CC BY
31
УДК [616.127-005.8-02:611-018.74]-0.85
В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш, Н.Л. Воронцова, Т.Е. Суслова, В.Н. Каретникова, Л.С. Барбараш
ВЛИЯНИЕ СИТЕМНОЙ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ АЛЬТЕПЛАЗОЙ И СТРЕПТОКИНАЗОЙ НА ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ПРОГНОЗ ПАЦИЕНТОВ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪМОМ СЕГМЕНТА 8Т
ГУ Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН
ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН
Цель исследования: сравнительная оценка влияния различных тромболитических препаратов (альтеплазы, стрептокиназы) на клиническое течение и отдаленный прогноз заболевания, а также на показатели метаболизма оксида азота у больных острым инфарктом миокарда (ИМ). Материал и методы. В исследование включили 70 больных первичным острым ИМ с подъемом сегмента БТ. Больные были разделены на группы в зависимости от вида применяемого тромболитика. Оценивали особенности клинического течения ИМ в обеих группах пациентов, годичный прогноз заболевания, показатели метаболизма оксида азота и перекис-ного окисления липидов в течение острого периода ИМ. Результаты. Большая эффективность тромболитической терапии выявлена в группе пациентов с применением альтеплазы, больные группы альтеплазы характеризовались более благоприятным течением как острого, так и отдаленного периодов ИМ. У этих пациентов выявлена более значимая активация показателей свободнорадикального окисления, чем в группе с применением стрептокиназы, что обусловлено более эффективной реваскуляризацией и реперфузией. При лечении стрепто-киназой отмечается снижение уровня метаболитов оксида азота, в группе с применением альтеплазы выявлено статистически значимое повышение этого параметра — проявление эндо-телийпротективного действия альтеплазы. Заключение: показаны преимущества тканевого активатора плазминогена альтеплазы в отношении влияния на клиническое течение острого периода инфаркта миокарда и отдаленный прогноз, что, по-видимому, связано не только с большей частотой эффективной реваскуляризации миокарда, но и с оптимизацией эндотели-альной функции.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, тромболитические препараты В структуре общей смертности населения циви- окардиальной недостаточности. Интерес к изуче-лизованных стран сердечно-сосудистые заболева- нию каскада метаболических реакций от ишемии ния составляют 56%, из них почти 50% приходится к повреждению миокарда неуклонно растет [3]. на долю ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Среди патогенетических факторов развития ИБС Основными патофизиологическими меха- и раннего ИМ большое внимание уделяется изу-низмами развития инфаркта миокарда (ИМ) яв- чению эндотелиальной дисфункции [4,5,6]. Ранее ляются тромбоз коронарной артерии и/или ее сообщалось о влиянии показателей эндотелиаль-спазм. Рассматривавшиеся ранее как независимые ной функции на прогноз больных стабильными патофизиологические процессы, они оказались формами ИБС [7]. Влияние дисфункции эндоте-звеньями единого процесса, определяющего ише- лия на прогноз больных острыми формами ИБС мические и реперфузионные повреждения мио- до сих пор дискутируется [8, 9]. В настоящее вре-карда вследствие гиперактивации «оксидативного мя активно изучается роль основной сигнальной стресса», приводящего к повреждению эндотелия молекулы сердечно-сосудистой системы — оксида и гиперагрегации тромбоцитов. Интенсификация азота (N0) — при различных сердечно-сосудис-процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) тых заболеваниях [6,10], в том числе при ИМ [И], при ишемии миокарда является ключевым звеном Современная эндотелиология именно N0 отводит деструкции мембран кардиомиоцитов, нарушения ведущее место в патогенезе эндотелиальной дис-их функциональной целостности [2], развития ми- функции [12].
