, можно утверждать, что ЦМВ-виремия не влияет на морфологические характеристики биоптатов трансплантированных родственных почек.

ЦМВ-инфекция у реципиентов трансплантированных почек связана с более высоким процентом осложнений и более высокой летальностью [11—15]. Кроме того, косвенным образом ЦМВ-инфекция может способствовать развитию острого отторжения [16—22].

В нашем исследовании ЦМВ-виремия не сопровождалась повышением частоты эпизодов отторжения, но зато отмечен значительный рост частоты инфекционных осложнений. Как показала статистическая обработка с использованием критерия Стьюдента, различия показателей инфекционных осложнений в 1-й и 2-й группах были достоверными (/=2,96, р<0,05). Также на нашем материале показано, что у больных 2-й группы летальность была значительно выше, чем в 1-й группе, что было подтверждено данными статистической обработки с использованием критерия

о Complete + Censored — 1-я группа........2-я группа

+-Н- О-н

ч

+ "1

6* i>

í>4 +

.....

>

7+

1,04

.0 1.02

§ 1,00

1 0,98 л

1 0,96 56

3 0,94 g 0,92 | 0,90 | 0,88

2 0,86 £

* 0,84 0,82 0,80

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144156168180 Продолжительность наблюдения, мес Рис. 1. Кумулятивная выживаемость по Каплану - Мейеру в 1-й и 2-й группах.

□ 1-я группа □ 2-я группа

ООотс ПИ

ОО

ХТН

Рис. 2. Сравнение морфологических ПБТ-спектров в 1-й и 2-й группах при первом исследовании.

43,56

□ 1-я группа □ 2-я группа

ООотс

Рис. 3. Сравнение морфологических ПБТ-тестов в 1-й и 2-й группах при последнем исследовании (24—90 мес после операции).

Фишера (х2 = 4,38, р = 0,0363). Что касается потери трансплантатов, то она была практически одинаковой в 1-й и 2-й группах (5,31 и 8,63%). Кумулятивная выживаемость реципиентов трансплантированной почки была значительно ниже у больных 2-й группы (р = 0,0272), кумулятивный риск у пациентов 2-й группы был значительно выше, чем у больных 1-й группы.

Заключение

Таким образом, проведенное на нашем клиническом материале исследование показало, что наличие цитомегаловируса в крови отрицательно сказывается на результатах аллотрансплантации почек от живых родственных доноров, что выражается, во-первых, в

снижении кумулятивной выживаемости пациентов и повышении кумулятивного риска, а во-вторых, в повышении частоты инфекционных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Горяйнов В. А., Каабак М.М., Молчанова Е.А. Плазмаферез для лечения реперфузионной травмы при пересадке почки. Влияние на ближайшие и отдаленные результаты. Вестник РАМН. 2002; 5: 43—5.

2. Горяинов В.А., Каабак М.М., Бабенко Н.Н., Зокоев А.К., Морозова М.М., Шишло Л.А. Аллотрансплантация родственных почек у детей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2008; 6: 58—62.

3. Каабак М.М., Зокоев А.К., Морозова М.М., Ильинский И.М. Использование нативных мочеточников для восстановления мочевых путей при трансплантации почки приводит к значительному уменьшению частоты встречаемости хронической трансплантационной нефропатии. Нефрология и диализ. 2002; 4(4): 250.

4. Каабак М.М., Сандриков В.А., Рагимов А.А. Анализ выживаемости почечного аллотрансплантата по данным регистра Российского диализного общества и возможные пути улучшения отдаленных результатов. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2006; 4: 31.

5. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Зокоев А.К., Бабенко Н.Н., Рагимов А.А., Салимов Э.Л и др. Десятилетний опыт применения раннего плазмафереза после пересадки почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 11(1): 28—33.

6. Kaabak M.M., Babenko N.N., Zokoev A.K., Samsonov D.V., Sandrikov V.A., Maschan A.A. Alemtuzumab induction in pediatric kidney transplantation. Pediatr. Transplant. 2013; 17(2): 168—70.

7. Садовников В.И., Сандриков В.А., Каабак М.М. Влияние плаз-мафереза на функцию и внутриорганный кровоток аллотран-сплантата в раннем послеоперационном периоде. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003; 3: 21.

8. Волынчик Е.П., Каабак М.М., Стенина И.И., Горяинов В.А. Некоторые аспекты изучения качества жизни реципиентов после трансплантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009; 11(4): 26—9.

9. Молчанова Е.А., Валов А.Л., Каабак М.М. Первые результаты формирования Российского регистра хронической почечной недостаточности у детей. Нефрология и диализ. 2004; 5(1): 64.

10. Abou-Ayache R., Buchler M., Le-Pogamp P. et al. The influence of cytomegalovirus infections on patient and renal graft outcome: A 3-year multicenter, observational study (Post-ECTAZ Study). Transplant. Proc. 2011; 43: 2630—5.

