CC BY
13
ВОПРОСЫ ОБЩЕЙ И ЧАСТНОЙ ХИРУРГИИ
«Вестник хирургии»^2011
© Коллектив авторов, 2011 УДК 616.351-006.6:615.839.1
А.О. Расулов1, Ю.А. Шелыгин1, А.В. Бойко2, И.В. Дрошнева2
ВЛИЯНИЕ СУММАРНОЙ ОЧАГОВОЙ ДОЗЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
1 ФГУ «Государственный научный центр колопроктологии Минздравсоцразвития» (и.о. дир. — проф. Ю.А. Шелыгин),
2 ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития» (дир. — академик РАМН, проф. В.И. Чиссов), Москва)
Ключевые слова: рак прямой кишки, химиолучевая терапия, комбинированное лечение.
Введение. Стандартом лечения рака прямой кишки Т3-4, принятым в Европе и странах американского континента, является комбинированное/комплексное лечение с использованием предоперационной лучевой/химиолучевой терапии, хирургического вмешательства и адъювантной химиотерапии. Тем не менее, методики предоперационного облучения могут существенно отличаться друг от друга в зависимости от поставленных задач. Так, короткий курс лучевой терапии с суммарной очаговой дозой (СОД) 25 Гр используется при резектабель-ном раке прямой кишки и приводит к снижению частоты местных рецидивов опухоли [11] и, по данным некоторых авторов [6, 8], к улучшению 5-летней выживаемости. Вместе с тем, большинство исследователей с целью максимального уменьшения размеров опухоли Т3-4 применяют пролонгированный курс лучевой/химиолучевой терапии СОД 45-50 Гр с последующим хирургическим вмешательством через 6-8 нед, что может способствовать уменьшению размеров опухоли, переводу её из нерезектабельного в резектабель-ное состояние [10, 12]. Несомненно, что высокая доза лучевой терапии и использование химио-препаратов в качестве радиосенсибилизаторов усиливают канцерицидный эффект облучения, о чем свидетельствует более выраженный патомор-фоз в опухоли в сравнении с лучевой терапией без радиомодификаторов [2, 9] и крупнофракционной лучевой терапией, проведенной коротким курсом [4]. По данным К.Виуко и соавт. [4], сравнивающих результаты пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии и короткого курса облучения в рамках рандомизированного исследования, частота местных рецидивов, количество сфинкте-росохраняющих операций и показатели 5-летней выживаемости существенно не различались в обеих группах, однако патоморфоз в опухо-
ли, равно как и токсичность, у пациентов после химиолучевой терапии были более выраженными. Данные метаанализа, проведенного W.Ceelen и соавт. [5], демонстрируют увеличение лучевого патоморфоза и локального контроля без улучшения общей выживаемости при использовании химиолучевой терапии в сравнении с лучевой терапией при стадиях рака прямой кишки T2-3. Вместе с тем, поиск литературы не выявил работ, проводящих сравнительный анализ влияния разных доз предоперационного химио-лучевого лечения на результаты комплексного лечения рака прямой кишки. Нами представлен опыт лечения больных раком прямой кишки, получивших различные суммарные очаговые дозы ионизирующего излучения одной методики предоперационной химиолучевой терапии.
Материал и методы. Нами проводится комплексное лечение пациентов с раком прямой кишки T2-4N0-2 с использованием предоперационной химиолучевой терапии в режиме динамического фракционирования параллельно с 5-фторурацилом (5-ФУ) (2,75-3,5 г), цисплатином (90 мг). С 2005 по 2009 г. СОД составляла 39,5 Гр, с 2009 г. по настоящее время — 47 Гр. Для усиления эффекта лучевой терапии в качестве радиомодификаторов использовали 5-ФУ как синхронизатор клеточного цикла и препараты платины как ингибиторы суб- и потенциально летальных повреждений в опухоли. Лучевая терапия предварялась введением химиопре-паратов. В течение 5 дней внутривенно капельно вводили 5-ФУ в разовой дозе 350 мг/м2, после 2-дневного перерыва начинали дистанционную лучевую терапию по схеме динамического фракционирования. В первые 3 дня после внутривенного введения 30 мг платины подводили разовую очаговую дозу (РОД) в 4 Гр. Далее следовало продолжение лучевой терапии по 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5 ч до СОД 39,5 Гр или 47 Гр. Лучевую терапию в основном проводили на ускорительном комплексе «ELEKTA Precise» (Великобритания). Объем облучаемых тканей определяли индивидуально для каждого пациента, исходя из распространенности и локализации опухолевого процесса. Поле облучения включало в себя всю прямую кишку с опухолью и мезоректальную клетчатку. При расположении опухоли в нижнеампулярном отделе в зону облучения включали промежность.