Тромболитическая терапия как «золотой стандарт» лечения больных острым ИМ нашла широкое применение в большинстве стран мира. Эффективность ранней реваскуляризации миокарда, кровоснабжаемого инфарктответственной коронарной артерии у больных ИМ тесно коррелирует с ближайшим и отдаленным прогнозом заболевания [13, 14, 15]. Удобство применения тромболитической терапии заключается в неин-вазивности методики и широкой доступности, в том числе в ранние сроки на догоспитальном этапе [16]. Известно, что эффективная тромболитическая терапия сопровождается закономерным развитием реперфузионного синдрома, характеризующегося усилением свободнорадикального окисления липидов, которое обладает ингибирую-щим действием в отношении эндотелия: высокая концентрация пероксидов ускоряет дегенерацию эндотелиального N0, стимулирует ангиоспазм, способствует прогрессированию коронарной и миокардиальной недостаточности, что в конечном итоге отражается на клиническом течении заболевания и прогнозе больных ИМ [5, 7, 9].
Хотя «тромболитическая эра» продолжается уже более 40 лет и эффективность тромболити-ческих средств не вызывает сомнений [17, 18, 19], поиск оптимального препарата для тромболизиса не прекращается. Особого внимания заслуживает сравнение эффективности двух наиболее часто применяемых тромболитических препаратов — экзогенного тканевого активатора плазминогена альтеплазы (АсШуве®) и стрептокиназы [20]. С позиций современной концепции лечения сердеч-но-сосудистых заболеваний и их осложнений важно оценить возможность влияния применяемых фармакологических средств на модуляцию метаболизма N0 [4]. Не исключается, что благоприятные эффекты альтеплазы, полученные в большом количестве клинических исследований в отношении оптимизации раннего и отдаленного прогнозов больных ИМ, могут быть опосредованы влиянием и на показатели эндотелиальной функции.
Цель исследования состояла в сравнительной оценке влияния препаратов альтеплазы (АсхПузе®) и стрептокиназы на клиническое течение и отдаленный прогноз заболевания, а также на показатели метаболизма оксида азота больных острым ИМ.
Материал и методы
Было обследовано 70 больных первичным острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ, госпитализированных в инфарктное отделение Кемеровского кардиологического диспансера в первые шесть часов от развития ИМ. Диагноз ИМ основывался на критериях, рекомендованных группой экспертов ВОЗ (1970), включающих типичную клиническую картину заболевания (боле-
вой синдром в грудной клетке продолжительностью не менее 30 минут), характерные изменения ЭКГ (подъем сегмента ST более чем на 0,1 мВ по крайней мере в одном стандартном или двух прекордиальных отведениях, остро возникшую блокаду левой ножки пучка Гиса) и динамику активности кардиоспецифичных ферментов крови (креатинфосфокиназы фракции MB — КФК-МВ). Из исследования исключались пациенты, имевшие традиционные противопоказания к ТЛТ.
В исследование включали только мужчин, так как циклические колебания уровня эстрогенов в течение менструального цикла у женщин приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазо-дилатации (Hashimoto, 1995), влияя на показатели эндотелиальной функции. Средний возраст обследованных больных составил 54,7±1,2 (от 36 до 70) лет. Артериальная гипертония (АГ) в анамнезе имела место у 38 (54%) больных, сахарный диабет типа 2 — у 12 (17%) больных. Госпитальная летальность имела место у 5 (7%) больных, из них у 3
— от документированного разрыва миокарда и у 2
