CC BY
10Лекции и обзоры
Влияние приема ингибиторов протонного насоса на риск возникновения и течение инфекции COVID-19
А.А. Шептулин, Ю.С. Работягова
The influence of the use of proton pump inhibitors on the risk of the development and the course of COVID-19 infection
A.A. Sheptulin, Yu.S. Rabotyagova
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)», г. Москва; ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.В.Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: инфекция COVID-19, ингибиторы протонного насоса, риск возникновения, течение
Резюме
Влияние приема ингибиторов протонного насоса на риск возникновения и течение инфекции COVID-19
А.А. Шептулин, Ю.С. Работягова
Анализ публикаций, посвященных влиянию ингибиторов протонного насоса (ИПН) на частоту возникновения и течение инфекции ШУШ-19 свидетельствует о том, что приводимые авторами результаты носят противоречивый характер. В ряде работ было показано, что у больных с новой коронавирусной инфекцией, принимающих ИПН, по сравнению с пациентами, не принимающими препараты этой группы, отмечается более высокий риск возникновения инфекции ШУШ-19 и её более тяжелое течение, что выражается в более частой госпитализации больных в отделение интенсивной терапии, более частой необходимости перевода пациентов на искусственную вентиляцию легких и оксигенотерапию, более высокими показателями летальности. В других работах не было выявлено каких-либо различий в частоте возникновения новой коронавирусной инфекции и тяжести её течения у больных, получающих и не получающих ИПН. Сравнительная оценка влияния на риск возникновения и течение инфекции ШУШ-19 ИПН и блокаторов Н2-рецепторов гистамина также дала противоречивые результаты. Некоторые авторы, напротив, указывают на потенциальную возможность применения ИПН в лечении больных с новой коронавирусной инфекцией. Важным следует считать вопрос о применении ИПН для лечения и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у больных с инфекцией ШУШ-19, получающих антикоагулянт-ную терапию. Проблема взаимосвязи приёма ИПН с риском возникновения и течением инфекции ШУШ-19 требует дальнейших исследований.
Ключевые слова: инфекция ШУШ-19, ингибиторы протонного насоса, риск возникновения, течение
Шептулин Аркадий Александрович, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клини-ческои медицины им.Н.В.Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им.И.М.Сеченова». Контактная информация: [email protected], 119991, Москва, Погодинскаяул.,1, строение 1
Работягова Юлия Сергеевна - ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семеиноимедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. [email protected], 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7.
Abstract
The influence of the use of proton pump inhibitors on the risk of the development and the course of COVID-19 infection
A.A. Sheptulin, Yu.S. Rabotyagova
An analysis of publications devoted to the effect of proton pump inhibitors (PPI) on the incidence and course of COVID-19 infection indicates that the results presented by the authors are contradictory. A number of studies have shown that patients with a new coronavirus infection taking PPI, compared with patients not taking drugs of this group, have a higher risk of COVID-19 infection and its more severe course, which is expressed in more frequent hospitalization of patients in the intensive care unit, more frequent need to transfer patients to artificial lung ventilation and oxygen therapy, higher mortality rates. In other studies, no differences were found in the frequency of the incidence of a new coronavirus infection and the severity of its course in patients receiving and not receiving PPI. A comparative assessment of the effect of PPI and histamine-2 receptor antagonists on the risk and course of COVID-19 infection also gave contradictory results. Some authors on the contrary point to the potential use of PPI in the treatment of patients with a new coronavirus infection. An important issue should be considered the use of PPI for the treatment and prevention of gastrointestinal bleeding in patients with COVID-19 infection receiving anticoagulant therapy. The problem of the relationship of taking PPI with the risk of development and the course of COVID-19 infection requires further research. Key words: COVID-19 infection, proton pump inhibitors, risk of the development, course
Ингибиторы протонного насоса (ИПН) относятся к лекарственным препаратам, которые часто принимают больные с различными заболеваниями, причем нередко в постоянном режиме. Естественно, что в период пандемии новой коронавирусной инфекции встают вопросы о возможной связи приема ИПН с различными клиническими аспектами инфекции COVID-19 [(COrona Virus Disease 2019 (коронавирусная инфекция 2019 г.)], тем более, что после госпитализации больных с новой коронавирусной инфекцией частота назначения им ИПН возрастает, поскольку нередко в таких случаях возникает необходимость профилактики осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных, в частности, с назначением антикоагулянтов и кортикосте-роидов [1].
