Влияние системы фибринолиза на исходы применения тромболитической терапии при острой сосудистой патологии

Калинин Роман Евгеньевич; Климентова Эмма Анатольевна; Сучков Игорь Александрович; Егоров Андрей Александрович; Пшенников Александр Сергеевич

Обзор ПТ. ■.";.

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-4-631-640

Влияние системы фибринолиза на исходы применения тромболитической терапии при острой сосудистой патологии

Р.Е. Калинин, Э.А. Климентова И А. Сучков, А А. Егоров, А.С Пшенников

Кафедра сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной хирургии и лучевой диагностики ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ 390026, Российская Федерация, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

И Контактная информация: Климентова Эмма Анатольевна, доктор медицинских наук, ассистент кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной хирургии и лучевой хирургии ФГБОУ ВО «РязГМУ им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ. Email: [email protected]

РЕЗЮМЕ Тромболизис является одним из эффективно применяемых методов лечения пациентов с острой

сосудистой патологией. Несмотря на высокий технический успех применения данной терапии, некоторые проблемы фибринолитического лечения все еще остаются нерешенными. Наиболее важной из них является резистентность к тромболитическим агентам с последующей неудовлетворительной реперфузией сосудистого русла. В настоящее время, несмотря на достижения в фармакотерапии препаратов, используемых при тромболизисе, усовершенствование технической базы его проведения, до сих пор четко не определены предикторы, влияющие на его исход. Применение фибринолитических препаратов во время тромболизиса индуцирует активацию прокоа-гуляционного звена гемостаза в виде увеличения активности тромбина, фрагментов протромбина 1.2 и комплекса тромбин-антитромбин III в ответ на избыточный фибринолиз, вызванный данным методом лечения.

Данная парадоксальная прокоагулянтная активация системы гемостаза может в 15-25% случаев быть причиной отсутствия начальной реперфузии сосудистого русла и от 5 до 15% случаев ранней тромботической реокклюзии после изначально успешного тромболизиса. Параллельно с активацией коагуляционного звена гемостаза на фоне данного вида лечения происходят изменения в функционировании системы фибринолиза, что непосредственно оказывает влияние на исходы применения тромболизиса. В данной работе представлен всесторонний обзор спектра основных маркеров системы фибринолиза, которые были изучены в контексте результатов тромболизиса у пациентов с острой сосудистой патологией. Сделан вывод о необходимости расширения лабораторных исследований показателей крови за счет непосредственного определения значений ингибитор активатора плазминогена-1, активируемого тромбином ингибитор фибринолиза, ингибитор а2-плазмина с целью прогнозирования исходов проведения тромболизиса.

Ключевые слова: тромболизис, фибринолиз, геморрагические осложнения, активируемый тромбином ингибитор

фибринолиза, ингибитор активатора плазминогена-1, плазмин

Ссылка для цитирования Калинин Р.Е., Климентова Э.А., Сучков И.А., Егоров А.А., Пшенников А.С. Влияние системы фиб-

ринолиза на исходы применения тромболитической терапии при острой сосудистой патологии. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2024;13(4):631-640. https:// doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-4-631-640

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

ОИМ — острый инфаркт миокарда ПрС — протеин С

ТАТ — комплекс тромбин-антитромбин III а2-Р1 — ингибитор а2-плазмина РА1-1 — ингибитор активатора плазминогена-1 Р^ — плазминоген

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время тромбозы артериального бассейна сосудистого русла являются наиболее распространенной причиной утраты трудоспособности и смерти в большинстве индустриально развитых стран [1]. Среди наиболее частых локализаций поражений артериального бассейна встречается коронарное русло, сосуды головного мозга и артерии нижних конечностей [2, 3].

Рп — плазмин

Л-РА — рекомбинантный тканевой активатор плазминогена ТАР1 — активируемый тромбином ингибитор фибринолиза ЬРА — тканевой активатор плазминогена и-РА — урокиназный активатор плазминоген ущр — фактора Виллебранда

Одной из главных причин нарушения кровообращения в артериальной части сосудистого русла является развитие эндотелиальной дисфункции на фоне атеро-склеротического поражения, что в литературе часто носит название атеротромбоза. В случае атеротромбо-за в бассейне тромбированной артерии прекращается кровоснабжение с последующим некрозом тканей. Вот

почему быстрое восстановление кровотока в пораженном сосуде является приоритетной задачей [4].

На сегодня тромболитическая терапия является признанным методом лечения пациентов с данной патологией [5]. Основными преимуществами данного вида лечения является меньшая травма эндотелия сосудистой стенки за счет отсутствия механической травмы и меньшего риска развития инфекционных осложнений; растворение тромботических масс в коллатеральных ветвях сосудистой стенки; непосредственная возможность визуализации причины тромбоза с помощью выполнения контрольной ангиографии с последующим применением соответствующих методов интервенционного лечения; меньший койко-день в стационаре [6].

Однако неспособность достичь реперфузии, так и развитие ретромбоза после успешного тромболизиса, остается нерешенной проблемой [7]. У 6-8% пациентов возникают кровотечения, связанные с терапией, что потенциально приводит к ухудшению симптомов и может привести к смертельному исходу примерно у 1% пациентов, подвергшихся тромболизису [8]. У некоторых пациентов артериальные тромбы в ходе проведения тромболизиса лизируются в течение нескольких часов, тогда как у других лизис является неэффективным, что приводит к повторной тромботической окклюзии сосудистого русла [9].

К сожалению, эти проблемы невозможно решить простым увеличением дозы тромболитических препаратов, поскольку это связано с увеличением риска серьезного кровотечения [10]. Поиск улучшенных методов антикоагулянтной терапии с использованием с фибрин-специфической активации плазминогена (Р(§) сосредоточен на ингибиторах тромбина и агрегации тромбоцитов. Ограничение агрегации тромбоцитов и тромбин-опосредованной коагуляции является ключевым фактором достижения и поддержания проходимости артерий. Клинические исследования с гепарином, аспирином и агентами, специфичными для рецепторов тромбоцитов, подтверждают эти результаты [11, 12].

Образование относительно большого количества плазмина во время тромболитической терапии оказывает антикоагулянтное действие, поскольку известно, что плазмин разрушает ключевые прокоагулянтные кофакторы, такие как фибриноген, V и VIII факторы свертывающей системы крови. В то же время применение тромболитического лечения приводит в ряде случаев к развитию парадоксальной прокоагулянтной активации свертывающей системы крови, которая может способствовать ранней повторной тромботи-ческой окклюзии сосудистого русла. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что фармакологическая активация Р^ индуцирует активацию свертывающей системы крови и последующую выработку тромбина [13, 14].