— от кардиогенного шока (все пациенты из группы стрептокиназы). Методом слепой выборки в соотношении 2:1 больные были разделены на 2 группы в зависимости от назначаемого тромболитическо-го препарата. В первую группу вошли 44 пациента с использованием альтеплазы (Actilyse® фирмы Boehringer Ingelheim Pharma). Методика введения препарата заключалась во внутривенном введении болюса 15 мг с последующей инфузией препарата из расчета 0,75 мг/кг в течение 30 мин (но не более 50 мг) и завершающей инфузией в течение 60 мин из расчета 0,5 мг/кг (но не более 35 мг). Вторую группу составили 26 пациентов, у которых была использована стрептокиназа («Стрептокиназа» РУП «Белмедпрепараты»), Методика введения препарата заключалась во внутривенной инфузии в разведении физиологическим раствором 1,5 млн ME стрептокиназы в течение 30 минут. Пациенты двух групп не различались по полу, возрасту, локализации ИМ, наличию отягощающих факторов риска (Таблица 1).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных ИМ
Характеристики 1 группа (п=44), аль-теплаза 2 группа (п=26), стрептокиназа
Возраст, лет 55,4+1,5 54,1±3,0
Артериальная гипертония,% 54,5 (24) 54 (14)
Курение, % 64 (28) 77 (20)
ИМТ, кг/м2 27,2±0,8 27,7+1,4
Стенокардия, лет 1,7±0,7 3,7±2,1
Фракция выброса, % 50,3±1,3 50,1+3,3
Передний ИМ, % 64 (28) 61,5(16)
Общий холестерин, ммоль/л 5,8±1,2 5,2+1,6
Эффективность реперфузии оценивали на основании следующих признаков: полное купирование и отсутствие рецидивов болевого синдрома, раннее возвращение сегмента ST к изолинии более чем на 50% от исходного уровня, наличие реперфузионных аритмий, быстрое повышение активности КФК-МВ на 30-40% от исходного уровня. Пять пациентов с сохраняющейся ишемией миокарда после тромболизиса подверглись отсроченной коронарной баллонной ангиопластике со стентированием инфарктответственной коронарной артерии. Большинство — 67 (96%) пациентов получали бета-адреноблокаторы, 63 (90%) — ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента, 61 (87%) — нитровазодилататоры пролонгированного действия. Все пациенты получали антикоагулянты прямого действия в виде нефракционированного гепарина — 64 (91%) пациента или низкомолекулярных гепаринов — 6 (9%); 12 (17%) пациентов получали антагонисты кальция для усиления гипотензивной терапии; 11 (16%) пациентов получали петлевые диуретики по поводу клинических проявлений сердечной недостаточности; 24 (34%) пациента получали статины.
Рандомизированных больных наблюдали в течение 12 месяцев. Анализировали следующие «конечные точки»:
1) повторные госпитализации в течение года по поводу острого коронарного синдрома, жизне-угрожающих нарушений ритма;
2) острое нарушение мозгового кровотока (ОНМК);
3) документированная кардиальная и некарди-альная смерть;
4) стенокардия высоких функциональных классов;
5) хроническая сердечная недостаточность высоких функциональных классов.
При достижении больным перечисленных жестких «конечных точек» его прогноз оценивался как неблагоприятный.
Дисфункцию эндотелия оценивали на 1-е и 15-е сутки ИМ с помощью определения в депро-теинизированной плазме крови больных стабильных продуктов метаболизма оксида азота (нитратов и нитритов, NOx) спектрофотометрическим методом. Восстановление нитритов до нитратов проводилось на реакторе «Nytralyzer™» (World Precision Instruments Inc, США) с помощью реактива Грисса, результаты выражали в мкмоль/л. Забор крови для анализа производился в безнитратный период, исключались из рациона донаторы экзогенных нитратов, инсоляция, обострение хронических инфекций. Контрольными служили значения NOx, полученные у больных стабильной стенокардией, — 15,9+2,38 мкмоль/л.
Об активности ПОЛ судили по концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ в 1-е и 15-е сутки ИМ. Содержание диеновых кон^югатов (ДК) — первичных продуктов ПОЛ — определяли в гептановом слое по величине оптической плотности при 232 нм. Непредельные жирные кислоты экстрагировали смесью гептан-изопропанол (1:1), результаты выражали в мкмоль/л (Костюк Б.А., 1984). Уровень в плазме малонового диальдегида (МДА), одного из конечных продуктов ПОЛ, определяли в реакции с тиобарбитуровой кислотой в кислой среде в присутствии ионов Бе2+ (Андреева Л.И., 1988), результаты выражали в мкмоль/л. Контрольными служили значения, полученные в группе здоровых добровольцев (п=10): МДА — 5,3+0,2 мкмоль/л, ДК — 20,5±0,9 мкмоль/л.
