CC BY
224
Влияние различных видов ингаляционных устройств на эффективность лечения бронхиальной астмы
В.А. Самойленко
Бронхиальная астма (БА) в настоящее время занимает ведущее место среди других хронических респираторных заболеваний по распространенности, тяжести течения, сложности терапии и затратам на лечение. В последние годы значительно изменились представления о том, какой должна быть терапия БА: ее целью стало не облегчение симптомов, а эффективный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов [1, 2].
Контроль БА - это непрерывный цикл, который включает в себя оценку тяжести заболевания при постановке диагноза, назначение терапии, направленной на достижение контроля, и постоянную ее коррекцию в соответствии с критериями контроля [2-6].
Согласно клиническим рекомендациям, основной путь введения лекарственных средств при БА - ингаляционный [1, 2]. Главное преимущество ингаляционной терапии заключается в возможности доставки лекарственного препарата непосредственно в дыхательные пути, при этом достигаются быстрый положительный эффект, а также высокая местная концентрация препарата и низкая системная концентрация, что и определяет высокий терапевтический индекс (отношение желаемых и нежелательных эффектов) и безопасность лекарственного средства [7]. Однако эффективная доставка лекарства в легкие является сложной задачей и зависит от условий образования относительно стабильного и качественного аэрозоля и от ингаляционной техники пациента.
Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства - степень депонирования препарата в дыхательных путях, которая в зависимости от различных систем ингаляционной доставки колеблется от 4 до 60% отмеренной дозы [3]. Свойства аэрозоля, эффективность его продукции ингалятором и доставка в дыхательные пути зависят также от технических особенностей ингаляционного устройства. На депонирование лекарственного препарата в дыхательных путях влияют состояние дыхательных путей, паттерн дыхания больного и свойства лекарственных компонентов, а также размер частиц аэрозоля. Лучше всего депонируется в легких аэрозоль с размером
Виктор Александрович Самойленко - научный сотрудник НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва.
частиц <5 мкм, доля которых в аэрозоле называется мелкодисперсной, или респирабельной, фракцией.
Идеальное устройство ингаляционной доставки должно быть простым и надежным в использовании, создавать необходимую концентрацию препарата в легких и обеспечивать возможность применения в любом возрасте и при любой тяжести заболевания [3].
Несмотря на большое разнообразие современных про-тивоастматических препаратов, в эпидемиологических исследованиях установлено, что у 51-59% больных не удается контролировать течение заболевания [8, 9]. Во многом это зависит от таких параметров, как:
- выбор лекарственного средства с учетом тяжести БА;
- выбор средства ингаляционной доставки с учетом размера ингалятора, простоты его применения, стоимости, отсутствия раздражающего действия, неприятного вкуса и запаха, которые могут оказать влияние на комплайнс и эффективность терапии;
- особенности анатомии и физиологии дыхательных путей, которые зависят от возраста и клинического состояния больного. Это влияет на количество препарата, достигающее дистальных дыхательных путей, а также на способность пациента правильно выполнить ингаляцию [10].
В настоящее время существует несколько типов ингаляционных устройств:
- дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ), включая ДАИ со спейсером и лицевой маской, а также ДАИ, активируемые вдохом;
- порошковые ингаляторы (ПИ) (капсульные, резерву-арные, многодозовые);
- небулайзеры, в том числе активируемые вдохом.