Исход и безопасность тромболизиса, вероятно, зависят от факторов, влияющих или регулирующих фибри-нолиз, но точный патофизиологический механизм до конца не определен. Активация фибринолитической системы, направленная на разрушение внутрисосудис-того фибрина, представляет собой механизм реагирования на повреждение сосудистой стенки. Основным компонентом данной системы является плазмин (Рп), который под действием активаторов тканевого типа (РА) и урокиназного типа (и-РА) образуется из Р&

Активация Plg, происходящая на фибрине и на клеточных поверхностях, является строго регулируемым процессом [15]. Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) является наиболее мощным ингибитором t-PA и u-PA, тогда как ингибитор а2-плазмина (а2-PI) непосредственно ингибирует Pn. Рекомбинантная форма (rt-PA) используется в качестве фармакологической терапии для растворения тромботических масс у пациентов с острой сосудистой патологией. В результате согласованных реакций фибринолитичес-кая система функционирует как высокоэффективный и жизненно важный механизм поддержания гомеос-таза и адаптивности организма при различных физиологических и патологических состояниях [16, 17]. Эндотелий сосудистой стенки имеет решающее значение в поддержании баланса в системе гемостаза и фибринолиза за счет синтеза про- и антитромботи-ческих маркеров [18, 19]. Например, эндотелиальные клетки синтезируя PAI-I, который образует комплекс с XIa фактором свертывания, блокируя его активность, вызывает деградацию данного фактора [20]. При развитии острого тромбоза сосудистого русла происходит усиленная выработка провоспалительных маркеров, например — TNF-альфа. Это, в свою очередь, приводит к снижению выработки эндотелием антикоагулянт-ного маркера — тромбомодулина [21]. Эндотелин-1 как маркер дисфункции эндотелия может влиять на свертывание крови за счет стимуляции повышенного синтеза фактора Виллебранда (vWF), тем самым увеличивая прокоагуляционный потенциал [22].

Применение фармакологических препаратов rt-PA во время тромболизиса оказывает непосредственное влияние на активацию и последующие изменения в функционировании системы фибринолиза, что влияет на результаты данного метода лечения. Так, в одном из исследований было показано, что увеличение значений комплекса тромбин-антитромбин III (ТАТ), фрагмент протромбина 1,2 (F1.2) и маркер фибриноге-нолитической активности (ß 1-42) от 12 до 24 часов после тромболизиса может быть предиктором рецидивирующей ишемии у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) [23].

Ueda T. изучал гемостатические показатели в качестве прогностических маркеров геморрагических осложнений после проведения селективного внутри-артериального тромболизиса препаратом урокиназа. Так, уровни продуктов распада фибриногена в группе с геморрагической трансформацией значительно увеличились сразу и через 1 час после терапии. Активность a2-PI снизилась, а уровни комплекса плазмин-альфа-2-ингибитор плазмина повысились как в группах с геморрагической трансформацией, так и группе пациентов без данного осложнения (контрольная группа) после лечения. Через 24 часа после тромболизиса уровни D-димера в группе с геморрагической трансформацией были выше, чем в контрольной группе. Кроме того, уровни D-димера были значительно выше у пациентов с полной реканализацией по сравнению с пациентами без или с частичной реканализацией [24].

В связи с вышеизложенным изучение и систематизация исследований, посвященных оценке влияния показателей фибринолитической системы крови на результаты применения тромболизиса, при острой сосудистой патологии сможет выявить потенциальные предикторы развития неблагоприятных исходов проведения данной терапии.

Цель: обобщение результатов научных исследований, посвященных изучению влияния системы фибри-нолиза на результаты применения тромболизиса при острой сосудистой патологии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В базе биомедицинских данных PubMed в поисковой строке был создан запрос "fibrinolysis and thrombolysis" (фибринолиз и тромболизис). Ограничений по году публикации не было. По данному запросу было найдено 433 статьи, которые были проверены на наличие соответствующей запросу информации. Дополнительно были использованы ключевые слова: ингибитор активатора плазминогена-1, тканевой активатор плазми-ногена, тромботические массы, ингибитор активатора плазмина, тромбин активируемый ингибитор фиб-ринолиза, геморрагические осложнения, реперфузия. Из данных статей было отобрано и проанализировано 98 публикаций, имеющих непосредственное отношение к практической деятельности врачей. При написании данного обзора было использовано 54 литературных источника, непосредственно посвященных изучению влияния системы фибринолиза на результаты применения тромболизиса при острой сосудистой патологии.

АКТИВИРУЕМЫЙ ТРОМБИНОМ ИНГИБИТОР ФИБРИНОЛИЗА, ИНГИБИТОР АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА-1

Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) является ингибитором сериновой протеазы, который действует на систему Plg путем ингибирования uPA и tPA. Повышенные уровни PAI-1 в мировой литературе идентифицированы как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [25-27].

Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI) представляет собой плазменную прокарбок-сипептидазу, которая после превращения в активный фермент TAFIa удаляет С-концевой лизин из частично разложившегося фибрина, тем самым снижая связывание t-PA и Pg в сгустке. Он в основном синтезируется печенью, хотя существуют и внепеченочные пути (эндотелиальными клетками, макрофагами и мегака-риоцитами). Предполагается, что комплекс тромбин-тромбомодулин является одним из физиологических активаторов TAFI. Было также показано, что плазмин активирует TAFI in vitro и in vivo в непосредственной близости от тромба. Было высказано предположение, что генерация TAFIa представляет собой механизм резистентности тромба к тромболитической терапии. Однако способность TAFI ингибировать фибринолиз фармакологическими концентрациями t-PA должным образом не исследовалась [28-30].

В экспериментальных моделях фармакологического тромболизиса введение ингибиторов TAFI вместе с фибринолитическим агентом приводит к заметному улучшению лизиса тромба, что подчеркивает потенциал ингибиторов TAFI в качестве адъювантов при тромболитической терапии [31].

В исследовании Alessi et al. было показано, что уровень TAFIa значительно повышается в конце тромбо-лизиса, который длился до 4 часов у пациентов с ише-мическим инсультом. Более высокий уровень TAFIa был связан с более высокой суммой баллов по шкале NIHSS на 2-й день после тромболизиса и неблаго-

приятным показателем по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) на 90-й день наблюдения [32].

Fernandez-Cadenas et al. оценивали влияние двух полиморфизмов генов PAI-1 и TAFI на скорость река-нализации средней мозговой артерии у пациентов с инсультом, получавших rt-PA. В ходе исследования не обнаружена связь между полиморфизмом PAI-1 4G/5G и скоростью реканализации. Однако полиморфизм TAFI Thr325Ile был достоверно связан с резистентностью к реканализации сосудистого русла при проведении тромболитической терапии. Комбинация двух полиморфизмов удваивала риск неудачной реканализации при проведении тромболизиса [33]. При этом Szegedi I. et al. показали, что у пациентов с генотипом PAI-15G/5G наблюдается тенденция к увеличению объема внутримозгового кровоизлияния после лизиса по сравнению с носителями PAI-1 4G. При этом риск геморрагической трансформации после тромболизиса у пациентов с острым ишемическим инсультом, обусловленный генотипом PAI-15G/5G возрастал в 5 раз (ОШ: 4,75, 95% ДИ: 1,18-19,06, р=0,028) [34].