Результаты обработаны при помощи пакета программ БТАИБИСА 6,0. Показатели представлены в виде М±т. Достоверность различий оценивали с помощью критериев Стъюдента и Вилкоксона в зависимости от правильности распределения выборок, оцениваемых с помощью критерия Фишера. Межгрупповые различия определяли с помощью критерия у/. Статистически значимыми считали значения р<0,05. Все участники исследования были ознакомлены с его целью, обследование испытуемых выполнено неинвазив-ными методами с их информированного согласия и соответствуют нормам Хельсинкской декларации (2000 г.). Исследование прошло экспертную оценку и одобрено локальным Этическим комитетом Кемеровской государственной медицинской академии.
Результаты и обсуждение
При оценке эффективности применяемых схем тромболитической терапии выявлено статистически значимое увеличение частоты успешной ферментативной реваскуляризации миокарда в группе пациентов с применением альтеплазы — у 32 больных (73%), по сравнению с группой, где использована стрептокиназа, — у 9 больных (35%) (х2 с поправкой Йетса — 8,2 при р=0,004), что согласуется с результатами международных исследований по сравнению эффективности этих тромболитических средств [21, 22].
Частота осложнений острого периода ИМ (Таблица 2) была выше в группе пациентов с использованием стрептокиназы: 17 (65%) больных, по сравнению с группой использования альтеплазы — 16 (36%) больных, хотя и не достигла статистической значимости (р=0,24). Госпитальная летальность в группе пациентов со стрептокиназой достоверно отличалась от таковой в группе пациентов с альтеплазой (п=0) и составила 19,2% (5 больных) (х2 = 7,5 при р=0,009).
Таким образом, течение острого периода ИМ в группе пациентов с альтеплазой было более благо-
Таблица 2
Осложнения ИМ на госпитальном этапе и по результатам 12-месячного наблюдения
Госпитальный период
Осложнения 1 группа (п=44), альтеплаза 2 группа (п-26), стрептокиназа
Сердечная недостаточность, % 11(5) 19(6)
Жизнеугрожаюхцие нарушения ритма, % 18(8) 19(4)
Ранняя постинфарктная стенокардия, % 7(3) 6(2)
Летальность, % 0 19(5)
1 год
Исходы 1 группа (п=44), альтеплаза 2 группа (п-21), стрептокиназа
Стенокардия ФК ПМУ, % 2,5(1) 29(6)
ХСН ФКНЫУ,% - 19(4)
ОНМК, % — -
Рецидивирующий ИМ,% 4,5 (2) 9,5 (2)
Повторный ИМ,% 4,5 (2) 19(4)
Жизнеугрожающие нарушения ритма,% 2,5(1) 9,5 (2)
приятным по сравнению с пациентами с использованием стрептокиназы, что может быть следствием более эффективной реваскуляризации миокарда в группе альтеплазы.
Отдаленный (годичный) прогноз был оценен у всех 65 больных, выписанных из стационара. У 41 пациента (63%) прогноз оценен как благоприятный, у 24 пациентов (37%) в течение года развились сердечно-сосудистые события (Таблица 2). При разделении больных в зависимости от применяемого при первичной госпитализации тромбо-литика выяснено, что в исходной «группе альтеплазы» 38 пациентов имели благоприятный прогноз (86%), 6 пациентов — неблагоприятный (14%); в исходной «группе стрептокиназы» 3 пациента (14%) характеризовались благоприятным годичным прогнозом, а у 18 (86%) пациентов годичный исход ИМ был неблагоприятный. Различия между группами по частоте неблагоприятного исхода заболевания через 1 год достигли статистической значимости (%2 = 9,33 при р=0,0023).
Таким образом, больные «группы альтеплазы» характеризовались более благоприятным течением как острого, так и отдаленного периодов заболевания. Приведенные результаты могут объясняться как более эффективной реперфузией во время госпитального лечения, так и, возможно, влиянием на механизмы эндотелиальной дисфункции, являющейся одним из основных патогенетических механизмов прогрессирования ИБС.