Дозирующие аэрозольные ингаляторы
Дозирующие аэрозольные ингаляторы были введены в практику в 1950-х годах как первые портативные многодо-зовые устройства для ингаляции бронходилататоров. Сегодня они по-прежнему остаются самыми распространенными и наиболее часто назначаемыми ингаляторами [10]. В классическом ДАИ под давлением содержались микро-низированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (хлорфторуглерод). Около 30-40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах рес-
N
пирабельных размеров (<5 мкм). Преимуществами ДАИ являются их портативность, удобство в использовании, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость. Высвобождаемая из ДАИ доза препарата хорошо воспроизводима. Однако, несмотря на относительную простоту, ДАИ имеют серьезные недостатки. Главные проблемы связаны с использованием фреона, который создает высокоскоростное (более 30 м/с) “облако” аэрозоля в течение короткого отрезка времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивному (около 80%) оседанию препарата на задней стенке глотки, в то время как депонирование в легких обычно не превышает 10% от отмеренной дозы; еще около 10% дозы остается в ингаляторе. Для данного типа ДАИ характерна непрогнозируемая вариабельность дозы препарата после использования определенного числа доз (после высвобождения 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует). Эти характеристики фреонсодержащих ДАИ обусловливают неэффективное дозирование лекарства. Другими недостатками, связанными с фреоном, являются его повреждающее влияние на озоновый слой атмосферы, ведущее к “парниковому эффекту”, а также низкая температура аэрозоля (до -30°С), что при его контакте с мягким небом пациента может вызывать рефлекторное прерывание вдоха - так называемый “эффект холодного фреона” [3]. Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля - сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора (табл. 1). Дети младше 7 лет, пожилые люди, а также пациенты, неспособные произвести адекватный маневр вдоха (при выраженной обструкции, заболеваниях, ограничивающих подвижность грудной клетки, и т.д.), не могут пользоваться ДАИ.
В связи с отказом от использования фреона и его замены на гидрофторалканы (ГФА) технология создания современных ДАИ существенно изменилась. Достоинством ДАИ на основе ГФА является создание низкоскоростного “облака” аэрозоля, что способствует значительно меньшему депонированию препарата в ротоглотке и меньшему риску развития “эффекта холодного фреона” (температура “облака” около 30°С). Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков, как вариабельность дозы, “феномен остатка”; они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды [3]. Кроме того, использование ГФА в качестве пропеллентов для некоторых ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) приводит к увеличению доли мелких частиц, которые не оседают в ротоглотке, а проникают глубоко в дыхательные пути. В результате такого перераспределения крупно- и мелкодисперсных фракций в аэрозоле могут меняться эквипотентная доза ИГКС, его системная активность и, следовательно, снижается риск побочных эффектов [6].
Спейсеры
Наиболее простым и надежным решением проблемы низкой эффективности ДАИ является использование спей-
Таблица 1. Число больных и медицинских работников, допускающих ошибки при ингаляции через ДАИ, п (%) [3]
Действие Пациенты (п = 28) Медицинский персонал (п = 88)
Снять колпачок 2 (7) 0
Встряхнуть ингалятор 12 (43) 20 (23)
Сделать выдох 8 (29) 25 (28)
Правильно установить 8 (29) 25 (28)
ингалятор у рта
Правильно “поставить” голову 10 (36) 17 (19)
Медленно вдохнуть 18 (64) 61 (69)
Нажать в начале вдоха 16 (57) 41 (47)
Продолжать вдох 13 (46) 34 (39)
Задержать дыхание 12 (43) 35 (40)
Медленно выдохнуть 15 (54) 49 (56)
сера - промежуточного резервуара. Сначала препарат распыляется в спейсер, а затем пациент вдыхает аэрозоль. Спейсер тормозит аэрозольное “облако”, при этом крупные частицы оседают на стенках камеры. Это ведет к уменьшению внелегочного депонирования и снижению риска развития побочных эффектов. Спейсеры могут быть снабжены односторонним клапаном (клапанные спейсе-ры), что позволяет пациенту ингалировать статичное “облако” аэрозоля. Клапанные спейсеры не требуют координации вдоха с активацией ингалятора и повышают депонирование препарата в легких у тех пациентов, которые не могут добиться оптимальной координации при пользовании ДАИ. Форма и объем спейсера могут быть разными, тем не менее они разделяются на две категории: 1) спейсеры малого объема (130-300 мл); 2) спейсеры большого объема (600-800 мл) [10]. Спейсеры и клапанные спейсе-ры нельзя использовать с активируемыми вдохом ДАИ.
