Влияние состава подаваемой газовой смеси на продукцию диоксида азота в модели ингаляционной терапии оксидом азота (экспериментальное исследование) Текст научной статьи по специальности «Медицинские технологии»

Анестезиология и реаниматология 2024, №1, с. 23-30

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202401123

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2024, No. 1, pp. 23-30 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202401123

Влияние состава подаваемой газовой смеси на продукцию диоксида азота в модели ингаляционной терапии оксидом азота (экспериментальное исследование)

© А.Е. БАУТИН, К.Ю. АФАНАСЬЕВА, А.О. МАРИЧЕВ, А.М. РАДОВСКИЙ, Е.К. БАРЫГИН, А.К. ГУСЕНОВА, И.Г. ЧОМАХАШВИЛИ, Н.В. БАДАЛЯН, М.С. ЖУРАВЛЕВА, А.М. ПОЖИДАЕВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия РЕЗЮМЕ

Токсические эффекты диоксида азота (NO2), образующегося при ингаляционной терапии оксидом азота (NO), ограничивают применение высоких концентраций последнего для терапии состояний, сопровождающихся повышенным легочным сосудистым сопротивлением.

Цель исследования. Определить комбинации концентраций NO и кислорода (О2) во вдыхаемой смеси, безопасные в отношении продукции NO2, на модели подачи NO устройством «Тианокс» в дыхательный контур аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Материал и методы. Исследование выполнено на экспериментальном стенде, всего проведено 360 измерений содержания NO2 при 72 различных комбинациях концентраций NO и O2

Результаты. В ходе эксперимента установлено, что при подаче NO, синтезированного устройством «Тианокс», в дыхательный контур аппарата ИВЛ продукция NO2 зависела от содержания NO и О2 в подаваемой смеси. Это подтвердилось при корреляционном анализе и при использовании многофакторного регрессионного анализа. За безопасное содержание NO2 приняли уровень концентрации менее 2 ppm. При ROC-анализе подтверждена предикторная способность NO и О2 в отношении достижения токсических концентраций NO2. В случаях ингаляционной терапии с применением аппарата «Тианокс» при любых используемых в клинической практике концентрациях NO (10—80 ppm) безопасным является применение содержания О2 во вдыхаемой смеси от 21% до 30%. При любых используемых концентрациях О2 во вдыхаемой смеси (21—100%) безопасно применять NO с концентрацией менее 50 ppm.

Заключение. Учитывая применение в аппарате «Тианокс» принципиально нового источника NO (синтез из атмосферного воздуха), для эффективного клинического применения этого устройства получены данные о возможных комбинациях вдыхаемого О2 и NO, безопасных в отношении образования NO2.

Ключевые слова: оксид азота, диоксид азота, устройство «Тианокс», легочное сосудистое сопротивление, экспериментальный стенд.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Баутин А.Е. — https://orcid.org/0000-0001-5031-7637 Афанасьева К.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-8693-4773 Маричев А.О. — https://orcid.org/0000-0002-7753 Радовский А.М. — https://orcid.org/0000-0001-8178-0704 Барыгин Е.К. — https://orcid.org/0009-0000-2245-0393 Гусенова А.К. — https://orcid.org/0009-0008-8062-7802 Чомахашвили И.Г. — https://orcid.org/0009-0000-6815-8187 Бадалян Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-8246-9114 Журавлева М.С. — https://orcid.org/0000-0002-2372-0436 Пожидаева А.М. — https://orcid.org/0000-0002-7126-747X

Автор, ответственный за переписку: Афанасьева К.Ю. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Баутин А.Е., Афанасьева К.Ю., Маричев А.О., Радовский А.М., Барыгин Е.К., Гусенова А.К., Чомахашвили И.Г., Бадалян Н.В., Журавлева М.С., Пожидаева А.М. Влияние состава подаваемой газовой смеси на продукцию диоксида азота в модели ингаляционной терапии оксидом азота (экспериментальное исследование). Анестезиология и реаниматология. 2024;1:23-30. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202401123

Impact of inhaled gas compound on nitric dioxide release in a model of nitric oxide inhalation therapy (experimental study)

© A.E. BAUTIN, K.YU. AFANASYEVA, A.O. MARICHEV, A.M. RADOVSKIY, E.K. BARYGIN, A.K. GUSENOVA, I.G. CHOMAKHASHVILI, N.V. BADALYAN, M.S. ZHURAVLEVA, A.M. POZHIDAEVA

Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia ABSTRACT

Background. Toxic effects of nitric dioxide (NO2) released under nitric oxide (NO) inhalation limit the application of nitric oxide high-dose therapy of clinical conditions accompanied by increased pulmonary vascular resistance.

Objective. To identify the combinations of safe NO and O2 concentrations in inhaled gas compound for nitric dioxide release in a model of NO insufflation through the «Tianox» apparatus into respiratory circuit.