Показанием к проведению предоперационной химиолу-чевой терапии являлся рак нижне- или среднеампулярного отдела прямой кишки с инвазией опухолью всех слоев кишечной стенки и прилежащей клетчатки или прорастанием опухоли в соседние органы (Т3, Т4, N0, N1, N2) и аденогенной структурой опухоли. Пациенты с опухолью Т2, располагающейся в непосредственной близости от зубчатой линии, также направлялись на химиолучевое лечение. При выраженном нарушении кишечной проходимости первым этапом выполняли лапароскопическую сигмо- или трансверзостомию, а при явлениях манифестации перифокального воспалительного процесса назначали антибактериальную терапию.
Диагностика опухоли прямой кишки включала ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование легких, колоноскопию, ирригоскопию, компьютерную томографию (КТ) брюшной полости и малого таза, эзофагогастродуоде-носкопию. Особое внимание уделяли установлению точной локализации нижнего края опухоли прямой кишки. Определение расстояния от нижнего полюса опухоли до зубчатой линии и наружного края анального канала, равно как и расположение опухоли по отношению к окружности кишечной стенки, проводили путем пальцевого исследования, ректоро-маноскопии, трансректального УЗИ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза. Состояние регионарных лимфатических узлов оценивали с помощью лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ).
Через 4-6 нед после окончания облучения производили повторную оценку локализации, размеров и объема первичной опухоли на основании данных пальцевого исследования прямой кишки, ректороманоскопии, трансректального УЗИ, МРТ, проктографии. На основании контрольных обследований, вновь устанавливали размеры новообразования, расстояние от наружного края анального канала и зубчатой линии до нижнего полюса опухоли, глубину прорастания в кишечную стенку и прилежащие ткани, границы латерального роста опухоли и расположение опухоли по отношению к элементам запирательного аппарата.
С учетом полученных данных принимали решение о предстоящем объеме хирургического вмешательства. При всех хирургических вмешательствах формирования «неоректум», «неосфинктер» либо низкого колоректального анастомоза выполняли превентивную кишечную стому. Через 2,5-3 мес после операции по завершении адъювантной полихимиотерапии (в режиме Xelox, 4 курса) и выполнении проктографии при отсутствии противопоказаний выполняли внутрибрюш-ное закрытие кишечной стомы.
Для оценки лучевых повреждений в опухоли использовали классификацию Mandard (1997), адаптированную для рака прямой кишки. При этом I и II стадии классифицировались как полная и близкая к полной регрессия опухоли.
Статистические расчеты проводили с использованием программ Microsoft Excel 2003 и SPSS, version 16.0. Показатели абсолютных и относительных величин обрабатывали при помощи Descriptive statistics и Chi-square test. Унивариант-ный анализ проводили с помощью Independent sample T-test
и Chi-square test. Мультивариантный анализ осуществляли с применением Linear regression, Binary logistic regression и Multinominal logistic regression. Для сравнения непараметрических показателей использовали U-тест Манна—Уитни.
Радикальное лечение выполнено 154 пациентам с раком прямой кишки стадии T2-4N0-2. Из них 71 больной получил СОД 39,5 Гр (1-я группа) за период с 2006 по 2009 г. и 83 пациента — СОД 47 Гр (2-я группа) с 2009 по 2010 г.
Возраст больных колебался от 26 до 70 лет. Средний возраст составил (55,7±8,8) года в 1-й группе и (56,1±8,2) года во 2-й. В 1-й группе пациенты мужского пола составили 49,3%, во 2-й — 57,8%.
В 1-й группе статистически значимо преобладали местно-распространенные опухоли в сравнении со 2-й группой (p=.002) (табл. 1).