Однако Cruden N.L. et al. удалось в своем исследовании доказать, что такие показатели как TAFI, растворимый лиганд CD40L (sCD40L) и С-реактивный белок в плазме крови не оказывают влияния на репер-фузию у пациентов, получающих тромболитическую терапию по поводу ОИМ с подъемом сегмента ST [35]. Kim S.H. et al. не обнаружили различий в исходном уровне TAFI между группами пациентов с успешным и неэффективным тромболизисом при остром ишеми-ческом инсульте. Однако повышенные значения PAI-1 в плазме крови до лечения были связаны с неудачей тромболизиса на основании контрольной ангиографии [36]. Sinkovic A. в своем исследовании показал, что исходный уровень PAI-1 более 4 Ед/мл ассоциируется с неэффективностью тромболизиса у пациентов с ОИМ [37].

Однако Paganelli F. в свою очередь обнаружил, что значения PAI-1 после тромболизиса препаратом стрептокиназа у пациентов с ОИМ связаны с проходимостью сосудистого русла. Было доказано, что повышенные уровни PAI-1 в плазме крови через 6 и 18 часов после тромболизиса ассоциированы с повторной реокклюзией инфаркт-зависимой артерии. В данной работе показано, что повышение уровня PAI-1 более выражено после лечения стрептокиназой, чем после применения rt-PA [38]. Терапевтические подходы, направленные на подавление активности PAI-1 после тромболизиса, могут представлять интерес для повышения эффективности тромболизиса при острой сосудистой патологии.

Уровни PAI-1 и TAFI при поступлении пациентов с ишемическим инсультом (окклюзией средней мозговой артерии), получавших последовательную терапию rt-PA, были изучены Ribo et al. У пациентов с геморрагической трансформацией ими наблюдались более низкие исходные значения PAI-1 при более высоком уровне TAFI. Комбинация исходных значений PAI менее 21,4 нг/мл и TAFI более 180% могла рассматриваться в виде прогностической модели риска симптоматического внутричерепного кровоизлияния. Чувствительность и специфичность модели составляла 75% и 97,6% соответственно [39]. Ribo M., применяя Roc-анализ, показал, что исходное значение PAI-1 более 34 нг/мл ассоциируется с резистентностью

реканализации средней мозговой артерии у пациентов с острым ишемическим инсультом при проведении тромболизиса. При этом чувствительность метода составила S4,6% и специфичность — 70% [40].

Takazoe K. изучал показатели протеин С (ПрС), комплекса TAT и PAI-I в плазме крови у пациентов с ОИМ, которым проведен тромболизис. При поступлении уровень ПрС были значительно повышен у пациентов с ОИМ по сравнению с контрольной группой (2,5±0,4 против 1,2±0,2, p<0,0l). При выписке уровни в плазме ПрС у пациентов с ОИМ снижаются до значений, незначительно отличающихся от таковых в контрольной группе. Уровни TAT различались в сравниваемых группах аналогично уровню ПрС. Значения активности PAI-I у пациентов с ОИМ были выше при поступлении, чем при выписке, и выше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,0l). 32 пациента с ОИМ по результатам тромболизиса были разделены на две группы: группу с успешным (1-я группа) и группу с неэффективным тромболизисом (2-я группа). Уровни ПрС и TAT были выше во 2-й группе, чем в 1-й группе (5,1±0,7 против 1,б±0,2, p<0,0l). При этом уровни активности PAI-I были ниже во 2-й группе, чем в 1-й группе. Tакже были выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнями ПрС и TAT как при поступлении (r=0,75, p<0,000l), так и при выписке (r=0,7l, p<0,000l) [41].

В противоположность вышеперечисленных исследований Cocho D. показал, что ни один из гемостати-ческих маркеров (фибриноген, F1.2, XIII и VII факторы, a2-PI, PAI-1 и TAFI) не предсказывал симптоматического кровоизлияния в головной мозг у пациентов с ишемическим инсультом, получавших t-PA [42].

Rupin A. в экспериментальном исследовании на крысах показал, что применение ингибитора PAI-1 значительно сокращает время лизиса по сравнению с контрольной группой (123±30 с по сравнению 1б9±33 с, р<0,05), при уменьшении объема тромботических масс на 5б±7% [43]. В ряде исследований доказано, что остаточные пристеночные тромбы после проведения тромболизиса могут способствовать развитию атеросклероза за счет синтеза тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует пролиферацию гладкомы-шечных клеток в сосудистой стенке [44]. Farrehi P. M. изучал роль PAI-1 в эндогенном клиренсе артериальных тромбов у мышей с дефицитом данного биомаркера PAI-l(-). Было показано, что остаточные тром-ботические массы были обнаружены у б4,7% мышей с нормальным содержанием PAI-l(+) и у 33,9% у мышей с дефицитом PAI-l(-). Компьютерный планиметрический анализ показал, что средняя площадь поперечного сечения тромба составила 0,033±0,02 мм2 у мышей PAI-l(+) против 0,01б±0,02 мм2 у мышей PAI-l(-). Автор пришел к выводу, что PAI-l является важным фактором, определяющим тромболизис в местах повреждения сосудистой стенки [45]. Colucci M. использовал модель лизиса тромба in vitro у 103 здоровых доноров, изучая индивидуальную реакцию на фармакологическую концентрацию rt-PA и влияние на эту реакцию физиологических изменений параметров гемостаза. Многофакторный анализ показал, что и антиген PAI-1, и Plg независимо предсказывают низкий ответ на rt-PA. Однако, как ни удивительно, не только PAI-1, но и Plg отрицательно коррелировал с лизисом сгустка, индуцированным rt-PA. Наблюдение, что нейтрализация PAI-1 специфическими антителами как в плазме, так и внутри сгустка, не усиливает лизис сгустка, указы-

вает на то, что ингибирование PAI-1 недостаточно для ослабления тромболитической активности фармакологической концентрации rt-PA, и что его повышение аналогично повышению плазминогена, не является причиной устойчивости сгустка, а скорее случайным открытием. Сделан вывод, что тест на лизис тромба in vitro может помочь выявить пациентов, которые могут быть устойчивы к тромболитической терапии [46]. Однако Vaughan D.E. доказал, что повышенные уровни активного PAI-1 могут нейтролизировать тромболити-ческие эффекты rt-PA in vivo и опровергают возможность того, что t-PA может диссоциировать от PAI-1 и восстанавливать свою активность в присутствии тромба [47]. Sakamoto T. показал, что дополнительное применение ПрС после успешно проведенного тромболизиса в виде внутривенной инфузии приводит к меньшему проценту повторной тромботической окклюзии инфаркт-зависимой коронарной артерии, а также геморрагическим осложнениям. Это может быть обусловлено тем, что ПрС подавляет повышенную активность PAI-1 в плазме после тромболизиса у пациентов с ОИМ [48].

Интересное исследование провел Zhang S., который показал, что циркулирующие нейтрофилы могут способствовать резистентности к применению rt-PA. После тромболизиса было отмечено значительное увеличение количества циркулирующих нейтрофилов у пациентов с острым ишемическим инсультом без улучшения состояния, в то время как у пациентов с улучшением состояния изменения были незначительными. Кроме того, циркулирующие нейтрофилы активируют тромбоциты, эндотелиальные клетки и повышают прокоагулянтое состояния крови за счет повышения выработки vWF и PAI-1. При этом применение активированного ПрС заметно ингибирует эти эффекты. Стратегия лечения, направленная на ингибирование синтеза циркулирующих нейтрофилов, может представлять собой многообещающий терапевтический подход для повышения эффективности тромболи-зиса у пациентов с острым ишемическим инсультом [49]. Результаты исследований, посвященных влиянию биомаркеров фибринолиза на исходы тромболизиса, представлены в таблице.