В связи с этим в дальнейшем было оценено влияние на биохимические маркеры ПОЛ и дисфункции эндотелия выбранных нами различных схем лечения ИМ.
При анализе динамики показателя 1ЧОх в госпитальном периоде ИМ в целом у всех обследованных пациентов ИМ статистически значимых различий выявлено не было, однако через час после применения системной тромболитической терапии определялась тенденция к увеличению концентрации стабильных метаболитов оксида азота (до ТЛТ — 7,5±0,7; через 1 час после ТЛТ
- 9,3+0,7; 15-е сутки ИМ - 7,9+0,7 мкмоль/л). Значения маркеров ПОЛ значительно превышали соответствующие значения здоровых добровольцев. Концентрация первичных продуктов ПОЛ — ДК — в динамике госпитального периода значимо не изменялась и оставалась выше контрольных значений и на 15-е сутки ИМ (до ТЛТ
— 25,5±1,6; через 1 час после ТЛТ — 24,5±1,4; 15-е сутки ИМ — 24,7+1,4 мкмоль/л). При исходно высоких значениях МДА в остром периоде ИМ до ТЛТ (13,3±1,7) выявлена тенденция к возрастанию концентрации этого показателя через 1 час после проведения системной тромболитической терапии (14,8+1,8), что можно расценивать как один из признаков реперфузионного синдрома; к 15-м суткам происходило статистически значимое снижение концентрации МДА в плазме крови (10,7+0,9), не достигая, однако, контрольных значений здоровых лиц (5,3±0,2 мкмоль/л).
При разделении больных в зависимости от применяемого тромболитического агента установлено, что исходно значения стабильных метаболитов N0 и ПОЛ в группах альтеплазы и стрептокиназы достоверно не различались. Через 1 час после ТЛТ у пациентов в группе с использованием альтеплазы зарегистрировано статистически значимое повышение концентрации >ТОх, что не происходило у пациентов с использованием стрептокиназы. На 15 сутки у пациентов в группе с использованием альтеплазы сохранялась тенденция к повышению значений метаболитов N0, достигшая статистической значимости при сравнении с таковыми в группе пациентов с использованием стрептокиназы (Рис. 1).
Рис. 1. Значения N0x1/ больных ИМ в зависимости от тромболитика
до ТЛТ 1 час после ТЛТ 15 сут Рис. 2. Значения МДА у больных ИМ в зависимости от тромболитика
Для оценки активности перекисного окисления липидов в обеих группах определяли вторичный продукт ПОЛ — МДА как более чувствительный к проводимой тромболитической терапии маркер активации свободнорадикального окисления (Рис. 2). Больные в группе с использованием альтепла-зы характеризовались значимой активацией показателей «оксидативного стресса» через 1 час после системной тромболитической терапии. Такая интенсивность ПОЛ может быть связана с большей эффективностью тромболизиса у больных с применением альтеплазы и как следствие — большей частотой развития реперфузионного синдрома. Известно, что первичные и вторичные продукты активации ПОЛ снижают биодоступность N0, вызывают быструю его инактивацию, трансформируют N0 в цитотоксичную форму — пероксинитрит, усугубляющий некробиотические эффекты ПОЛ [23, 24]. Ранее установлено, что супероксидные радикалы подавляют активность эндотелиальной ЫО-синтазы путем снижения выработки одного из кофакторов этого фермента [7].