Material and methods. The study was performed on an experimental model. There were 360 measurements of NO2 content in 72 various combinations of NO and O2

Results. NO2 release depended on NO and O2 content in gas mixture. Multivariate regression analysis confirmed this fact. NO2 concentration <2 ppm was recognized as a safe value. ROC-analysis confirmed predictive ability of NO and O2 regarding toxic NO2 concentrations. In case of inhalation therapy through the «Tianox» apparatus with any NO concentrations (10—80 ppm), O2 content in gas mixture within 21—30% was safe. NO concentration <50 ppm is safe at any O2 content in gas mixture (22—100%).

Conclusion. There is a fundamentally new source of NO in the Tianox device (synthesis from atmospheric air). We obtained data on possible safe combinations of inhaled O2 and NO regarding NO2 release for effective clinical use of this device.

Keywords: nitric oxide, nitric dioxide, "Tianox" device, pulmonary vascular resistance, experimental stand.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Bautin A.E. — https://orcid.org/0000-0001-5031-7637 Afanasyeva K.Yu. — https://orcid.org/0000-0002-8693-4773 Marichev A.O. — https://orcid.org/0000-0002-7753 Radovskiy A.M. — https://orcid.org/0000-0001-8178-0704 Barygin E.K. — https://orcid.org/0009-0000-2245-0393 Gusenova A.K. — https://orcid.org/0009-0008-8062-7802 Chomakhashvili I.G. — https://orcid.org/0009-0000-6815-8187 Badalyan N.V. — https://orcid.org/0000-0002-8246-9114 Zhuravleva M.S. — https://orcid.org/0000-0002-2372-0436 Pozhidaeva A.M. — https://orcid.org/0000-0002-7126-747X Corresponding author: Afanasyeva K.Yu. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Bautin AE, Afanasyeva KYu, Marichev AO, Radovskiy AM, Barygin EK, Gusenova AK, Chomakhashvili IG, Badalyan NV, Zhuravleva MS, Pozhidaeva AM. Impact of inhaled gas compound on nitric dioxide release in a model of nitric oxide inhalation therapy (experimental study). Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2024;1:23-30. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202401123

Введение

Выраженное увеличение сосудистого сопротивления малого круга кровообращения сопровождает многие критические состояния — тяжелую вирусную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, декомпенсацию некорригированных врожденных пороков сердца, пре-капиллярную легочную гипертензию в раннем послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, декомпенсацию легочной артериальной гипертензии. В этих клинических ситуациях ведущим патогенетическим последствием выраженного роста легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) становится перегрузка правого желудочка постнагрузкой с развитием острой дисфункции правого желудочка, вплоть до формирования кардиогенного шока [1]. Важным, патогенетически обоснованным подходом интенсивной терапии таких состояний является назначение ва-зодилататоров малого круга, препаратов, способных снизить ЛСС и устранить ведущую причину развития острой правожелудочковой недостаточности [1, 2].

Ингаляционный оксид азота (N0) признан препаратом выбора для случаев интенсивной терапии состояний, ассоциированных с выраженным увеличением ЛСС. Это объяснимо, поскольку N0 является единственным вазодила-татором, абсолютно селективным по отношению к малому кругу кровообращения, быстро и эффективно снижающим ЛСС. Незамедлительное начало действия N0 и возможность быстрой коррекции дозы делают терапию этим препаратом хорошо управляемой. Длительная ингаляция N0 в терапевтических концентрациях безопасна [3].

Более чем тридцатилетний опыт клинического применения N0 в интенсивной терапии указывает не только на его высокую эффективность как средства снижения ЛСС, но и на выраженное улучшение вентиляционно-пер-фузионного соотношения в легких за счет увеличения кровотока через вентилируемые участки с закономерным повышением артериальной оксигенации при различных формах паренхиматозной дыхательной недостаточности [3, 4].

Токсические эффекты N0, ограничивающие применение высоких концентраций этого газа, обусловлены об-

разованием диоксида азота (N0^ и метгемоглобинеми-ей [5]. В водных растворах К02 преобразуется в азотную кислоту и оказывает высокотоксичное действие на дыхательные пути. Даже после воздействия К02 в концентрации, не превышающей 2 ррт, может быть отмечена повышенная реактивность дыхательных путей [5]. При более высоких концентрациях N0 возникает отек легких, который может привести к фатальным последствиям [5]. Предельно допустимая концентрация К02 в воздухе рабочей зоны в разных странах составляет 1—5 ррт [6, 7].

Образование К02 во время ингаляции N0 — сложный многофакторный процесс. Содержание N02 зависит как от концентрации N0, так и от фракции кислорода (02) во вдыхаемой газовой смеси ^Ю2) [8]. Кроме того, на динамику образования N02 влияют особенности методики подачи N0 и используемое для этого оборудование [5, 8].

В современной медицинской практике используется N0, производимый на промышленных предприятиях и доставляемый в лечебные учреждения в баллонах под давлением 150 атм. Баллон подключается к дозирующему аппарату и находится рядом с пациентом на протяжении всей процедуры ингаляции. Достаточно высокая стоимость N0 и дозирующих устройств, вероятность изменения состава газовой смеси при хранении баллонов являются важными ограничениями для широкого применения этой ингаляционной терапии при использовании баллонной технологии доставки газа.