11. Lowance D., Neumayer H.-H., Legendre C.M. et al. Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. N. Engl. J. Med. 1999; 340(19): 1462—70.

12. Paya C., Humar A., Domingez E. et al. Efficacy and safety of Valgaci-clovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am. J. Transplant. 2004; 4: 611.

13. Pescovitz M.D. Benefits of cytomegalovirus prophylaxis in solid organ transplantation. Transplantation. 2006; 82 (2 Suppl): S4—8.

14. Parreira L., Bruges M., Gaspar A. Prevention of cytomegalovirus disease in renal transplantation: single-center experience. Transplant. Proc. 2009; 41: 877.

15. Leroy F., Sechet A., Abou Ayache R. et al. Cytomegalovirus prophilaxis with intravenous polyvalent Immunoglobulin in high-risk renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2006; 38: 2324.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Pouteil-Noble C., Ecochard R., Landrivon G.et al. Cytomegalovirus infection, an ethiological factor for acute rejection? A prospective study of 242 transplant patients. Transplantation. 1993; 55: 851.

17. Toupance O., Bouejoro-Camus M.M., Carquin J. et al. Cytomega-lovirus-related disease and risk of acute rejection in renal transplant recipients; a cohort study with case-control analysis. Transplant. Int. 2000; 13: 413.

18. Sagedal S., Nordal K.P., Hartmann A. et al. The inpact of cytomegalovirus infection and disease on rejection episodes in renal allograft recipients. Am. J. Transplant. 2002; 2: 850.

19. Giral M.,Nguen J.M., Daguin P. et al. Mycophenolate mofetil does not modify the incidence of cytomegalovirus disease after kidney transplantation but prevents CMV-induced chronic grafts dysfunction. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 1758.

20. Humar A., Guillingham K.J., Payne W.D. et al. Association between cytomegalovirus disease and chronic and chronic rejection in kidney transplant recipients. Transplantation. 1999; 68: 1879.

21. Limaye A.P., Bakhtavatsalam R., Kim H.W. et al. Impact of cyto-megalovirus in organ transplant recipients in the era of antiviral prophylaxis. Transplantation. 2006; 81: 1645.

22. Chen J.S., Li L.S., Cheng D.R. et al. Prognostic effect of lymphocyte subgroup CD4+ and CD8+ cells in peripheral blood in renal transplant patients with cytomegalovirus viremia. Transplant. Proc. 2009; 41: 1639.

REFERENCES

1. Goryaynov B.A., Kaabak M.M., Molchanova E.A. Plasmapheresis for treatment of perfusion damage in renal transplantation. An influence on instant and late postoperative period. Vestnik RAMN. 2002; 5: 43—5. (in Russian)

2. Goryaynov V.A., Kaabak M.M., Babenko N.N., Zokoev A.K., Mo-rozova M.M., Shishlo L.A. Allotransplantation of relative kidneys in children. Khirurgiy. Zhurnal im. N.I. Pirogova. 2008; 6: 58—62. (in Russian)

3. Kaabak M.M., Zokoev A.K., Morozova M.M., Il'inskiy I.M. The use of native urethers for reconstruction of urine ways in renal transplantation results to decrease of chronicle posttransplant nephropathy. Nefrologiya i dializ .2002l 4(4): 250. (in Russian)

4. Kaabak M.M., Sandrikov V.A., Ragimov A.A. Analysis of renal allografts survival with data of Russian register of dialysis society and possible ways for improvement of late results. Vestnik transplantolo-gii i iskusstvennykh organov. 2006; 4: 31.

5. Kaabak M.M., Goryaynov V.A., Zokoev A.K., Babenko N.N., Ragimov A.A., Salimov E.L. et al. Ten-years experience early plasma-pheresis application after kidney transplantation. Vestnik transplan-tologii i iskusstvennykh organov. 2009; 11(1): 28—33. (in Russian)

6. Kaabak M.M., Babenko N.N., Zokoev A.K., Samsonov D.V., Sandrikov V.A., Maschan A.A. Alemtuzumab induction in pediatric kidney transplantation. Pediatr.Transplant. 2013; 17(2): 168—70.

7. Sadovnikov V.I., Sandrikov V.A., Kaabak M.M. Influence of plas-mapheresis on function and renal transplant inner blood flow in the early postoperative period. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2003; 3: 21. (in Russian)

8. Volynchik E.P., Kaabak M.M., Stenina I.I., Goryaynov V.A. Several aspects of quality life investigation of kidney allograft recipients after renal transplantation. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2009; 11(4): 26—9. (in Russian)

9. Molchanova E.A., Valov A.L., Kaabak M.M. First results of formation of Russian register of end stage renal disease in children. Ne-frologiya i dializ. 2004; 5(1): 64. (in Russian)