Повышают ли ИПН риск возникновения новой коронавирусной инфекции? Утяжеляют ли они течение инфекции COVID-19 и возрастает ли при их приёме летальность таких больных? Анализ работ, опубликованных в литературе, свидетельствует о том, что полученные различными авторами результаты носят противоречивый характер.
Известно, что одним из важных свойств соляной кислоты является инактивация попавших в желудок патогенных микроорганизмов. Отмечено, что при повышении интрагастрального рН > 3, которое происходит при приеме ИПН, возрастает риск развития ротавирусной и норавирусной инфекций, а также инфекции, вызванной вирусом гриппа. Выдвинуто предположение, что ИПН способствуют фекально-оральному инфицированию вирусом SARS-CoV-2 [severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (ко-ронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром)] [2].
Изучая риск развития новой коронавирусной ин-
фекции у лиц, получающих ИПН, С.У.А1тагю и соавт. [2], проведя оценку 3 386 больных, имевших положительный тест на COVID-19, показали, что у пациентов, принимавших ИПН один или два раза в день, вероятность получения положительного результата тестирования была достоверно выше, чем у не принимавших данные препараты (отношение шансов (ОШ) при однократном приеме - 2,15, при двукратном - 3,67), на основании чего был сделан вывод, что в период пандемии новой коронавирусной инфекции ИПН должны приниматься в минимально эффективной дозе [3]. Повышенный риск возникновения инфекции COVID-19 у лиц, принимающих ИПН, был отмечен (в том числе, и по результатам мета-анализов) и другими авторами [4, 5, 6], хотя по данным G.-ELi и соавт. [7], которые также провели мета-анализ 5 работ, включавших 145 428 человек, прошедших тестирование на наличие новой коро-навирусной инфекции, этот риск не был статистически достоверным.
В то же время B.Zhang и соавт. [8] в наблюдательном исследовании по типу «случай-контроль», в которое был включен 851 человек (из них - 426 пациентов с положительным результатом теста на COVID-19), не выявили влияния приёма ИПН (как и блокаторов Н2-рецепторов гистамина) на частоту обнаружения вируса SARS-CoV-2.
S.W.Lee и соавт. [9], проведя в Южной Корее ко-гортное исследование, включавшее 123 316 человек, прошедших тестирование на новую корона-вирусную инфекцию, из которых 24 163 человека получали ИПН к моменту исследования, 6 242 получали их в прошлом и 111 911 человек не принимали ИПН, не выявили зависимости частоты положительного результата тестирования от приема ИПН в прошлом или настоящем. Мета-анализ 14 исследований, в которые вошли, в общей сложности, 268
683 человека, показал, что прием ИПН не повышает риск возникновения инфекции COVID-19 (ОШ = 1,64; р = 0,39) [10].
Диссонансом прозвучали результаты проспективного исследования по типу «случай-контроль», проведенного F.Blanc и соавт. [11], согласно которым у пожилых лиц, принимавших ИПН, новая ко-ронавирусная инфекция возникала в 2,3 раза реже, чем у не принимавших эти препараты.
Во многих работах изучалось влияние приёма ИПН на течение новой коронавирусной инфекции. При этом, ряд авторов для характеристики тяжелого течения заболевания ввел понятие «совокупный неблагоприятный исход» (composite poor outcome), включив в него такие параметры, как госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ), необходимость интубации, перевода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и оксигенотерапию, летальный исход. В других работах эти составляющие (прежде всего, частота летального исхода) анализировались раздельно. Кроме того, при оценке течения заболевания изучались такие показатели, как продолжительность госпитализации, сроки элиминации SARS-CoV-2, частота вторичных инфекций.