В настоящее время в Российской Федерации разработан и разрешен для клинического применения аппарат ингаляционной терапии N0 «Тианокс» (ФГУП «Российский федеральный ядерный центр — Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной физики», Россия), синтезирующий N0 из атмосферного воздуха с помощью импульсного диффузного электрического разряда. Из разрядной камеры аппарата «Тианокс» газовая смесь, содержащая N0 и N0^ поступает в блок очистки, где из нее селективно удаляется N02. Для этого используется адсорбер на основе гидроксида кальция. Далее N0-содержащая смесь подается в контур аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [9].

Исследования, посвященные клиническому применению метода синтеза N0 из атмосферного воздуха, ограничены единичными публикациями, и большинство практических аспектов его применения необходимо уточнять [10—12].

Таким образом, для клинического применения метода синтеза N0 из атмосферного воздуха представляется важной разработка рекомендаций по выбору параметров ингаляционной терапии с применением безопасных в отношении продукции N02 комбинаций Fi02 и N0.

Цель исследования — определить комбинации концентраций N0 и О2 во вдыхаемой смеси, безопасные в отношении продукции К02, на модели подачи N0 устройством «Тианокс» в дыхательный контур аппарата ИВЛ.

Материал и методы

Исследование выполнено на экспериментальном стенде, представляющем собой комплекс из аппарата ИВЛ Aisys CS2 (General Electric, США), механической модели легкого и устройства для ингаляционной терапии оксидом азота «Тианокс» (ФГУП «РФЯЦ — ВНИИЭФ», Россия), имеющем монитор концентрации NO и NO2.

Аппарат ИВЛ осуществлял вентиляцию механической модели легкого в режиме контроля по объему (Volume Control Ventilation — VCV) со следующими параметрами: минутный объем вентиляции (МОВ) 5 л/мин; частота дыхания (ЧД) 10/мин; дыхательный объем (ДО) 500,0 мл. Для подачи NO в механическую модель легких использован специализированный дыхательный контур АЕ 10160114 («Аэртоника», Россия). В разъем, расположенный в начале магистрали вдоха, подключали линию подачи NO из аппарата «Тианокс» длиной 1800 мм и внутренним диаметром 2 мм. Линию отбора проб вдыхаемой газовой смеси для анализа концентраций NO и NO2 (длина 1800 мм, внутренний диаметр 2 мм) подключали в разъем вдоха Y-образного коннектора к модели легкого. Объемные скорости подачи смеси, содержащей NO, в дыхательный контур и отбора пробы газа для анализа совпадали и составляли 350,0 мл/мин.

Блок мониторинга аппарата «Тианокс» обеспечивает непрерывный контроль концентраций NO и NO2 в дыхательном контуре. Пробы газа поступают на электрохимические датчики, сигналы с датчиков обрабатываются микропроцессором. Измеряемые величины (формат единицы измерения — часть на миллион (part per million — ppm)) отображаются на дисплее.

Серию экспериментов проводили по единообразной методике, предполагавшей измерение содержания NO2 в магистрали вдоха контура аппарата ИВЛ при различных комбинациях концентраций NO и O2. Исследованы 8 значений концентрации NO: 10 ppm, 20 ppm, 30 ppm, 40 ppm, 50 ppm, 60 ppm, 70 ppm, 80 ppm. При подаче каждой из указанных концентраций NO исследовали различные значения содержания O2 во вдыхаемой смеси: 21%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%. Продолжительность подачи каждой из указанных комбинаций NO и FiO2 составляла 3 мин. Таким образом, во время эксперимента проведены измерения содержания NO2 при 72 различных комбинациях NO и NO2 Выполнена серия из пяти описанных выше экспериментов. Учитывая изложенное, всего в исследование включили результаты 360 измерений содержания NO и NO2 в магистрали вдоха дыхательного контура аппарата ИВЛ.

Статистический анализ проведен с помощью программы MedCalc Statistical Software 20.218 (MedCalc Software Ltd, Бельгия). Нормальный характер распределения полученных данных проверяли с помощью теста Шапиро—Уилка. Межгрупповые сравнения количественных показателей при распределении, отличном от нормального, проводили с помощью теста Манна—Уитни для несвязанных выборок.

Для оценки наличия корреляционной связи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r).

С помощью метода множественной регрессии оценивали влияние независимых переменных NO и FiO2 на зависимую переменную NO2 с последующим определением математической прогностической модели. Рассчитывали статистическую значимость обнаруженных взаимосвязей, множественную корреляцию и коэффициент детерминации полученной прогностической модели.

Для оценки разделительной способности независимых переменных выполняли ROC-анализ, в который включали показатели (концентрацию NO во вдыхаемой смеси и FiO2), влияющие на зависимую переменную (случаи повышения концентрации NO2 >2 ppm). Анализировали характеристики ROC-кривых с расчетом площади под кривой и стати-

стической значимости обнаруженных закономерностей. Пороговое значение переменной определяли по индексу Юдена. Данные представлены в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей: Ме ^1; Q3). За критический уровень значимости различий принято значение p=0,05.