Вместе с тем приведенные данные литературы не соответствуют полученным в настоящем исследовании результатам. У больных в «группе альтеплазы» выявлено ожидаемое повышение показателей неспецифического перекисного воспаления, но в этой же группе пациентов определено статистически значимое повышение концентрации стабильных метаболитов оксида азота на фоне тромболизиса и на 15-е сутки при сравнении с пациентами в группе с применением стрептоки-назы. Вероятным объяснением может быть прямое эндотелийпротективное действие экзогенного тканевого активатора плазминогена альтеплазы, модулирующего нитропродуктивную функцию эндотелия посредством воздействия на конституциональную эндотелиальную ЫО-синтазу. Еще одним объяснением благоприятного воздействия альтеплазы на эндотелиальную функцию может быть наличие в составе формы выпуска АсШуэе® аминокислоты Ь-аргинина в качестве наполнителя по 1 г в каждой ампуле фармакологическо-
го препарата. Аминокислота L-аргинин является биологическим предшественником эндогенного оксида азота. Ранее в экспериментальных работах было показано улучшение эндотелиальной функции при внутривенном введении L-аргинина [25]. Было доказано, что позитивный эффект используемого перорально L-аргинина отмечался у пациентов с синдромом X и нарушением функции эндотелия [26]. Таким образом, тонкие биохимические механизмы благоприятного воздействия экзогенного тканевого активатора плазминогена альтеплазы (Actilyse®) в отношении функции эндотелия требуют дальнейшего изучения.
Выводы
Сравнительный анализ двух тромболитичес-ких агентов, наиболее часто применяемых при лечении больных ИМ, показал преимущества тканевого активатора плазминогена альтеплазы в отношении влияния на клиническое течение острого периода инфаркта миокарда и отдаленный прогноз, что связано не только с большей частотой эффективной реваскуляризации миокарда, но и, возможно, с оптимизацией эндотелиальной функции. Тонкие биохимические механизмы благоприятного влияния альтеплазы на сосудистый эндотелий требуют дальнейшего изучения.
INFLUENCE OF SYSTEMIC THROMBOLYTIC THERAPY OF ALTEPLASE AND STREPTOKINASE ON PARAMETERS OF ENDOTHELIAL FUNCTION AND THE FORECAST OF PATIENTS WITH THE ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION WITH ELEVATION OF ST SEGMENT
V.V. Kashtalap, O.L. Barbarash, N.L. Vorontsova, Т.Е. Suslova, V.N. Karetnikova, L.S. Barbarash
The aim of study: a comparative estimation of influence various thrombolytic preparations (alteplase, streptokinase) on clinical current and the remote forecast of disease, and also for parameters of a metabolism of nitric oxide of the patient with acute myocardial infarction. Material and methods: in research have included 70 patients with acute myocardial infarction with rise of segment ST. Patients have been divided into groups depending on a kind of applied thrombolytic agent. Estimated features of clinical current by AIM in both groups of patients, year forecast of disease, parameters of a metabolism nitric oxide and oxidative stress and antioxidative defence during the acute period of MI. Results: greater efficiency thrombolytic therapies is revealed in group of patients with application of alteplase. The patients in group of alteplase were characterized by more favorable current both acute, and remote the periods of MI. At these patients more significant activation of parameters of oxidative stress is revealed, than in group with application of streptokinase. Is caused by
more effective revascularisation and reperfusion of myocardium. In group patients of treatment with the streptokinase decrease in a level of stable metabolites of nitric oxide is marked, than in group with application of alteplase. Statistically significant increase of this parameters in group of patients with alteplase display with endothelial protection of alteplase is revealed. The conclusion: advantages of the tissue activator of plasminogen alteplase (Actilyse®) concerning influence on clinical current of the acute period of a MI and the remote forecast are shown, that, apparently, is connected not only with greater frequency effective revascularization of a myocardium, but also with optimization of endothelial functions of patients with AIM.
Литература
1. Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия —
2004. / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова // Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. — М.,
2005.-С. 9-13.
2. Медведев Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю.В. Медведев, А.Д. Толстой. - М„ 2000. - 232 с.
3. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ / О.А. Гомазков. - М„ 2000. - 142 с.
4. Епинетов М.А. Влияние на миокард средств, модулирующих синтез молекул NO / М.А. Епинетов // Фармация. - 2005. - №3. - С. 22-23.
5. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение. Новое направление в кардиологии / Н.М. Коломоец, В.И. Бакшеев // Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца. — М., 2003.
- Гл. 2. - С. 34-46.
6. Фармакологическая модуляция синтеза NO у больных артериальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией / Бувальцев В.И., Спасская М.Б., Неби-еридзе Д.В. и др. // Клин. мед. — 2003. — Т. 81. — №7.