Чтобы спейсер был эффективным, он должен иметь большой объем. Основным недостатком спейсеров является то, что они снижают портативность ДАИ; это нередко приводит к тому, что пациент перестает пользоваться спейсером и ингалирует лекарство непосредственно из ДАИ. Другая проблема - появление электростатического заряда, что значительно снижает эффективность ингаляций. Для предотвращения появления электростатического заряда необходимо соблюдать правила использования, предлагаемые производителем [11]. В настоящее время существуют и разрабатываются модели неэлектризую-щихся спейсеров, которые производятся из ненакапливающей электростатический заряд пластмассы (например, Аэрочамбер).
Дозирующие аэрозольные ингаляторы,
активируемые вдохом
Для решения проблемы синхронизации маневра вдоха и ингаляции предложены ДАИ, активируемые вдохом (например, Аутохалеры и ингаляторы “Легкое дыхание”). Данный тип ДАИ имеет специальный пружинный меха-
с
Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1*2012 7
http://atm-press.ru
Таблица 2. Сравнение ПИ
низм, с помощью которого в ответ на вдох (со скоростью 20-30 л/мин) происходит высвобождение одной дозы препарата. Такие характеристики устройства делают его доступным для большинства больных БА, даже при тяжелой обструкции дыхательных путей, а также увеличивают легочное депонирование препарата в 2 раза по сравнению с классическими ДАИ [3, 10]. Следующим шагом в совершенствовании ДАИ явилось создание электронных приспособлений, контролирующих работу дозирующего устройства. Они позволяют синхронизировать вдох и открытие клапана ингалятора, регистрировать пиковую скорость вдоха, количество ингаляций и - в зависимости от качества маневра - определять эффективность ингаляции [11].
Порошковые ингаляторы
Механизм действия, лежащий в основе ПИ, заключается в том, что ингаляция лекарства осуществляется за счет силы вдоха самого пациента. Это исключает проблемы координации, характерные для ДАИ, и определяет широкое использование ПИ как средств доставки. Среди преимуществ ПИ можно указать следующие:
- отсутствие пропеллентов (в отличие от ДАИ);
- отсутствие проблемы синхронизации;
- необходимая скорость вдоха 30-75 л/мин;
- низкая скорость выброса (фактически соответствует скорости вдоха);
- портативность, компактность;
- возможность использования у пациентов разных возрастных групп.
В ПИ препарат находится в чистом виде или в соединении с носителем (лактозой, бензоатом натрия) и является крупнодисперсным по своему составу (около 60 мкм). Во время вдоха часть лекарственного препарата вместе с турбулентным потоком, проходя через устройство ингалятора, измельчается до частиц респирабельных размеров. Эти частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, чем частицы ДАИ, так как транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а потому обеспечивают большую депозицию препарата в легких - до 40% (табл. 2) [1].
Среди ПИ можно выделить следующие устройства:
- капсульные для одной дозы (Спинхалер, Ротахалер, Аэролайзер и др.);
- многодозовые резервуарные (Турбухалер, Новолай-зер, Изихалер, Кликхалер);
- многодозовые блистерные (Мультидиск (Дискус), Дискхалер).
К недостаткам капсульных ПИ относят неудобство, связанное с вкладыванием каждой новой дозы (капсулы), и риск вдыхания частичек пластиковой или желатиновой оболочки капсулы, к преимуществам - точность дозирования и низкую стоимость ингалятора.
Главная проблема при использовании многодозовых резервуарных ПИ - отсутствие точности дозирования, низкая защищенность от влаги, высокое внутреннее сопротивление и более высокая стоимость в сравнении с капсульными ПИ. Преимуществами являются встроенный счетчик доз, наличие наполнителя с антигрибковым действием (Турбухалер).
Преимуществами многодозовых блистерных ПИ являются: высокая стабильность дозирования (как у капсульных ПИ), простота использования, умеренное внутреннее сопротивление, наличие встроенного счетчика доз, отсутствие необходимости вручную заменять картриджи или капсулы (Мультидиск).