ИНГИБИТОР а2-ПЛАЗМИНА

Ингибитор а2-плазмина (a2-PI) является сериновой протеазой, образующей стабильный комплекс с плаз-мином, нейтрализуя при этом его активность. Мало что известно о факторах, модифицирующих включение a2-PI в фибриновый сгусток, и о том, имеет ли это клиническое значение [51].

В ряде научных исследований было обнаружено, что уровни a2-PI хорошо коррелируют со скоростью реканализации у пациентов с ишемическим инсультом, получавших rt-PA. В работе Marti-Fabregas et al. было доказано, что исходно низкий уровень a2-PI является независимым предиктором реканализации сосудистого русла у пациентов с острым ишемическим инсультом. При этом его уровень не связан с долгосрочным исходом у пациентов, получавших rt-PA в течение первых 3 часов [51].

В других исследованиях, хотя и было обнаружено снижение уровня a2-PI после лизиса, значения a2-PI не показали взаимосвязи с возникновением геморрагической трансформации или неблагоприятными исходами после тромболизиса [42].

Таблица

Результаты исследований, посвященных влиянию биомаркеров фибринолиза на исходы тромболизиса

Table

The results of studies on the impact of fibrinolysis biomaikeis on thrombolysis outcome

Исследование/ первый автор исследования

Число пациентов в исследовании

Время забора крови для изучения биомаркеров фибринолиза

Используемые препараты для тромболизиса

Исходы тромболизиса

Значение р для связи между уровнем биомамаркеров фибринолиза и исходами тромболизиса

Szegedi I. et al. [34]

Ribo M. et al. [39]

Fernandez-Cadenas I. et al. [33]

Marti-Fàbregas J. et al. [50]

Ribo et al. [39]

Park S.Y. et al. [26]

Zeng L. et al. [27]

Sinkovic A. et al. [37]

Alessi M.C. et al. [32]

Marti'-Fàbregas J. et al. [29]

131 пациент с острым ишемическим инсультом

77 пациентов с острым ишемическим инсультом

139 пациентов с острым ишемическим инсультом

63 пациента с острым ишемическим инсультом

Оценка полиморфизма PAI-1 4G/5G

Исходные значения PAI-1 и TAFI

Оценка полиморфизмов PAI-1 4 G/5 и TAFI Thr325Ile

Исходные значения PAI-1, TAFI и 2-анти-плазмина

44 пациента с острым Исходные значения ишемическим инсультом PAI-1 и TAFI

175 пациентов с острым ишемическим инсультом

105 пациентов с острым ишемическим инсультом

60 пациентов с острым инфарктом миокарда

109 пациентов с острым ишемическим инсультом

Значения PAI-1 в течение 24 часов после острого ишемического инсульта

Значения PAI-1, Г-РЛ через 72 часа после острого ишемического инсульта

Исходный уровень РА1-1

40 пациентов с острым ишемическим инсультом

Brouns R. et al. [30] 12 пациентов

rt-PA Внутримозговое

кровоизлияние

rt-PA Внутримозговое

кровоизлияние

rt-PA Скорость реканализации

сосудистого русла при проведении тромболизиса

rt-PA Функциональный исход

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

(mRS score>2) через 3 месяца после тромболизиса

Скорость реканализации сосудистого русла при проведении тромболизиса

rt-PA Эффективность проведе-

ния тромболизиса

Функциональный исход (mRS score>2) через 3 месяца после тромболизиса

rt-PA Функциональный исход

(mRS score>2) через 3 месяца после тромболизиса

rt-PA Функциональный исход

(mRS score>2) через 3 месяца после тромболизиса

Исходные, на 1-й день, затем со 2-го по 4-й дни, 7-й и 90-й дни после тромболизиса значения TAFI

Значения TAFI, 2-анти-плазмина, фибриногена до введения и через 30 минут после окончания инфузии rt-PA

Значения TAFI определяли до, во время и после тромболизиса

Огрептокиназа

!trPP

Эффективность проведения тромболизиса

Клинический исход по школе М1МББ на 2-й день и клинический исход по шкале mRБ на 90-й день наблюдения

1. Степень реканализации сосудистого русла

2. Вероятность повторной госпитализации

Урокиназа Эффективность проведения тромболизиса

У пациентов с генотипом РЛ1-1 БС/Бб наблюдалась тенденция к увеличению объема внутримозгового кровоизлияния после лизиса по сравнению с носителями генотипа РА1-1 4С/4С (р=0,028)

Исходные значения 7ЛР1>180% и РЛ/-1<21,4 нг/мл были ассоциированы с риском внутримозгового кровоизлияния

(р<0,0Б)

1. Полиморфизм РЛ1-1 4 С/Б С не оказывал влияния на скорость реканализации сосудистого русла.

2. Полиморфизм ТЛГ1 ТЬгЪ2Б11в ассоциирован с резистентностью к реканализации сосудистого русла к концу инфузии гГ-РЛ (р=0,003)

Ни один из биомаркеров фибринолиза не был связан с функциональным исходом через 3 месяца после тромболизиса (р>0,0Б)

Исходно низкий уровень 2-антиплазмина являлся прогностическим показателем река-нализации сосудистого русла (р=0,038)

Уровень РЛ1-1>34 нг/мл является независимым предиктором резистентности к тромбо-лизису и неблагоприятного функционального исхода через 3 месяца (р=0,014)

Не было обнаружено взаимосвязи

Сниженные значения PAI-1 ассоциированы с хорошим функциональным исходом (р=0,026)

Исходный уровень PAI-1> 4,0 ед./мл ассоциировался с неэффективностью тромболизиса (р<0,05)

Высокий уровень TAFIa был связан с более высокой суммой баллов по шкале NIHSS на 2-й день после тромболизиса и неблагоприятным показателем по шкале mRS на 90-й день наблюдения

Ни один из исследуемых показателей не был взаимосвязан с реканализацией сосудистого русла и вероятностью повторной госпитализации (р>0,05)

Высокие значения TAFI негативно влияют на эффективность и безопасность тромболи-зиса (р<0,05)

Примечания: PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена-1; rt-PA - рекомбинантный тканевой активатор плазминогена; TAFI - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

Notes: PAI-1 - plasminogen activator inhibitor-1; rt-PA - recombinant tissue plasminogen activator; TAFI - thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor

Bagoly Z. в своем исследовании показал, что повышение уровня FXIII фактора увеличивает включение a2-PI в фибриновый сгусток. Включение a2-PI в фиб-риновый сгусток в контрольной группе и у пациентов с благоприятным исходом статистически значимо не различалось (49,4±4,6% против 47,4±6,7%, р=1,0) после введения rt-РА, однако оно было значительно ниже у пациентов, перенесших внутричерепное кровоизлияние после тромболизиса. Автор исследования пришел к выводу, что у пациентов с инсультом, проходящих курс внутривенного тромболизиса, включение a^-PI в фибриновый сгусток демонстрирует связь с исходом

терапии, особенно с внутричерепным кровоизлиянием, связанным с тромболизисом. Также было выявлено, что полиморфизм a2-PI p.Arg6Trp не оказывал влияния на исходы проведения тромболитической терапии и на степень включения a2-PI в фибриновые сгустки ни в одной из исследуемых групп [52].