R.Pranata и соавт. [12] провели мета-анализ 12 исследований, включавших 290 455 пациентов, и установили, что приём ИПН не повышал риск возникновения инфекции COVID-19 (ОШ = 1,56, р = 0,46), однако достоверно коррелировал с её совокупным неблагоприятным исходом (ОШ = 1,85, р = 0,014). Мета-регрессионный анализ показал, что эта корреляция не зависела от возраста, пола, наличия артериальной гипертензии, сахарного диабета, хронической болезни почек, приёма нестероидных противовоспалительных препаратов.
H.Yao и соавт. [13] наблюдали в госпитале Ухани 3 024 больных с инфекцией COVID-19, из которых 624 пациента принимали ИПН. С помощью логистического регрессионного анализа ими было показано, что приём ИПН являлся независимым фактором, достоверно повышавшим вероятность совокупного неблагоприятного исхода заболевания (ОШ = 7, р < 0,001). Однако эта связь прослеживалась лишь у больных, которым омепразол вводился внутривенно, и была недостоверной у пациентов, получавших лансопразол или пантопразол внутрь. Более тяжелое течение инфекции COVID-19 было отмечено и другими авторами [9, 10].
P.Ramachandran и соавт. [14] наблюдали 295 больных с новой коронавирусной инфекцией, 15,6% их которых принимали ИПН, и обнаружили, что риск возникновения у них острого респираторного дистресс-синдрома и вероятность летального исхода были в 2,3 раза выше, чем у пациентов, не принимавших ИПН. Как показали L.Jimenez и соавт. [15], риск смерти от новой коронавирусной инфекции возрастал при приёме ИПН в северных регионах Бразилии в 2,9 раза, в южных регионах - в 1,9 раза. J.J.Liu и соавт. [16] установили, что показатели летальности больных с инфекцией COVID-19, принимавших ИПН
(30%) достоверно превышали таковые (12,1%) у непринимавших. Предикторами летального исхода у этих пациентов служили более старший возраст, национальность (афроамериканцы), наличие злокачественных новообразований, сахарный диабет.
S.Wu. и соавт. [17] провели когортное исследование, включавшиее 4 634 больных с новой коронавирусной инфекцией. Из них 3 588 пациентов не получали ИПН, 399 больных - получали в половинной суточной дозе, 483 пациента - в обычной суточной дозе, 164 больных - в полуторной дозе. Многофакторный логистический регрессионный анализ свидетельствовал о более высокой частоте летальных исходов в группе больных, принимавших ИПН (ОШ = 3,63, р = 0,0002), которая, однако, не коррелировала с дозой препаратов. Более высокие показатели летальности у больных новой корона-вирусной инфекцией, получавших ИПН, по сравнению с неполучавшими, были обнаружены и другими авторами [18, 19].
В ряде работ у больных с COVID-19, принимавших ИПН, по с сравнению с непринимавшими, был обнаружен повышенный риск возникновения вторичных инфекций. Так, НХихепЬш^ег и соавт. [20] наблюдали 152 больных с диагностированной новой коронавирусной инфекцией, из которых 62 пациента (40,8%) получали ИПН. Вторичные инфекции были отмечены у 27,4% больных, принимавших ИПН, и лишь у 12,2% пациентов, не принимавших данные препараты. Результаты мета-анализа, выполненного С^ап и соавт. [10], свидетельствовали о значительном повышении риска развития вторичных инфекций у пациентов с инфекцией COVID-10, получавших ИПН, по сравнению с не получавшими их (ОШ = 4,62, р < 0,00001). У больных с новой коронавирусной инфекцией, принимавших ИПН, по сравнению с непринимавшими, была большей продолжительность госпитализации, и в более поздние сроки происходила элиминация вируса [7, 17].