Все существующие ПИ функционируют за счет усилия вдоха больного (или инспираторного потока). В свою очередь, инспираторный поток зависит от внутреннего сопротивления устройства и инспираторного усилия пациента.
Внутреннее сопротивление ингалятора
и инспираторный поток
Разные ПИ имеют различное внутреннее сопротивление и, соответственно, требуют разной силы вдоха (инспи-раторной скорости) для активации: от >90 до <50 л/мин [12]. Показано, что для Турбухалера минимальная скорость составляет около 30 л/мин, а оптимальная - около 60 л/мин. Новолайзер не высвобождает дозу при скорости вдоха менее 35 л/мин. Для Мультидиска и ХандиХалера минимальная скорость вдоха составляет 30 л/мин, для Аэролайзера - >60 л/мин [12]. При скорости вдоха ниже порогового значения использование ингалятора не будет эффективным.
У некоторых ПИ инспираторный поток определяет уровень депонирования препарата в легких. Так, Newman et al. (1991) показали, что для Турбухалера депонирование в легких тербуталина составляло 35% при скорости инспираторного потока 60 л/мин и 8,9% - при скорости потока 15 л/мин, у других ПИ (Аэролайзер) в исследовании in vitro респирабельная фракция также снижалась с уменьшением скорости респираторного потока [3].
Прямое сравнение эффективности доставки различными дозирующими ПИ представляет собой большую техническую сложность. В последние годы была создана “электронная модель” легкого, с помощью которой было пока-
Устройство Тип Внутреннее Депонирование
дозирования сопротивление в легких, %
Спинхалер Капсульный Низкое 6-12
Ротахалер Капсульный Низкое 6-11
Дискхалер Блистерный Умеренное 11-15
Аэролайзер Капсульный Умеренное 16
Турбухалер Резервуарный Высокое 20-35
Новолайзер Резервуарный Высокое 20-32
Изихалер Резервуарный Высокое 18-29
Мультидиск Блистерный Умеренное 11-15
(Дискус)
Кликхалер Резервуарный Высокое 30
N
зано, что Мультидиск превосходит Турбухалер по объему отгруженной дозы и величине мелкодисперсной фракции. Вероятнее всего, это связано с более низким внутренним сопротивлением Мультидиска и механизмом дозирования препарата (блистерный, а не резервуарный). Существуют данные о значительном влиянии инспираторного потока на воспроизводимость дозы при использовании Симбикорта Турбухалера, в то время как дозы Серетида Мультидиска на выходе из ингалятора при разных скоростях инспира-торного потока практически не менялись [6].
Требуемая скорость инспираторного потока определяет выбор ингалятора для больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, выраженной дыхательной недостаточностью или тяжелыми обострениями бронхолегочной патологии. Как правило, эти категории больных не могут эффективно применять ПИ, требующие высокой скорости вдоха.
Таким образом, среди всех ПИ оптимальное сочетание низкой скорости вдоха, необходимой для активации ингалятора, и достаточно высокой респирабельной фракции встречается у Мультидиска.
Ошибки ингаляционной техники
Умение пациента правильно пользоваться разными типами ингаляторов крайне важно для эффективной терапии и изучалось многими авторами.
В исследовании МоНтагё е1 а1., охватившем 575 центров Франции и включавшем 3811 пациентов, использовавших Аэролайзер (769 больных), Аутохалер (728 больных), Мультидиск (894 больных), ДАИ (552 больных) и Турбуха-лер (868 больных), продемонстрировано, что пациенты совершают хотя бы одну ошибку при использовании любых типов ингаляторов [13].
При использовании ДАИ в среднем 66% пациентов делали по крайней мере одну ошибку, при использовании ингаляторов, активируемых вдохом, одну ошибку и более совершили 49-55% пациентов. Минимальное число пациентов совершали критические ошибки при использовании Мультидиска и Аутохалера (11%), максимальное количество - при использовании Турбухалера (32%).