Результаты

Результаты измерений концентрации К02 при всех исследованных комбинациях содержания 02 и N0 во вдыха-

емой газовой смеси представлены в табл. 1. Анализ полученных в исследовании данных продемонстрировал значимое влияние концентраций N0 и 02 на содержание N02 во вдыхаемой смеси. Увеличение концентрации N02 по мере повышения концентрации N0 при каждом заданном значении Fi02 (0,21; 0,4; 0,6: 0,8; 1) продемонстрировано на рис. 1. Увеличение концентрации 02 во вдыхаемой смеси сопровождалось ростом содержания N02. Указанная взаимосвязь при заданных концентрациях подаваемого N0 представлена на рис. 2. Влияние концентрации N0 во вдыхаемой смеси на образование N02 подтверждено при вы-

Таблииа 1. Концентрация диоксида азота при всех исследованных комбинациях содержания кислорода и оксида азота во вдыхаемой газовой смеси (п=360)

Table 1. Nitric dioxide concentration for all combinations of oxygen and nitric oxide in inhaled gas compound (n=360)

NO

FiO0

0,21 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

10 ppm 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0)

(0—0) (0—0) (0—0) (0—0) (0—0) (0—0) (0—0) (0—0)

20 ppm 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0)

(0—0) (0—0) (0—0,2) (0—0,2) (0—0,2) (0—0,2) (0—0,2) (0—0,2)

30 ppm 0 (0; 0,2) 0,1 (0; 0,2) 0,2 (0,1; 0,2) 0,2 (0,1; 0,2) 0,2 (0,2; 0,3) 0,3 (0,3; 0,3) 0,3 (0,3; 0,4) 0,4 (0,3; 0,4)

(0—0,2) (0—0,3) (0—0,3) (0,1—0,3) (0,2—0,3) (0,3—0,4) (0,3—0,4) (0,3—0,4)

40 ppm 0,3 (0,3; 0,3) 0,4 (0,4; 0,4) 0,4 (0,4; 0,5) 0,5 (0,5; 0,5) 0,5 (0,5; 0,6) 0,6 (0,6; 0,6) 0,6 (0,6; 0,7) 0,7 (0,7; 0,7)

(0,2—0,4) (0,2—0,5) (0,3—0,5) (0,3—0,6) (0,4—0,6) (0,4—0,6) (0,5—0,7) (0,5—0,7)

50 ppm 0,5 (0,5; 0,6) 0,6 (0,6; 0,6) 0,7 (0,6; 0,7) 0,8 (0,7; 0,9) 0,9 (0,8; 0,9) 1 (0,8; 1) 1 (1; 1) 1,1 (1,1; 1,1)

(0,5—0,6) (0,5—0,7) (0,6—0,7) (0,6—0,9) (0,7—0,9) (0,8—1) (1—1,1) (1—1,1)

60 ppm 0,8 (0,7; 0,9) 1 (0,8; 1) 1,1 (0,9; 1,2) 1,2 (1,1; 1,2) 1,3 (1,2; 1,3) 1,4 (1,2; 1,5) 1,5 (1,4; 1,6) 1,7 (1,5; 1,7)

(0,7—1) (0,7—1) (0,8—1,2) (0,9—1,3) (1,2—1,4) (1,1—1,5) (1,3—1,6) (1,4—1,7)

70 ppm 1,2 (1,1; 1,4) 1,3 (1,2; 1,5) 1,4 (1,4; 1,7) 1,7 (1,5; 1,9) 1,8 (1,6; 1,9) 1,9 (1,9; 2,1) 2 (2; 2,3) 2,2 (2,2; 2,6)

(1 — 1,5) (1—1,5) (1,3—1,7) (1,3—1,9) (1,5—2) (1,7—2,1) (1,8—2,4) (2—2,7)

80 ppm 1,5 (1,5; 1,8) 1,7 (1,5; 2,1) 1,9 (1,8; 2,2) 2,2 (1,9; 2,5) 2,3 (2,1; 2,7) 2,4 (2,3; 2,8) 2,6 (2,6; 3) 3 (2,8; 3,2)

(1,2—1,9) (1,3—2,2) (1,4—2,3) (1,6—2,5) (1,8—2,7) (2,1—2,9) (2,3—3) (2,5—3,3)

Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей: Ме (Q' Q3), минимального и максимального значений: min—max.

4,0 -,

3,5 -

3,0 -

2,5 -

2,0 -

1,5 -

1,0 -

0,5 -

0,0

—- 0,21 -=-0,40 -о- 0,60 — 0,80 —- 1,00

i

10 20 30 40 50 60 70 80 Концентрация NO, ppm

т—=—I---1---1---1---1---г

0,21 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

FiO,

Рис. 1. Увеличение содержания NO2 во вдыхаемой смеси по мере роста концентрации NO при заданных значениях FiO2.

Данные представлены в виде Me (Qx; Q3).

Fig. 1. Nitric dioxide concentration increment in inhaled mixture as the NO concentration increases at certain FiO2.

Data are presented as Me (Qx; Q3).