Таблица 1
Распространенность первичной опухоли в группах
Группы Клиническая T Итого
T2 T3 T4
1-я 2 (2,8) 49 (69,0) 20 (28,2) 71 (100)
2-я 13 (15,7) 61 (73,5) 9 (10,8) 83 (100)
Всего 15 (9,7) 110 (71,4) 29 (18,8) 154 (100)
Примечание. Здесь и в табл. 2-4 в скобках указан %.
Одинаково высокое число больных с метастазами в лимфатические узлы, по данным лучевых методов диагностики, зарегистрировано в обеих группах (53,5 и 60,5% соответственно).
В подавляющем большинстве в обеих группах выявлена умереннодифференцированная аденокарцинома (табл. 2).
Среднее расстояние от края ануса до нижнего полюса опухоли в 1-й группе составило (4,8±2,2) см, во 2-й - (5,2±1,9) см.
Результаты и обсуждение. Токсические реакции в виде лучевого энтерита, цистита, проктита и др. отмечались в обеих группах с одинаковой частотой (1-я группа — 25,4%, 2-я группа — 19,8%), что потребовало перерыва в облучении у 7,2 и 7,4% пациентов соответственно и проведения симптоматической терапии.
В результате сокращения размеров опухоли по протяженности у 106 (70,7%) из 154 больных в обеих группах достоверно увеличилось расстояние от наружного края анального канала до нижнего полюса опухоли в 1-й группе в среднем с (4,8±2,2) до (5,5±2,3) см, во 2-й — в среднем с (5,2±1,9) до (5,8±1,8) см, однако, частота такого результата была одинаковой в обеих группах (71,8 и 66,3% соответственно).
Таблица 2
Гистологическое строение опухолей в группах по данным биопсии
Группы Аденокарцинома Слизистая Перстневидная GX Итого
G1 G2 G3
1-я 6 (8,5) 57 (80,3) 3 (4,2) 4(5,6) 1 (1,4) 0 (0) 71 (100)
2-я 8 (9,6) 61 (73,5) 6 (7,2) 3 (3,6) 2 (2,4) 3 (3,6) 83 (100)
Всего 14 (9,1) 118 (76,6) 9 (5,8) 7 (4,5) 3 (1,9) 3 (1,9) 154 (100)
А.О. Расулов и др.
«Вестник хирургии»^2011
Таблица 3
Патоморфологическая стадия (Т) у пациентов 1-й и 2-й группы
Группы то Т1 Т2 Т3 Т4 тх Итого
1-я 4 2 20 34 11 - 71
(5,6) (2,8) (28,2) (47,9) (15,5) - (100)
2-я 13 5 25 34 3 3 83
(15,7) (6,0) (30,1) (41,0) (3,6) (3,6) (100)
Всего 17 7 45 68 14 3 154
(11) (4,5) (29,2) (44,2) (9,1) (1,9) (100)
Уменьшение глубины инвазии опухолью кишечной стенки на фоне химиолучевого лечения, в результате чего патоморфологическая стадия ТКМ отличалась от первичной клинической стадии, но статистически значимо не отличалось в обеих группах (в 46,5% в 1-й группе и в 51,3% — во 2-й группе). Тем не менее, частота ТО и Т1 во 2-й группе оказалась достоверно больше по сравнению с пациентами, получившими меньшую дозу лучевой терапии (р<0,05) (табл. 3).
Тенденция к более значимому уменьшению числа метастатически измененных регионарных лимфатических узлов на фоне химиолучевой терапии зарегистрирована во 2-й группе в сравнении с 1-й группой (46,2 и 33,8% соответственно).
Достоверно больше полных и близких к полной регрессий опухоли (степень 1-11 по Мапёагф получено во 2-й группе пациентов (43,2%), а в 1-й — 23,9%.