Reed G.L. в эксперименте in vitro показал, что инги-бирование человеческого a2-PI моноклональным антителом заметно усиливает лизис сгустка активаторами Plg в модели тромбоза яремной вены кролика. Эти эксперименты предполагают, что комбинация ингибито-

ра a2-PI и активатора плазминогена может быть более эффективной тромболитической стратегией [53].

В другом исследовании было показано, что более высокие уровни a2-PI коррелировали с более выраженным ишемическим повреждением головного мозга, отеком головного мозга и снижением растворения тромба средней мозговой артерии. При этом дефицит a2-PI усиливал лизис тромботических масс при улучшении мозгового кровотока на фоне уменьшения риска инфаркта и отека головного мозга. Инактивация a2-PI через несколько часов после тромбоза средней мозговой артерии снижает риск инфаркта головного мозга (р<0,001) и кровотечения (р<0,05) [54].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Понимание механизмов, лежащих в основе резистентности к проведению тромболитической терапии, которые приводят к низкой частоте реваскуляризации, имеет решающее значение для повышения эффективности данного вида лечения. Из представленных в данном обзоре результатов исследований можно сказать, что развитие неблагоприятных исходов после проведения тромболизиса связано с изменениями в фибринолитической системе. Оценка биомаркеров фибринолиза может дать возможность дифференци-

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Narula N, Olin JW, Narula N. Pathologic Disparities Between Peripheral Artery Disease and Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(9):1982-1989. PMID: 32673526 https://doi.org/10.1161/ ATVBAHA.119.312864

2. Udaya R, Sivakanesan R. Synopsis of Biomarkers of Atheromatous Plaque Formation, Rupture and Thrombosis in the Diagnosis of Acute Coronary Syndromes. Curr Cardiol Rev. 2022;18(5):53-62. PMID: 35410616 https://doi.org/10.2174/1573403X18666220411113450

3. de Athayde Soares R, Matielo MF, Brochado Neto FC, Cury MVM, Duque de Almeida R, et al. Analysis of the results of endovascular and open surgical treatment of acute limb ischemia. J Vasc Surg. 2019;69(3):843-849. PMID: 30679009 https://doi.org/10.1016/j.jvs.2018.07.056

4. Khandkar C, Madhavan MV, Weaver JC, Celermajer DS, Karimi Galougahi K. Atherothrombosis in Acute Coronary Syndromes-From Mechanistic Insights to Targeted Therapies. Cells. 2021;10(4):865. PMID: 33920201 https://doi.org/10.3390/cells10040865

5. Gune§ Y, Sincer I, Erdal E. Catheter-directed intra-arterial thrombolysis for lower extremity arterial occlusions. Anatol J Cardiol. 2019;22(2):54-59. PMID: 31375648 https://doi.org/10.14744/AnatolJCardiol.2019.632 96

6. Fluck F, Augustin AM, Bley T, Kickuth R. Current Treatment Options in Acute Limb Ischemia. Rofo. 2020;192(4):319-326. PMID: 31461761 https://doi.org/10.1055/a-0998-4204

7. Brinjikji W, Madalina Mereuta O, Dai D, Kallmes DF, Savastano L, Liu Y, et al. Mechanisms of fibrinolysis resistance and potential targets for thrombolysis in acute ischaemic stroke: lessons from retrieved stroke emboli. Stroke Vasc Neurol. 2021;6(4):658-667. PMID: 34312319 https:// doi.org/10.1136/svn-2021-001032

8. Zeng J, Chen F, Chen Y, Peng M, Chen X, Yang Q, et al. Predictors of hemorrhagic complications after intravenous thrombolysis in acute cerebral infarction patients: A single-center study of 391 cases. Medicine (Baltimore). 2021;100(37):e27053. PMID: 34664830 https:// doi.org/10.1097/MD.0000000000027053

9. Broderick C, Patel JV. Infusion techniques for peripheral arterial thrombolysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11(11):CD000985. PMID: 34786692 https://doi.org/10.1002/14651858.CD000985.pub3

10. Vakhitov D, Hakovirta H, Saarinen E, Oksala N, Suominen V. Prognostic risk factors for recurrent acute lower limb ischemia in patients treated with intra-arterial thrombolysis. J Vasc Surg. 2020;71(4):1268-1275. PMID: 31495677 https://doi.org/10.1016Zj.jvs.2019.07.061

11. Abendschein DR, Baum PK, Verhallen P, Eisenberg PR, Sullivan ME, Light DR. A novel synthetic inhibitor of factor Xa decreases early reocclusion and improves 24-h patency after coronary fibrinolysis in dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(2):567-572. PMID: 11160645

12. Ammollo CT, Semeraro F, Incampo F, Semeraro N, Colucci M. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechanisms dependent on and independent of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. J Thromb Haemost. 2010;8(4):790-798. PMID: 20088944 https://doi. org/10.1111/j.1538-7836.2010.03739.x

ровать пациентов, подверженных риску геморрагических осложнений либо неэффективности проведения данной терапии. Необходимо расширение определения стандартных лабораторных показателей крови за счет непосредственного определения значений PA1-I, TAF1, а2Р/ у пациентов с острой сосудистой патологией в различные сроки проведения тромболизиса с целью прогнозирования его эффективности. У ряда пациентов в случае неоднократных эпизодов острых тромботический событий необходимо проводить генетический анализ на полиморфизм генов маркеров фибринолизиса для выбора оптимальной стратегии их лечения.

В представленных исследованиях неоднородность объема выборки пациентов, различные временные точки забора и изучения различных маркеров фибри-нолиза, использование разнообразных фармакологических препаратов и способов их введения во время лизиса не дают четких рекомендаций, какие биомаркеры фибринолиза являются предиктором клинического исхода после проведения данной терапии. Однако некоторые биомаркеры показывают многообещающие результаты и нуждаются в дальнейшем изучении и валидации в больших группах населения с четко определенными схемами исследований.