Рис. 2. Влияние повышения содержания кислорода во вдыхаемой смеси на концентрацию NO2.

Данные представлены в виде Me (Qx; Q3).

Fig. 2. Effect of increased oxygen content in inhaled mixture on nitric dioxide concentration.

Data are presented as Me (Qx; Q3).

полнении корреляционного анализа. Так, в общей выборке из 360 измерений обнаружена статистически значимая (р<0,001) сильная корреляция г=0,903 (рис. 3).

Учитывая влияние содержания O2 во вдыхаемой смеси на образование NO2, мы выполнили корреляционный анализ в группах измерений с заданным содержанием O2. Как следует из данных, представленных в табл. 2, значимая сильная взаимосвязь между NO2 и N9 подтверждена для всех заданных значений FiO2.

Корреляционный анализ влияния концентрации 02 во вдыхаемой смеси на содержание N0^ выполненный в общей выборке из 360 измерений, выявил лишь статистически значимую (р<0,0001) слабую (г=0,249) корреляцию (рис. 4). Мы связываем этот факт с одновременным сильным влиянием на образование N02 концентрации подаваемого N0. С целью исключения этого воздействия корреляционный анализ проведен в группах с заданной концентрацией N0 во вдыхаемой смеси.

Как следует из данных, представленных в табл. 3, только в группе с подачей N0 в дозе 10 ррт не обнаружена значимая взаимосвязь между БЮ2 и содержанием N02. При подаче более высоких концентраций N0 отмечена значимая сильная корреляция между Fi02 и содержанием N02.

Применение метода множественной регрессии показало статистически значимую (р<0,0001) зависимость образования N02 от содержания N0 и 02 во вдыхаемой смеси. Прогностическая модель описана формулой:

[NOJ=-1,163+0,846[FiOJ+0,034-[NO]

(1)

Представленная прогностическая модель характеризуется коэффициентом множественной корреляции, равным 0,937, коэффициент детерминации составил 0,878.

Важной для клинической практики задачей нашего исследования было определение безопасных в отношении продукции N02 комбинаций концентраций 02 и N0 во вдыхаемой газовой смеси. В табл. 4 представлены максималь-

1>

8"' к § 1

у=-0,655+0,0342х л=360

^0,903; р<0,001

Таблица 2. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между концентрацией оксида азота во вдыхаемой смеси и содержанием диоксида азота в группах с заданным значением фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси Table 2. Correlation between nitric oxide concentration in inhaled mixture and nitric dioxide content in groups with certain oxygen fraction in inhaled gas mixture

(0 CL I 0 <D J i-1 Л Значение FiO2, при котором оценивали взаимосвязь между NO и NO2 P Коэффициент корреляции взаимосвязи между NO и NO2

-2 ............... 0,21 (n=40) 0,3 (n=40) 0,4 (n=40) <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,939 0,934 0,945

10 20 30 40 50 60 70 80 Концентрация NO, ppm

0,5 (n=40) <0,0001 0,947

Рис. 3. Корреляция между концентрацией NO во вдыхаемой сме- 0,6 (n=40) си и обнаруженным содержанием диоксида азота в обшей вы- 07 ( =40) борке из 360 измерений (r=0,903, р<0,001). ' (n= ) Fig. 3. Correlation between nitric oxide concentration in inhaled mix- 0,8 (n 40) ture and nitric dioxide content in a total sample of 360 measurements 0,9 (n=40) (r=0.903, p<0.001). 1 (n=40) <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,954 0,96 0,965 0,962 0,963

Рис. 4. Корреляция между концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси и обнаруженным содержанием диоксида азота в обшей выборке из 360 измерений (r=0,249, р<0,001). Fig. 4. Correlation between oxygen concentration in inhaled mixture and nitric dioxide content in a total sample of 360 measurements (r=0.249, p<0.001).

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси и содержанием диоксида азота в группах с заданным значением оксида азота Table 3. Correlation between oxygen concentration in inhaled mixture and nitric dioxide content in groups with certain nitric oxide concentration

Концентрация NO (ppm), при которой оценивали взаимосвязь между FiO2 и NO2 P Коэффициент корреляции взаимосвязи между FiO2 и NO2

10 1 —

20 0,014 0,365

30 <0,0001 0,737

40 <0,0001 0,863

50 <0,0001 0,937

60 <0,0001 0,904

70 <0,0001 0,888

80 <0,0001 0,855

Таблица 4. Максимальные значения концентрации диоксида азота (ppm), полученные в сериях из 5 измерений для каждой из исследованных комбинаций фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси, и содержания оксида азота во вдыхаемой газовой смеси Table 4. Maximum nitric dioxide concentration (ppm) in a series of 5 measurements for each combination of oxygen fraction in inhaled gas mixture and nitric oxide concentration in inhaled gas compound