Небулайзеры
Небулайзеры - устройства, используемые для получения аэрозоля из растворов и суспензий лекарственных веществ. Преимуществом небулайзеров является их способность диспергировать высокие дозы лекарств, которые невозможно создать при использовании ДАИ и ПИ. При их применении отсутствует необходимость координации, требуется минимальное участие пациента. Помимо этого, многие небулайзеры снабжены лицевыми масками и могут применяться у детей младше 2 лет, пожилых людей и пациентов с тяжелым поражением легких [10].
Существуют пневматические, или компрессорные небулайзеры, в которых используется поток сжатого газа, благодаря чему жидкость забирается из резервуара и разбивается на мелкие капли. Такие небулайзеры относитель-
Таблица 3. Сравнение различных систем доставки препаратов (по [14-17])
Система доставки Депозиция в легких, % Остаток отгруженной дозы, % Скорость вдоха для активации, л/мин
ДАИ <21 - 30-60
Турбухалер <32 42-60 60
Мультидиск <28 <10 30-80
“Легкое <59 - 20-35
дыхание”
Небулайзер >50 - <10
но малоэффективны, депонирование в легких препаратов при их применении относительно невелико - до 10% [3]. В компрессорных небулайзерах, активируемых вдохом, аэрозоль генерируется только при вдохе, что устраняет потери лекарства во время выдоха. Эти небулайзеры более эффективны и увеличивают депонирование препаратов в легких до 19% [3]. В ультразвуковых небулайзерах раствор распыляется за счет высокочастотных вибраций пьезоэлектрического кристалла, передающихся на поверхность раствора лекарственного препарата. Ультразвуковые небулайзеры не подходят для суспензий и белковых препаратов, например дорназы альфа [10]. В вибрационных электронно-сетчатых небулайзерах перфорированная пластина (сито) вибрирует с высокой частотой и пропускает раствор через отверстия в пластине. Эти устройства имеют массу преимуществ перед другими видами небулайзеров. Они очень эффективны, бесшумны и в большинстве своем портативны, так как могут работать и от батарей, и от электросети. Однако в настоящее время их стоимость значительно выше, чем других типов небулайзе-ров, и они более сложны в обслуживании и требуют обработки после каждого использования во избежание скоплений остатков лекарств и закупорки ими отверстий (особенно при небулизации суспензий), а также для профилактики колонизации микроорганизмов [10].
Сравнительная характеристика различных типов ингаляторов представлена в табл. 3.
Лекарственные препараты для контроля БА
Все лекарственные средства для медикаментозного лечения БА подразделяются на два вида: препараты для использования по потребности и купирования обострений и препараты для длительного контроля заболевания [18]. Учитывая персистирующий характер воспаления при БА, в основе ее лечения лежит противовоспалительная терапия, а наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ИГКС. Их назначение рекомендовано при перси-стирующей БА любой степени тяжести. Длительная терапия ИГКС значимо снижает частоту и тяжесть обострений.
Высокая эффективность комплексной терапии ИГКС и длительнодействующими р2-агонистами (ДДБА) послужила предпосылкой к созданию комбинированных препара-
тов, одним из которых является Серетид Мультидиск, представляющий собой комбинацию ДДБА салметерола и ИГКС флутиказона пропионата (ФП). Разовая доза Сере-тида в ПИ Мультидиск содержит 50 мкг салметерола в комбинации со 100, 250 или 500 мкг ФП.
Флутиказона пропионат - один из самых высокоактивных противовоспалительных препаратов на сегодняшний день. Эквивалентные терапевтические (эквипотентные) дозы флутиказона почти в 2 раза меньше, чем бекломета-зона дипропионата. Препарат представлен в виде ДАИ (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг в 1 ингаляционной дозе) и ПИ (Фликсотид Дискхалер - ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг в 1 ингаляционной дозе). Препарат имеет низкую системную биодоступность (~1%), а абсолютная биодоступность составляет 10-30% в зависимости от типа ингалятора. В связи с высоким противовоспалительным действием флути-казон показан больным с тяжелым течением БА и зависимостью от системных глюкокортикостероидов [18].