13. Gram J, Munkvad S, Leebeek FW, Kluft C, Jespersen J. Reactive coagulation induced by plasmin in patients treated with recombinant tissue-type plasminogen activator. Coron Artery Dis. 1993;4(4):371-377. PMID: 8261210 https://doi.org/10.1097/00019501-199304000-00009

14. Letunica N, Van Den Helm S, McCafferty C, Swaney E, Cai T, Attard C, et al. Proteomics in Thrombosis and Hemostasis. Thromb Haemost. 2022;122(7): 1076-1084. PMID: 34753192 https://doi.org/10.1055/a-1690-8897

15. Miles LA, Ny L, Wilczynska M, Shen Y, Ny T, Parmer RJ. Plasminogen Receptors and Fibrinolysis. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1712. PMID: 33567773 https://doi.org/10.3390/ijms22041712

16. Kietsiriroje N, Ariäns RAS, Ajjan RA. Fibrinolysis in Acute and Chronic Cardiovascular Disease. Semin Thromb Hemost. 2021;47(5):490-505. PMID: 33878782 https://doi.org/10.1055/s-0040-1718923

17. Hvas CL, Larsen JB. The Fibrinolytic System and Its Measurement: History, Current Uses and Future Directions for Diagnosis and Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(18):14179. PMID: 37762481 https:// doi.org/10.3390/ijms241814179

18. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д., Журина О.Н., Климен-това Э.А., Поваров В.О. Фактор фон виллебранда при выполнении инвазивных вмешательств у больных с периферическим атеросклерозом. Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2021;29(3):389-396. https://doi.org/10.17816/ PAVL0VJ79099

19. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д., Короткова Н.В. Кли-ментова Э.А., Поваров В.О.Метаболиты оксида азота при развитии осложнений после открытых реконструктивных вмешательств у пациентов с периферическим атеросклерозом. Наука молодых. 2021;9(3):407-414. https://doi.org/10.23888/HMJ202193407-414

20. Puy C, Ngo ATP, Pang J, Keshari RS, Hagen MW, Hinds MT, et al. Endothelial PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) Blocks the Intrinsic Pathway of Coagulation, Inducing the Clearance and Degradation of FXIa (Activated Factor XI). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(7):1390-1401. PMID: 31242030 https://doi.org/10.1161/ ATVBAHA.119.312619

21. Lin PY, Shen HC, Chen CJ, Wu SE, Kao HL, Huang JH, et al. The inhibition in tumor necrosis factor-alpha-induced attenuation in endothelial thrombomodulin expression by carvedilol is mediated by nuclear factor-kappaB and reactive oxygen species. J Thromb Thrombolysis. 2010;29(1):52-59. PMID: 19333555 https://doi.org/10.1007/s11239-009-0318-2

22. Stepanova TV, Ivanov AN, Tereshkina NE, Popyhova EB, Lagutina DD. Markers of endothelial dysfunction: pathogenetic role and diagnostic significance. Klin LabDiagn. 2019;64(1):34-41. PMID: 30912882 https:// doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-34-41

23. Scharfstein JS, Abendschein DR, Eisenberg PR, George D, Cannon CP, Becker RC, et al. Usefulness of fibrinogenolytic and procoagulant markers during thrombolytic therapy in predicting clinical outcomes in acute myocardial infarction. TIMI-5 Investigators. Thrombolysis

in Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 1996;78(5):503-510. PMID: 8806332 https://doi.org/10.1016/s0002-9149(96)00353-0

24. Ueda T, Hatakeyama T, Sakaki S, Ohta S, Kumon Y, Uraoka T. Changes in coagulation and fibrinolytic system after local intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. Neurol Med Chir (Tokyo). 1995;35(3):136-143. PMID: 7770106 https://doi.org/10.2176/nmc.35.136

25. Urano T, Suzuki Y, Iwaki T, Sano H, Honkura N, Castellino FJ. Recognition of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 as the Primary Regulator of Fibrinolysis. Curr Drug Targets. 2019;20(16):1695-1701. PMID: 31309890 https://doi.org/10.2174/1389450120666190715102510

26. Park SY, Kim J, Kim OJ, Kim JK, Song J, Shin DA, et al. Predictive value of circulating interleukin-6 and heart-type fatty acid binding protein for three months clinical outcome in acute cerebral infarction: multiple blood markers profiling study. Crit Care. 2013;17(2):R45. PMID: 23497639 https://doi.org/10.1186/cc12564

27. Zeng L, Liu J, Wang Y, Wang L, Weng S, Chen S, et al. Cocktail blood biomarkers: prediction of clinical outcomes in patients with acute ischemic stroke. Eur Neurol. 2013;69(2):68-75. PMID: 23154383 https:// doi.org/10.1159/000342896

28. Sillen M, Declerck PJ. Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI): An Updated Narrative Review. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3670. PMID: 33916027 https://doi.org/10.3390/ijms22073670

29. Martí-Fabregas J, Borrell M, Cocho D, Martínez-Ramírez S, Martínez-Corral M, Fontcuberta J, Martí-Vilalta JL. Change in hemostatic markers after recombinant tissue-type plasminogen activator is not associated with the chance of recanalization. Stroke. 2008;39(1):234-236. PMID: 18048863 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.107.493767

30. Brouns R, Heylen E, Sheorajpanday R, Willemse JL, Kunnen J, De Surgeloose D, et al. Carboxypeptidase U (TAFIa) decreases the efficacy of thrombolytic therapy in ischemic stroke patients. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(2):165-170. PMID: 18980797 https://doi. org/10.1016/j.clineuro.2008.09.002

31. Colucci M, Semeraro N. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation. Thromb Res. 2012;129(3):314-319. PMID: 22113149 https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.10.031

32. Alessi MC, Gaudin C, Grosjean P, Martin V, Timsit S, Mahagne MH, et al. Changes in Activated Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor Levels Following Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke Patients Correlate with Clinical Outcome. Cerebrovasc Dis. 2016;42(5-6):404-414. PMID: 27387478 https://doi.org/10.1159/000447722

33. Fernandez-Cadenas I, Alvarez-Sabin J, Ribo M, Rubiera M, Mendioroz M, Molina CA, et al. Influence of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms on tissue-type plasminogen activator-induced recanalization in ischemic stroke patients. J Thromb Haemost. 2007;5(9):1862-1868. PMID: 17723126 https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02665.x

34. Szegedi I, Nagy A, Székely EG, Czuriga-Kovács KR, Sarkady F, Lánczi LI, et al. PAI-1 5G/5G genotype is an independent risk of intracranial hemorrhage in post-lysis stroke patients. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(11):2240-2250. PMID: 31637872 https://doi.org/10.1002/ acn3.50923

35. Cruden NL, Graham C, Harding SA, Ludlam CA, Fox KA, et al. Plasma TAFI and soluble CD40 ligand do not predict reperfusion following thrombolysis for acute myocardial infarction. Thromb Res. 2006; 118(2): 189-197. PMID: 16055173 https://doi.org/10.1016/ j.thromres.2005.06.014

36. Kim SH, Han SW, Kim EH, Kim DJ, Lee KY, Kim DI, et al. Plasma fibrinolysis inhibitor levels in acute stroke patients with thrombolysis failure. J Clin Neurol. 2005;1(2):142-147. PMID: 20396461 https://doi. org/10.3988/jcn.2005.1.2.142

37. Sinkovic A. Pretreatment plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels and the outcome of thrombolysis with streptokinase in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J. 1998;136(3):406-411. PMID: 9736130 https://doi.org/10.1016/s0002-8703(98)70213-3

38. Paganelli F, Alessi MC, Morange P, Maixent JM, Lévy S, Vague IJ. Relationship of plasminogen activator inhibitor-1 levels following thrombolytic therapy with rt-PA as compared to streptokinase and patency of infarct related coronary artery. Thromb Haemost. 1999;82(1):104-108. PMID: 10456462