FiO,

Содержание NO во вдыхаемой смеси

10 ppm 20 ppm 30 ppm 40 ppm 50 ppm 60 ppm 70 ppm

0,21 0 0 0,2 0,4 0,6 1 1,5

0,3 0 0 0,3 0,5 0,7 1 1,5

0,4 0 0,2 0,3 0,5 0,7 1,2 1,7

0,5 0 0,2 0,3 0,6 0,9 1,3 1,9

0,6 0 0,2 0,3 0,6 0,9 1,4 2

0,7 0 0,2 0,4 0,6 1 1,5 2,1

0,8 0 0,2 0,4 0,7 1,1 1,6 2,4

0,9 0 0,2 0,4 0,7 1,1 1,7 2,7

1 0 0,2 0,4 0,8 1,4 2 2,8

ные значения концентрации N0^ полученные в сериях из 5 измерений для каждой из исследованных комбинаций Fi02 и N0 во вдыхаемой газовой смеси (всего 72 комбинации). За безопасное содержание N02 приняли уровень концентрации менее 2 ррт. Как следует из приведенных данных, при содержании N0 во вдыхаемой смеси менее 50 ррт продукция N02 не выходила за границы безопасных значений при любых используемых концентрациях 02. Следует отметить, что при концентрации N0 60 ррт N02 превышал безопасный уровень только в случае подачи в контур чистого 02. При использовании Fi02 менее 0,3 N02 не выходил за безопасную границу при любых значениях содержания N0 во вдыхаемой смеси. Однако применение N0

в концентрации 80 ррт приводило к превышению уровня N02 2 ррт даже при Fi02, равной 0,3. В табл. 4 серым цветом выделены комбинации И02 и содержания N0, при которых отмечены значения N02 >2 ррт.

Выполненный R0C-анализ продемонстрировал отличную предсказательную способность содержания N0 во вдыхаемой смеси для достижения небезопасной концентрации N02 ^<0,001) с площадью под кривой 0,95. Пороговое значение показателя (чувствительность 98%, специфичность 86%) было равно 60 ррт (рис. 5). Предсказательная способность Fi02 для достижения небезопасного содержания N02 была меньше и оценивалась как хорошая (£<0,001, площадь под кривой 0,726). Порого-

100-Specificity

Fi02

100-Specificity

Рис. 5. ROC-кривая, отражающая предсказательную способность содержания NO во вдыхаемой смеси по отношению к превышению безопасной концентрации NO2.

Fig. 5. ROC curve for predictive value of NO content in inhaled mixture regarding unacceptably high NO2 concentration.

Рис. 6. ROC-кривая, отражающая предсказательную способность содержания кислорода во вдыхаемой смеси по отношению к превышению безопасной концентрации NO2.

Fig. 6. ROC curve for predictive value of oxygen content in inhaled mixture regarding unacceptably high NO2 concentration.

вое значение показателя (чувствительность 75,5%, специфичность 60,5%) было равно 0,6 (рис. 6).

Обсуждение

В ходе нашего экспериментального исследования установлено, что при подаче N0, синтезированного устройством «Тианокс», в дыхательный контур аппарата ИВЛ продукция N02 зависела от содержания N0^ 02 в подаваемой смеси. Это подтверждено корреляционным анализом и применением множественной регрессии, причем концентрация N0 и содержание 02 показали достаточно высокую предсказательную способность для достижения небезопасного уровня N02.

Выполненные в середине прошлого века фундаментальные химические исследования продемонстрировали, что скорость окисления N0 с последующим образованием N02 зависит от концентрации N0 в смеси, содержания 02 и времени взаимодействия N0 с 02 [13, 14]:

-d[NO]/dt=k[NO]2[OJ

(2)

Следует отметить, что если зависимость от содержания O2 имела линейный характер, то концентрация NO влияла на окисление как квадратичная функция. Экспериментальные и клинические исследования, выполненные в конце прошлого века, показали более высокие значения NO2 во время подачи NO в контуры аппаратов ИВЛ, чем рассчитанные по формуле (2) [8, 15—17]. Причиной этого является то, что в системах подачи NO в дыхательные пути NO2 образуется на нескольких этапах: 1 — в исходной смеси NO с азотом, поступающей из баллона; 2 — в месте первого контакта NO с кислородо-воздушной смесью (в аппарате ИВЛ или в дыхательном контуре); 3 — во время прохождения газовой смеси по магистрали вдоха дыхательного контура [5, 8]. Время контакта NO с кислородо-воздушной дыхательной смесью зависит от технических характеристик системы подачи NO и особенностей методики ингаляции NO: длины дыхательного контура и линии подачи NO, места подключения линии NO в дыхательный контур, диаметра дыхательного контура, МОВ [5, 8].

При сравнении полученных нами результатов с данными, опубликованными L. Lindberg и G. Rydgren [17], обнаружены более высокие показатели NO2. Как указывалось ранее, мы выявили, что NO2 превышал безопасный уровень при использовании концентрации NO 60 ppm в комбинации с FiO2, равной 1. L. Lindberg и G. Rydgren обнаружили появление NO2 в концентрации более 2 ppm при подаче NO в дозе 80 ppm. При этом следует учитывать отсутствие механической модели легкого в экспериментальном контуре L. Lindberg и G. Rydgren, применение низкого МОВ и неонатального контура ИВЛ [17].