- С. 58-62.
7. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease / M.A. Gonzales, A.P. Selwyn // Am. J. Cardiol. - 2003. - № 115. - P. 99-106.
8. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P.J. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos et al. // Circulation. - 2002. - № 106. - P. 653-658.
9. Quyyumi A.A. Prognostic value of endothelial function / A.A. Quyyumi // Am. J. Cardiol. - 2003. - № 42. -P. 1149-1160.
10. Heck D.E. NO. RSNO, ONOO-, NO+, NOO, NOx-dynamic regulation of oxidant scavenging, nitric oxide stores, and cyclic GMP-independent cell signaling / D.E. Heck // Antioxid-Redox-Signal. - 2001. - №3 (2). -P. 249-260.
И. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда / Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. и др. // Клин. мед. - 2000. - № 3.
- С. 19-23.
12. Drexler Н. Endothelial dysfunction: clinical
implications / H. Drexler // Progress Cardiovasc. Dis.
- 1997. - № 3. - P. 287-324.
13. Resolution of ST-segment elevation in acute myocardial infarction — early prognostic significance after thrombolytic therapy. Results from the COBALT trial / J. Carlsson, U. Kamp, D. Heirtel et al. // Heart. - 1999.
- № 24. - P. 440-447.
14. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction //New Engl. J. Med. — 1993.
- № 329. - P. 673-682.
15. The TIMI Research Group. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. Phase I findings // New Engl. J. Med. - 1985. - № 312. - P. 932-936.
16. Variations in patient management for acute myocardial infarction in the United States and other countries. Results from the GUSTO Trial (for the GUSTO Investigators) / E.Van de Werf, E.J. Topol, K.L. Lee et al. // JAMA. - 1995. - № 273. - P. 1586-1591.
17. Эффективность тромболитической терапии стрептокиназой, альтеплазой и саруплазой у больных острым инфарктом миокарда / Е.П. Павликова, И.П. Караваева, И.С. Мерай, B.C. Моисеев // Клин. фарм. и тер. - 2003. - № 12. - С. 83-86.
18. Gruppo Italiano per lo Studie delta Sopravvivenza nell'lnfarto Miocardico: GISSI-2 // Lancet. - 1990. -№ 336. - P. 65-71.
19. Trombolisis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase 1. A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge / J.H. Chesebro, I.I. Knatterud, R.T. Roberts et al. // Circulation. - 1987. -№76.-P. 142-154.
20. Third International Study of Infarct Survival Collaborative Group (ISIS-3). A randomized comparison of streptokinase versus tissue plasminogen activator versus anistriplase and of aspirin plus heparin aspirin alone among 41 229 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet. - 1992. - № 339. - P. 759-770.
21. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме / Е.И. Чазов, Е.П. Панченко // Тер. архив. - 2000. - № 3. - С. 65-67.
22. Сравнительная оценка эффективности тканевого активатора плазминогена и стрептокиназы в лечении больных острым инфарктом миокарда / В.А. Шульман, В.В. Радионов, С.Е. Головенкин и др. // Кардиология.
- 2004. - Т. 44. - №5. - С. 40-42.
23. Wink D.A. Effects of oxidative and nitrosative stress in cytotoxicity / D.A. Wink, K.M. Miranda, M.G. Espey // Semin-Perinatol. - 2000. - Vol. 1. - № 24. - P. 20-23.
24. Reactions of nitric oxide with mitochondrial cyto-chrome-C: a novel mechanism for the formation of nitroxyl anion and peroxynitrite / M.A. Sharpe, C.E. Cooper // Biochem-J. - 1998. - №332. - P. 9-19.
25. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role in hypercholesterolemia / R. Boger, S. Bodeboger, A. Szuba, et al. // Circulation. - 1998. - №98. - P. 1842-1847.
26. Syndrome X and endothelial dysfunction / M.F. Bellamy, J. Goodfellow, A. Tweddel, et al // Cardiovasc. Res. - 1998. - № 40. - P. 410-417.