Однако не все авторы смогли подтвердить более тяжелое течение инфекции COVID-19 у больных, принимающих ИПН. Так, S.Shah и соавт. [21] провели анализ течения инфекции COVID-19 у 14 456 больных, из которых 6 262 (41,9%) пациента получали ИПН и 8 696 (58,1%) больных - не получали. При сравнении результатов в двух группах не было выявлено различий в частоте госпитализации в ОИТ, перевода на ИВЛ, а также летального исхода.
D. Shupp и соавт. [22] выполнили в США когортное ретроспективное исследование, в ходе которого у 2 594 больных с инфекцией COVID-19 оценивалась необходимость госпитализации в ОИТ и определялись показатели летальности в течение первых 30 дней. Авторы не выявили корреляции между необходимостью госпитализации в ОИТ, а также показателями летальности и приемом ИПН в различных дозах (низких стандартных, высоких). Была обнаружена независимая корреляция изучавшихся параметров с возрастом, мужским полом, хронической обструк-тивной болезнью легких (ХОБЛ), сердечно-сосуди-
стыми заболеваниями, хронической болезнью почек и ожирением.
А^аМг и соавт. [23] изучали влияние приема ИПН на течение новой коронавирусной инфекции у 44 397 больных, 1 266 из которых принимали ИПН последние 3 месяца перед тестированием. Течение заболевания считалось тяжелым, когда возникала необходимость перевода больных в ОИТ, когда продолжительность госпитализации превышала 7 дней и когда наблюдался летальный исход. При этом с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа оценивалась связь влияния приема ИПН на течение инфекции COVID-19 с такими факторами, как возраст, пол, курение, индекс массы тела, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца, уровень глюкозы натощак. Авторами не было обнаружено связи между приёмом ИПН и тяжестью течения новой коронавирусной инфекции. С приёмом ИПН и её тяжелым течением коррелировал лишь уровень глюкозы натощак.
M.Zippi и соавт. [24] провели мета-анализ 5 исследований, в которых изучалось влияние приема ИПН на течение инфекции COVID-19. Частота случаев тяжелого течения (необходимость госпитализации в ОИТ, наличие органной недостаточности, применение мер интенсивной терапии), а также показатели летальности не различались в группах больных, принимавших и не принимавших ИПН.
X.-Y.Zhang и соавт. [25] наблюдали 154 больных с умеренно тяжелым течением новой коронавирус-ной инфекции, из которых 35 пациентов (22,7%) принимали ИПП, а 119 больных (77,3%) - нет. Сроки элиминации SARS-CoV-2 в обеих группах составили 7 дней, а продолжительность госпитализации - соответственно, 20 и 21 день. Авторы сделали вывод, что изучавшиеся параметры не зависят от приёма ИПН,
В некоторых работах проводилась сравнительная оценка влияния на риск возникновения и течение инфекции COVID-19 приема ИПН и блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Их результаты также оказались противоречивыми. Так, Н.Ют и соавт. [26] провели систематический обзор и мета-анализ работ о связи приёма ИПН и блокаторов Н2-рецепторов ги-стамина с риском возникновения новой коронави-русной инфекции и показали, что ИПН не повышают частоту инфекции COVID-19, но способствует её более тяжелому течению, тогда как блокаторы Н2-рецепторов гистамина не влияют на течение новой коронавирусной инфекции и достоверно снижают риск её возникновения.
В свою очередь, В.].Е1ти^ег и соавт. [27] оценивали частоту перевода больных с инфекцией COVID-19 на ИВЛ и частоту летального исхода у 1 846 пациентов, из которых 417 больных (22,6%) получали ИПН, а 167 пациентов (9,1%) - блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Не было обнаружено связи между приёмом ИПН и необходимостью использования ИВЛ, а также частотой летального исхода, тогда как па-
циенты, получавшие блокаторы Н2-рецепторов ги-стамина, переводились на ИВЛ в 1,5 раза чаще, при этом повышенного риска летального исхода у них также не было.