Представленные сведения указывают на то, что для каждой системы подачи NO характерна индивидуальная модель продукции NO2 при различных комбинациях со-

держания 02 и N0 во вдыхаемой газовой смеси. Учитывая применение в аппарате «Тианокс» принципиально нового источника N0 (синтез из атмосферного воздуха), наличие в линии подачи N0-содержащей смеси адсорбера на основе гидроксида кальция для селективного поглощения N0^ а также фиксированный поток подачи N0-содержащей смеси, для эффективного клинического применения этого устройства требуется представление о возможных комбинациях вдыхаемого 02 и N0, безопасных в отношении образования N02. По нашему мнению, выполненное экспериментальное исследование приблизило решение этой задачи.

Выводы

1. При ингаляционной терапии с применением аппарата «Тианокс» увеличение содержания оксида азота и кислорода во вдыхаемой смеси сопровождается ростом концентрации диоксида азота, которая может превысить безопасный уровень (2 ррт).

2. Множественный регрессионный анализ показал статистически значимую (р<0,0001) зависимость образования диоксида азота от содержания оксида азота и кислорода во вдыхаемой смеси. Прогностическая модель может быть описана формулой

[^0]=-1,163+0,846-[¥102]+0,034-[^0].

Модель характеризуется коэффициентом множественной корреляции 0,937, коэффициентом детерминации 0,878.

3. В случаях ингаляционной терапии аппаратом «Тиа-нокс» при любых используемых в клинической практике концентрациях оксида азота (10—80 ррт) безопасным является применение содержания кислорода во вдыхаемой смеси от 21% до 30%.

4. В случаях ингаляционной терапии аппаратом «Тиа-нокс» при любых используемых концентрациях кислорода во вдыхаемой смеси (21—100%) безопасным является применение оксида азота с концентрацией менее 50 ррт.

Конфликт интересов

Исследование выполнено при поддержке и в сотрудничестве с ФГУП «Российский федеральный ядерный центр — Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной физики», Россия. Договор на выполнение составной части научно-исследовательской работы СД-22-04-48.

Часть настоящего исследования проведена в рамках выполнения темы государственного задания «Разработка нового устройства для подачи оксида азота, синтезированного из атмосферного воздуха, в аппараты искусственного и вспомогательного кровообращения» №123021000129-1.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Баутин A.E., Oсовских B.B. Oстрая правожелудочковая недостаточность. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018;15(5):74-86. Bautin AE, Osovskikh VV. Acute right ventricular failure. Vestnik anestezio-logii i reanimatologii. 2018;15(5):74-86. (In Russ.). https://doi.org/10.21292/2078-5658-2018-15-5-74-86

2. Лвдеев C.H., Барбараш O.Л., Баутин A.E., Bолков A.B., Bеселова T.H., Галявич A.C., Гончарова H.C., Горбачевский C.B., Данилов H.M., Eременко A.A., Mартынюк T.B., Mоисеева O.M., Cаидова M.A., Cер-гиенко B.Б., Cимакова M.A., Огукалова O.B., Чазова И.E., Чернявский A.M., Шалаев C.B., Шмальц A.A., Царева H.A. Легочная гипер-тензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипер-тензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):198-267.

Avdeev SN, Barbarash OL, Bautin AE, Volkov AV, Veselova TN, Galya-vich AS, Goncharova NS, Gorbachevsky SV, Danilov NM, Eremenko AA, Martynyuk TV, Moiseeva OM, Saidova MA, Sergienko VB, Simakova MA, Stukalova OV, Chazova IE, Chernyavsky AM, Shalaev SV, Shmalts AA, Tsa-reva NA. 2020 Clinical practice guidelines for Pulmonary hypertension, including chronic thromboembolic pulmonary hypertension. RossiJskiJ kardio-logicheskijzhurnal. 2021;26(12):198-267. (In Russ.). https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4683

3. George I, Xydas S, Topkara VK, Ferdinando C, Barnwell EC, Gable-man L, Sladen RN, Naka Y, Oz MC. Clinical indication for use and outcomes after inhaled nitric oxide therapy. The Annals of Thoracic Surgery. 2006;82(6):2161-2169.

https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2006.06.081

4. Germann P, Braschi A, Della Rocca G, Dinh-Xuan AT, Falke K, Frostell C, Gustafsson LE, Hervé P, Jolliet P, Kaisers U, Litvan H, Macrae DJ, Mag-giorini M, Marczin N, Mueller B, Payen D, Ranucci M, Schranz D, Zimmermann R, Ullrich R. Inhaled nitric oxide therapy in adults: European expert recommendations. Intensive Care Medicine. 2005;31(8):1029-1041. https://doi.org/10.1007/s00134-005-2675-4

5. Petit PC, Fine DH, Vásquez GB, Gamero L, Slaughter MS, Dasse KA. The Pathophysiology of Nitrogen Dioxide during Inhaled Nitric Oxide Therapy. ASAIO Journal. 2017;63(1):7-13. https://doi.org/10.1097/MAT.0000000000000425

6. Centers for Disease Control (CDC). NIOSH recommendations for occupational safety and health standards, 1988. MMWR Supplements. 1988 Aug;37 (Suppl 7):1-29.