39. Ribo M, Montaner J, Molina CA, Arenillas JF, Santamarina E, Quintana M, et al. Admission fibrinolytic profile is associated with symptomatic

hemorrhagic transformation in stroke patients treated with tissue plasminogen activator. Stroke. 2004;35(9):2123-2127. PMID: 10456462 https://doi.org/ 10.1161/01.STR.0000137608.73660.4c

40. Ribo M, Montaner J, Molina CA, Arenillas JF, Santamarina E, Alvarez-Sabín J. Admission fibrinolytic profile predicts clot lysis resistance in stroke patients treated with tissue plasminogen activator. Thromb Haemost. 2004;91(6):1146-1151. PMID: 15175801 https://doi. org/10.1160/TH04-02-0097

41. Takazoe K, Ogawa H, Yasue H, Sakamoto T, Oshima S, Arai H, et al. Association of plasma levels of activated protein C with recanalization of the infarct-related coronary artery after thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. Thromb Res. 1999;95(1):37-47. PMID: 10403685 https://doi.org/10.1016/s0049-3848(99)00020-1

42. Cocho D, Borrell M, Martí-Fabregas J, Montaner J, Castellanos M, Bravo Y, et al. Pretreatment hemostatic markers of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients treated with tissue plasminogen activator. Stroke. 2006;37(4):996-999. PMID: 16497981 https://doi. org/10.1161/01.STR.0000206461.71624.50

43. Rupin A, Martin F, Vallez MO, Bonhomme E, Verbeuren TJ. Inactivation of plasminogen activator inhibitor-1 accelerates thrombolysis of a platelet-rich thrombus in rat mesenteric arterioles. Thromb Haemost. 2001;86(6):1528-1531. PMID: 11776323

44. Custodio-Chablé SJ, Lezama RA, Reyes-Maldonado E. Platelet activation as a trigger factor for inflammation and atherosclerosis. Cir Cir. 2020;88(2):233-243. PMID: 32116325 https://doi.org/10.24875/ CIRU.19000725

45. Farrehi PM, Ozaki CK, Carmeliet P, Fay WP. Regulation of arterial thrombolysis by plasminogen activator inhibitor-1 in mice. Circulation. 1998;97(10): 1002-1008. PMID: 9529269 https://doi.org/10.1161/01. cir.97.10.1002

46. Colucci M, Scopece S, Gelato AV, Dimonte D, Semeraro N. In vitro clot lysis as a potential indicator of thrombus resistance to fibrinolysis-study in healthy subjects and correlation with blood fibrinolytic parameters. Thromb Haemost. 1997;77(4):725-729. PMID: 9134650

47. Vaughan DE, Declerck PJ, Van Houtte E, De Mol M, Collen D. Reactivated recombinant plasminogen activator inhibitor-1 (rPAI-1) effectively prevents thrombolysis in vivo. Thromb Haemost. 1992;68(1):60-63. PMID: 1514173

48. Sakamoto T, Ogawa H, Takazoe K, Yoshimura M, Shimomura H, Moriyama Y, et al. Effect of activated protein C on plasma plasminogen activator inhibitor activity in patients with acute myocardial infarction treated with alteplase: comparison with unfractionated heparin. J Am Coll Cardiol. 2003;42(8):1389-1394. PMID: 14563580 https://doi. org/10.1016/s0735-1097(03)01059-3

49. Zhang S, Cao Y, Du J, Liu H, Chen X, Li M, et al. Neutrophil extracellular traps contribute to tissue plasminogen activator resistance in acute ischemic stroke. FASEB J. 2021;35(9):e21835. PMID: 34449927 https:// doi.org/10.1096/fj.202100471RR

50. Martí-Fabregas J, Borrell M, Cocho D, Belvís R, Castellanos M, Montaner J, et al. Hemostatic markers of recanalization in patients with ischemic stroke treated with rt-PA. Neurology. 2005;65(3):366-370. PMID: 16087899 https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000171704.50395.ba

51. Lirong T, Minmin X, Manqiu Y, Yanping L. Performance evaluation of thrombus molecular markers thrombomodulin, thrombin-antithrombin complex, plasmin-a2-plasmin inhibitor complex, and tissue plasminogen activator-inhibitor complex by a chemiluminescence analyzer. Hippokratia. 2022;26(2):78-82. PMID: 37188051

52. Bagoly Z, Baráth B, Orbán-Kálmándi R, Szegedi I, Bogáti R, Sarkady F, et al. Incorporation of a2-Plasmin Inhibitor into Fibrin Clots and Its Association with the Clinical Outcome of Acute Ischemic Stroke Patients. Biomolecules. 2021;11(3):347. PMID: 33669007 https://doi. org/10.3390/biom11030347

53. Reed GL 3rd, Matsueda GR, Haber E. Inhibition of clot-bound alpha 2-antiplasmin enhances in vivo thrombolysis. Circulation. 1990;82(1):164-168. PMID: 1694738 https://doi.org/10.1161/01.cir.82.1.164

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

54. Reed GL, Houng AK, Wang D. Microvascular thrombosis, fibrinolysis, ischemic injury, and death after cerebral thromboembolism are affected by levels of circulating a2-antiplasmin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(12):2586-2593. PMID: 25256235 https://doi.org/10.1161/ ATVBAHA.114.304530

REFERENCES

1. Narula N, Olin JW, Narula N. Pathologic Disparities Between Peripheral Artery Disease and Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(9):1982-1989. PMID: 32673526 https://doi.org/10.1161/ ATVBAHA.119.312864

2. Udaya R, Sivakanesan R. Synopsis of Biomarkers of Atheromatous Plaque Formation, Rupture and Thrombosis in the Diagnosis of Acute Coronary Syndromes. Curr Cardiol Rev. 2022;18(5):53-62. PMID: 35410616 https://doi.org/10.2174/1573403X18666220411113450

3. de Athayde Soares R, Matielo MF, Brochado Neto FC, Cury MVM, Duque de Almeida R, et al. Analysis of the results of endovascular and open

surgical treatment of acute limb ischemia. J Vasc Surg. 2019;69(3):843-849. PMID: 30679009 https://doi.Org/10.1016/j.jvs.2018.07.056

4. Khandkar C, Madhavan MV, Weaver JC, Celermajer DS, Karimi Galougahi K. Atherothrombosis in Acute Coronary Syndromes-From Mechanistic Insights to Targeted Therapies. Cells. 2021;10(4):865. PMID: 33920201 https://doi.org/10.3390/cells10040865

5. Guneç Y, Sincer I, Erdal E. Catheter-directed intra-arterial thrombolysis for lower extremity arterial occlusions. Anatol J Cardiol. 2019;22(2):54-59. PMID: 31375648 https://doi.org/10.14744/AnatolJCardiol.2019.632 96

6. Fluck F, Augustin AM, Bley T, Kickuth R. Current Treatment Options in Acute Limb Ischemia. Rofo. 2020;192(4):319-326. PMID: 31461761 https://doi.org/10.1055/a-0998-4204