Достаточно высокое количество сфинкте-росохраняющих оперативных вмешательств выполнено в обеих группах (69 и 77,1%). При этом, увеличение дозы облучения на 7,5 Гр никак не повлияло на частоту операций с сохранением сфинктера. Группы не отличались друг от друга по количеству комбинированных (1-я группа — 21,1%, 2-я — 20,8%), расширенных (1-я группа — 11,3%, 2-я — 6%) и симультанных (1-я группа — 8,5%, 2-я — 6%) хирургических вмешательств. Тем не менее, количество типичных оперативных вмешательств было достоверно выше во 2-й группе (78,3%), в 1-й — 59,2%. Объем интраоперационной кровопотери у пациентов, перенесших меньшую дозу химиолучевой терапии (ХЛТ) (1-я группа) был существенно больше в сравнении с аналогичными показателями у больных 2-й группы — (276,1±212,8) и (165,7±94,4) мл соответственно. Продолжительность оперативного вмешательства в 1-й группе также достоверно превышала таковую во 2-й: (216±76,3) и (159,2±44,4) мин соответственно. Частота послеоперационных осложнений достоверно не отличалась в обеих группах (32,4 и 21%). Послеоперационный койко-день был одинаковым в 1-й и 2-й группе (13,5±14,4) и (12,8±5,1) соответственно.
Достоверность различий в частоте полных и близких к полным регрессий рака прямой кишки (1-11 степень по Мапёагф при различных СОД подтвердилась при проведении мультифакторного анализа (р=0,046).
Величина кровопотери зависела не от СОД-облучения, а от типа выполненной операции (расширенная, комбинированная, симультанная) (р=0,039) и её продолжительности (р=0,0001).
Длительность хирургического вмешательства в 1-й группе достоверно превысила таковую в сравнении с пациентами 2-й (р=0,001). Кроме того, достоверное превышение (р=0,0001) продолжительности операции зарегистрировано при выполнении сфинктеросохраняющих двухэтап-ных вмешательств, сочетанных, комбинированных и симультанных операциях.
Современная стратегия путей повышения эффективности лечения рака прямой кишки Т3-4, наряду с совершенствованием хирургической техники, подразумевает применение неоадъвантных лучевого и лекарственного способов воздействия на опухоль. Лишь уменьшение числа местных рецидивов при использовании предоперационной лучевой терапии в сравнении с хирургическим лечением не может удовлетворять современным требованиям, поскольку немаловажную роль играет качество жизни, в определенной мере связанное с сохранением анальной дефекации у больных со средне- и нижнеампулярным раком прямой кишки. В этой связи определенный интерес представляют исследования, демонстрирующие увеличение числа регрессий рака прямой кишки [7], что может способствовать увеличению числа сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств. По данным авторов [1, 5], большей регрессии опухоли прямой кишки способствует доза предоперационной лучевой терапии, эквивалентная 45-50 Гр, и параллельное применение химиотерапии. Проводимое нами исследование включало две различные СОД одной методики ХЛТ в режиме динамического фракционирования с одинаковой суммарной дозой химиопрепаратов.
Одинаковая частота токсических реакций в обеих группах на фоне химиолучевой терапии (1-я группа — 25,4%, 2-я — 19,8%) может служить подтверждением тому, что побочные эффекты,
очевидно, связаны с химиотерапией, проводимой в начале курса лечения, а не с суммарной очаговой дозой ионизирующего излучения.
Сокращение размеров опухоли после проведения ХЛТ с достоверным увеличением расстояния от наружного края ануса до нижнего полюса опухоли, выявленное у одинакового числа пациентов в обеих группах (71,8 и 66,3% соответственно), свидетельствует об эффективности методики ХЛТ независимо от СОД.
Достоверное увеличение частоты полных и близких к полным регрессий рака в группе больных с СОД 47 Гр в сравнении с СОД 39,5 Гр (43,2 и 23,9% соответственно) при унивариантном анализе подтвердилось при проведении муль-тифакторного анализа, что свидетельствует о дозозависимом патоморфологическом эффекте. Тем не менее, увеличение дозы облучения на 7,5 Гр никак не повлияло на частоту операций с сохранением сфинктера (69 и 77,1%). Это коррелирует с данными литературы, показывающими, что увеличение регрессии опухоли прямой кишки не влияет на количество сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств.
Снижение объема интраоперационной кро-вопотери у пациентов, перенесших СОД 47 Гр, в сравнении с аналогичными показателями у больных 1-й группы — (276,1±212,8) и (165,7±94,4) мл, р=0,0001), выявленное при унивариантном анализе, в дальнейшем не подтвердилось. Однако достоверное уменьшение продолжительности оперативного вмешательства во 2-й группе в сравнении с 1-й — (216±76,3) и (159,2±44,4) мин (р=0,001) может быть связано с лучшей выраженностью межфасциальных слоев вследствие склероза мягких тканей малого таза, что соответственно облегчает выделение фасциального футляра прямой кишки.