7. Renaudin MN. Lemonoxyde d'azote. Paris; 1994:1-8F. (In French).

8. Lindberg L, Rydgren G. Production of nitrogen dioxide during nitric oxide therapy using the Servo Ventilator 300 during volume-controlled ventilation. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 1999;43(3):289-294. https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.1999.430308.x

9. Буранов C.H., Карелин B.^, Cелемир B^., Ширшин A.C. Aппарат для ингаляционной NO-терапии. Приборы и техника эксперимента. 2019;5:158-159.

Buranov SN, Karelin VI, Selemir VD, Shirshin AS. Apparatus for inhalation NO-therapy. Pribory itekhnikaeksperimenta. 2019;5:158-159. (In Russ.). https://doi.org/10.1134/S0032816219040037

10. Blasina F, Vaamonde L, Silvera F, Solla G, Abin-Carriquiry JA, Gutiérrez C, Beltramo P, Garcia-Gabay I, Martell M. Efficacy and safety of a novel nitric oxide generator for the treatment of neonatal pulmonary hyperten-

sion: Experimental and clinical studies. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2015;54:68-76. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2018.12.002

11. Баутин А.Е., Селемир В.Д., Шафикова А.И., Афанасьева К.Ю., Кур-скова Е.С., Этин В.Л., Маричев А.О., Ташханов Д.М., Рубинчик В.Е., Кашерининов И.Ю., Морозов К.А., Никифоров В.Г., Бикташева Л.З., Ахимов П.С., Буранов С.Н., Карелин В.И., Ширшин А.С., Валуева Ю.В., Пичугин В.В. Оценка клинической эффективности и безопасности терапии оксидом азота, синтезированным из атмосферного воздуха, в послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств. Трансляционная медицина. 2021;8(1):38-50.

Bautin AE, Selemir VD, Shafikova AI, Afanasyeva KYu, Kurskova ES, Etin VL, Marichev AO, Tashkhanov DM, Rubinchik VE, Kasherininov IYu, Morozov KA, Nikiforov VG, Biktasheva LZ, Akhimov PS, Buranov SN, Karelin VI, Shirshin AS, Valueva YuV, Pichugin VV. Evaluation of the clinical efficacy and safety of nitric oxide synthesized from room air in the postoperative period of cardiac surgery. Translyatsionnaya meditsina. 2021;8(1):38-50. (In Russ.). https://doi.org/10.18705/2311-4495-2021-8-1-38-50

12. Баутин А. Е., Селемир В.Д., Нургалиева А.И., Морозов К.А., Никифоров В.Г., Бикташева Л.З., Афанасьева К.Ю., Маричев А.О., Ташханов Д.М., Карпова Л.И., Иванов И.Ю., Ахимов П.С., Буранов С.Н., Карелин В.И., Ширшин А.С., Валуева Ю.В., Домнин С.Е., Пичугин В.В. Ингаляционная терапия оксидом азота, полученным методом синтеза из атмосферного воздуха, в послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств у детей: одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;(3):98-107.

Bautin AE, Selemir VD, Nurgalieva AI, Morozov KA, Nikiforov VG, Biktasheva LZ, Afanasyeva KYu, Marichev AO, Tashkhanov DM, Karpova LI, Ivanov IYu, Akhimov PS, Buranov SN, Karelin VI, Shirshin AS, Valueva YuV, Domnin SE, Pichugin VV. Inhalation therapy with nitric oxide obtained by synthesis from atmospheric air in the postoperative period of cardiac surgery in children: a single-center retrospective cohort study. Annals of Critical Care. 2021;(3):98-107. (In Russ.). https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-3-98-107

13. Treacy JC, Daniels F. Kinetic study of the oxidation of nitric oxide with oxygen in the pressure range 1 to 20 Mm. Journal of the American Chemical Society. 1955;77: 2033-2036.

14. Glasson WA, Tuesday CS. The atmospheric thermal oxidation of nitric oxide. Journal of the American Chemical Society. 1963;85:2901-2904.

15. Nishimura M, Hess D, Kacmarek RM, Ritz R, Hurford WE. Nitrogen dioxide production during mechanical ventilation with nitric oxide in adults. Effects of ventilator internal volume, air versus nitrogen dilution, minute ventilation, and inspired oxygen fraction. Anesthesiology. 1995;82:1246-1254.

16. Schedin U, Frostell CG, Gustafsson LE. Formation of nitrogen dioxide from nitric oxide and their measurement in clinically relevant circumstances. British Journal of Anaesthesia. 1999;82(2):182-192. https://doi.org/10.1093/bja/82.2.182

17. Lindberg L, Rydgren G. Production of nitrogen dioxide in a delivery system for inhalation of nitric oxide: A new equation for calculation. British Journal of Anaesthesia. 1998;80(2):213-217. https://doi.org/10.1093/bja/80.2.213

Поступила 03.08.2023 Received 03.08.2023 Принята к печати 22.09.2023 Accepted 22.09.2023