7. Brinjikji W, Madalina Mereuta O, Dai D, Kallmes DF, Savastano L, Liu Y, et al. Mechanisms of fibrinolysis resistance and potential targets for thrombolysis in acute ischaemic stroke: lessons from retrieved stroke emboli. Stroke Vasc Neurol. 2021;6(4):658- 667. PMID: 34312319 https:// doi.org/10.1136/svn-2021-001032

8. Zeng J, Chen F, Chen Y, Peng M, Chen X, Yang 0, et al. Predictors of hemorrhagic complications after intravenous thrombolysis in acute cerebral infarction patients: A single-center study of 391 cases. Medicine (Baltimore). 2021;100(37):e27053. PMID: 34664830 https:// doi.org/10.1097/MD.0000000000027053

9. Broderick C, Patel JV. Infusion techniques for peripheral arterial thrombolysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11(11):CD000985. PMID: 34786692 https://doi.org/10.1002/14651858.CD000985.pub3

10. Vakhitov D, Hakovirta H, Saarinen E, Oksala N, Suominen V. Prognostic risk factors for recurrent acute lower limb ischemia in patients treated with intra-arterial thrombolysis. J Vasc Surg. 2020;71(4):1268-1275. PMID: 31495677 https://doi.org/10.1016/jovs.2019.07.061

11. Abendschein DR, Baum PK, Verhallen P, Eisenberg PR, Sullivan ME, Light DR. A novel synthetic inhibitor of factor Xa decreases early reocclusion and improves 24-h patency after coronary fibrinolysis in dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(2):567-572. PMID: 11160645

12. Ammollo CT, Semeraro F, Incampo F, Semeraro N, Colucci M. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechanisms dependent on and independent of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. J Thromb Haemost. 2010;8(4):790-798. PMID: 20088944 https://doi. org/10.1111/j.1538-7836.2010.03739.x

13. Gram J, Munkvad S, Leebeek FW, Kluft C, Jespersen J. Reactive coagulation induced by plasmin in patients treated with recombinant tissue-type plasminogen activator. Coron Artery Dis. 1993;4(4):371-377. PMID: 8261210 https://doi.org/10.1097/00019501-199304000-00009

14. Letunica N, Van Den Helm S, McCafferty C, Swaney E, Cai T, Attard C, et al. Proteomics in Thrombosis and Hemostasis. Thromb Haemost. 2022; 122(7): 1076-1084. PMID: 34753192 https://doi.org/10.1055/a-1690-8897

15. Miles LA, Ny L, Wilczynska M, Shen Y, Ny T, Parmer RJ. Plasminogen Receptors and Fibrinolysis. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1712. PMID: 33567773 https://doi.org/10.3390/ijms22041712

16. Kietsiriroje N, Ariëns RAS, Ajjan RA. Fibrinolysis in Acute and Chronic Cardiovascular Disease. Semin Thromb Hemost. 2021;47(5):490-505. PMID: 33878782 https://doi.org/10.1055/s-0040-1718923

17. Hvas CL, Larsen JB. The Fibrinolytic System and Its Measurement: History, Current Uses and Future Directions for Diagnosis and Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(18):14179. PMID: 37762481 https:// doi.org/10.3390/ijms241814179

18. Kalinin RE, Suchkov IA, Mzhavanadze ND, Zhurina O, Klimentova EA, Povarov V. Von Willebrand factor in patients with peripheral artery disease who undergo invasive treatment. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2021;29(3):389-396. (In Russ.) https://doi. org/10.17816/PAVL0VJ79099

19. Kalinin RE, Suchkov IA, Mzhavanadze ND, Korotkova NV, Klimentova EA, Povarov VO. Nitric oxide metabolites in complications after open reconstructive procedures in patients with peripheral atherosclerosis. Science of the Young (Eruditio Juvenium). 2021;9(3):407-414. (In Russ.) https://doi.org/10.23888/HMJ202193407-414

20. Puy C, Ngo ATP, Pang J, Keshari RS, Hagen MW, Hinds MT, et al. Endothelial PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) Blocks the Intrinsic Pathway of Coagulation, Inducing the Clearance and Degradation of FXIa (Activated Factor XI). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(7):1390-1401. PMID: 31242030 https://doi.org/10.1161/ ATVBAHA.119.312619

21. Lin PY, Shen HC, Chen CJ, Wu SE, Kao HL, Huang JH, et al. The inhibition in tumor necrosis factor-alpha-induced attenuation in endothelial thrombomodulin expression by carvedilol is mediated by nuclear factor-kappaB and reactive oxygen species. J Thromb Thrombolysis. 2010;29(1):52-59. PMID: 19333555 https://doi.org/10.1007/s11239-009-0318-2

22. Stepanova TV, Ivanov AN, Tereshkina NE, Popyhova EB, Lagutina DD. Markers of endothelial dysfunction: pathogenetic role and diagnostic significance. Klin LabDiagn. 2019;64(1):34-41. PMID: 30912882 https:// doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-34-41

23. Scharfstein JS, Abendschein DR, Eisenberg PR, George D, Cannon CP, Becker RC, et al. Usefulness of fibrinogenolytic and procoagulant markers during thrombolytic therapy in predicting clinical outcomes in acute myocardial infarction. TIMI-5 Investigators. Thrombolysis in Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 1996;78(5):503-510. PMID: 8806332 https://doi.org/10.1016/s0002-9149(96)00353-0

24. Ueda T, Hatakeyama T, Sakaki S, Ohta S, Kumon Y, Uraoka T. Changes in coagulation and fibrinolytic system after local intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke. Neurol Med Chir (Tokyo). 1995;35(3):136-143. PMID: 7770106 https://doi.org/10.2176/nmc.35.136

25. Urano T, Suzuki Y, Iwaki T, Sano H, Honkura N, Castellino FJ. Recognition of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 as the Primary Regulator of Fibrinolysis. Curr Drug Targets. 2019;20(16):1695-1701. PMID: 31309890 https://doi.org/10.2174/1389450120666190715102510

26. Park SY, Kim J, Kim OJ, Kim JK, Song J, Shin DA, et al. Predictive value of circulating interleukin-6 and heart-type fatty acid binding protein for three months clinical outcome in acute cerebral infarction: multiple blood markers profiling study. Crit Care. 2013;17(2):R45. PMID: 23497639 https://doi.org/10.1186/cc12564

27. Zeng L, Liu J, Wang Y, Wang L, Weng S, Chen S, et al. Cocktail blood biomarkers: prediction of clinical outcomes in patients with acute ischemic stroke. Eur Neurol. 2013;69(2):68-75. PMID: 23154383 https:// doi.org/10.1159/000342896

28. Sillen M, Declerck PJ. Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI): An Updated Narrative Review. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3670. PMID: 33916027 https://doi.org/10.3390/ijms22073670

29. Marti-Fàbregas J, Borrell M, Cocho D, Martínez-Ramírez S, Martínez-Corral M, Fontcuberta J, Martí-Vilalta JL. Change in hemostatic markers after recombinant tissue-type plasminogen activator is not associated with the chance of recanalization. Stroke. 2008;39(1):234-236. PMID: 18048863 https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.107.493767