В ранее проведенных клинических исследованиях показано, что комбинированная терапия ИГКС с ДДБА превосходит по эффективности монотерапию ИГКС в удвоенных дозах, это обусловлено комплементарным воздействием обоих веществ на молекулярном и рецепторном уровнях [6]. Для обеспечения синергизма двух компонентов препарата оба лекарственных средства должны одновременно присутствовать в клетке. Прием препаратов через отдельные ингаляторы может приводить к поступлению ИГКС и ДДБА в разные отделы дыхательных путей из-за естественной вариабельности глубины вдоха при их последовательной ингаляции и разных физических свойств частиц лекарственных препаратов. С помощью лазерной спектроскопии субстанции Серетида продемонстрировано, что частицы салметерола и ФП внутри ингалятора находятся в состоянии физической ассоциации. Такая ассоциация частиц препарата доказана только для Сере-тида в отличие от других фиксированных комбинаций [19].
Комбинированная терапия салметеролом и ФП в одном ингаляторе упрощает схему лечения БА, способствует снижению количества назначаемых ингаляторов и улучшению приверженности пациента лечению. Приверженность пациента ингаляционной терапии определяется целым рядом факторов, таких как возраст пациента, клиническое течение болезни, наличие удобного ингалятора и соответствующего лекарственного препарата, умение правильно проводить ингаляцию, время и кратность ингаляций, возможность использовать ингалятор как в амбулаторных, так и в стационарных условиях; не менее значимым аспектом является экономическая доступность терапии.
Благодаря тому, что Серетид Мультидиск имеет ряд преимуществ (стабильная воспроизводимость дозы, общая разовая доза практически не зависит от скорости вдоха (30-90 л/мин), респирабельная фракция составляет 15-30%, конструкция прибора эффективно защищает лекарство от влаги, прибор имеет точный счетчик доз и не содержит фреона), он способен максимально удовлетворить запросы как пациента, так и врача.
Заключение
В настоящее время комбинированные ИГКС и ДДБА в виде ПИ являются средствами первой линии для базисной терапии больных БА. Для повышения эффективности терапии и оптимального подбора ингалятора для конкретного пациента врач должен учитывать следующие параметры: особенности функционирования дыхательной системы больного, аэродинамические характеристики ингалятора, количество лекарственного препарата, доставляемого в дыхательные пути, клиническое состояние больного и его способность создать необходимый инспираторный поток. Необходимо регулярно обучать больных ингаляционной технике и контролировать правильность выполнения ингаляций пациентом.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Workshop Report. 2007 // www.ginasthma.com
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2009 // www.ginasthma.org
3. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 5. С. 255.
4. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2010. № 1. С. 80.
5. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. 3-е изд., испр. и доп. М., 2008.
6. Астафьева Н.Г. и др. // Рос. аллергол. журн. 2011. № 1. С. 88.
7. Цой А.Н. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. № 3. С. 16.
8. Rabe K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P 802.
9. Fuhlbrigge A.L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 166. P 1044.
10. Laube B.L. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. P 1308.
11. Огородова Л.М. и др. // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2002. № 2. С. 33.
12. Bates D.V. et al. // Health Phys. 1966. V. 12. P 173.
13. Molimard M. et al. // J. Aerosol. Med. 2003. V. 16. P 249.
14. Steckel H., Muller B.W. // Int. J. Pharm. 1997. V 154. P 19.
15. Hindle M., Byron PR. // Int. J. Pharm. 1995. V. 116. P 169.
16. De Boer A.H. et al. // Int. J. Pharm. 1996. V. 138. P 45.
17. Malton A. // J. Pharm. Med. 1996. V. 6. P 35.
18. Княжеская Н.П., Потапова М.О. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. № 1. С. 18.
19. Theophilus A. et al. // Int. J. Pharm. 2006. V. 313. P 14. J
N