Увеличение дозы облучения достоверно не повлияло на частоту послеоперационных осложнений (32,4 и 21% соответственно). Об аналогичных результатах сообщают K. Bujko и соавт. [3].
Выводы. Увеличение суммарной очаговой дозы предоперационной химиолучевой терапии в режиме динамического фракционирования с 39,5 до 47 Гр с применением 5-ФУ и цисплатины приводит к достоверному увеличению полных и близких к полным регрессий опухоли прямой кишки, уменьшает продолжительность оперативного вмешательства, не увеличивая частоты послеоперационных осложнений и не влияя на количество сфинктеросохраняющих хирургических вмешательств.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Bosset J.F., Calais G., Daban A. et al. EORTC Radiotherapy Group. Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assessment of acute toxicity and treatment compliance. Report of the 22921 randomised trial conducted
by the EORTC Radiotherapy Group // Eur. J. Cancer.—2004.— Vol. 40. — P. 219-224.
2. Bosset J.F., Collette L., Calais G. et al. EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer // New Engl. J. Med.—2006.—Vol. 14. — P. 1114-1123.
3. Bujko K., Nowacki M.P., Kepka L. et al. Polish Colorectal Study Group. Postoperative complications in patients irradiated pre-operatively for rectal cancer: report of a randomized trial comparing short-term radiotherapy vs chemoradiation // Colorectal. Dis.—2005.—Vol. 7, № 4. — P. 410-416.
4. Bujko K., Nowacki M.P., Nasierowska-Guttmejer A. et al. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer // Br. J. Surg.—2006.—Vol. 93.— P. 1215-1223.
5. Ceelen W., Fierens K., Van Nieuwenhove Y., Pattyn P. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Cancer.—2009.—Vol. 15.—P. 2966-2972.
6. Dahlberg M., Glimelius B., Pàhlman L. Improved survival and reduction in local failure rates after preoperative radiotherapy: evidence for the generalizability of the results of Swedish Rectal Cancer Trial // Ann. Surg.—1999. — Vol. 229, № 4. — P. 493-497.
7. Elwanis M.A., Maximous D.W., Elsayed M.I., Mikhail N.N. Surgical treatment for locally advanced lower third rectal cancer after neo-adjuvent chemoradiation with capecitabine: prospective phase II trial // World J. Surg. 0ncol.—2009.—Vol. 9, № 7. — P. 52.
8. Folkesson J., Birgisson H., Pahlman L. et al. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate // J. Clin. 0ncol.—2005.—Vol. 23. — P. 5644-5650.
9. Gérard J.P., Conroy T., Bonnetain F. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203 // J. Clin. 0ncol.—2006.— Vol. 1.—P. 4620-4625.
10. Glimelius B. Radiotherapy in rectal cancer // Br. Med. Bull.—2002.— Vol. 64.—P. 141-157.
11. Kusters M., Marijnen C.A., van de Velde C.J. et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer; a study of the Dutch TME trial // Eur. J. Surg. 0ncol.—2010.—Vol. 36, № 5. — P. 470-476.
12. Mohiuddin M., Marks J., Marks G. Management of rectal cancer: short- vs. long-course preoperative radiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.—2008. — Vol. 72. — P. 636-643.
Поступила в редакцию 30.03.2011 г.
A.O.Rasulov, Yu.A.Shelygin, A.V.Bojko, I.V.Droshneva
INFLUENCE OF A TOTAL FOCAL DOSE OF PREOPERATIVE CHEMORADIOTHERAPY ON DIRECT RESULTS OF TREATMENT OF RECTAL CANCER
An analysis of complex treatment of 154 patients with T2-4N0-2 stage rectal cancer is presented who were given preoperative chemoradiotherapy in regimen of dynamic functioning with total focal dose 39.5 Gy (71 patients of the first group) and 47 Gy (83 patients of the second group) using 5-fluororacil and cisplatin. A multivariant analysis has demonstrated a reliably increased frequency of total and close to total regressions of rectal cancer (1-2 stage by Mandard) in the second group as compared with reduced duration of the operative intervention the 1st group (43.2% and 23.9). Frequency of postoperative complications did not have reliable difference in both groups as well as the number of sphinctersaving surgical procedures.