].Рагк и соавт. [28] провели ретроспективное ко-гортное сравнительное исследование особенностей течения новой коронавирусной инфекции у 62 117 больных, получавших ИПН, и 26 166 пациентов, получавших блокаторы Н2-рецепторов гистамина. У больных, принимавших ИПН, был отмечен недостоверно более низкий риск возникновения инфекции COVID-19 по сравнению с пациентами, принимавшими блокаторы Н2-рецепторов гистамина. При этом прием ИПН и блокаторов Н2-рецепторов гиста-мина не был ассоциирован с более частой госпитализацией по поводу пневмонии, сепсиса и острой почечной недостаточности, а также необходимостью проведения таких инвазивных вмешательств, как перевод на ИВЛ, экстракорпоральная мембранная оксигенация, наложение трахеостомы. Лишь показатели летальности у больных, получавших ИПН, оказались выше, чем у пациентов, принимавших блокаторы Н2-рецепторов гистамина.
Нельзя обойти вниманием и полностью противоположную точку зрения, согласно которой назначение ИПН больным с новой коронавирусной инфекцией в ряде случаев может быть целесообразным. Учитывая наличие у ИПН противовоспалительного, антиоксидантного и иммуномодулирующего эффектов, антифибротического действия, а также способности повышать эффективность противовирусных препаратов, таких как апротинин и рем-десивир, некоторые авторы считают потенциально возможным применение ИПН при лечении инфекции СО^-19 [29, 30].
Если вопрос о широком применении ИПН в терапии новой коронавирусной инфекции остаётся пока ещё чисто гипотетическим, то опыт назначения этих препаратов для лечений ряда осложнений инфекции COVID-19 уже накоплен.
Как известно, у больных новой короновирусной инфекцией могут наблюдаться желудочно-кишечные кровотечения из верхних отделов ЖКТ, патогенетически связанные с возможностью непосредственного взаимодействия коронавируса с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента-2 слизистой оболочки ЖКТ с развитием её повреждения (язвы) и последующего кровотечения, проводимой терапией антикоагулянтами и кортикосте-роидами, сопутствующими заболеваниями. В ряде работ была показана высокая эффективность ИПН в лечении кровотечений из верхних отделов ЖКТ у больных с новой коронавирусной инфекцией, позволявших успешно достичь устойчивого гемостаза [31, 32, 33].
Учитывая сказанное, больным с инфекцией COVID-19, которые в связи с высоким риском тром-ботических осложнений получают антикоагулянты, некоторые авторы рекомендуют профилактическое назначение ИПН в случае наличия у пациентов фак-
торов повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений, таких как пожилой возраст, инфици-рованность Helicobacter pylori, наличие в анамнезе язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, необходимость антитромбоцитарной терапии (например, у больных, перенесших операцию стентирования коронарных артерий) [34].
Таким образом, завершая рассмотрение вопроса о влиянии приёма ИПН на риск возникновения и течение новой коронавирусной инфекции, следует ещё раз подчеркнуть противоречивый, а иногда и прямо противоположный характер результатов и выводов различных работ, опубликованных в литературе. Очевидно, что к каждому случаю приёма больным с инфекцией COVID-19 ИПН необходимо подходить индивидуально, оценивая соотношение «польза-риск».
Кроме того, следует отметить, что способность ИПН вызывать побочные эффекты в значительной мере преувеличивается. В этой связи хотелось бы привести справедливое, на наш взгляд, высказывание M.F.Vaezi и соавт. [35], касающееся современных подходов к назначению препаратов данной группы: «Мы рекомендуем руководствоваться здравым смыслом. Больные, у которых есть строгие показания, должны принимать ИПН в наиболее низкой эффективной дозе и максимально короткое время... Обращаемся к исследователям, прессе, редакторам медицинских и научных журналов с просьбой не нагнетать «эпидемию страха» и не публиковать непроверенные данные и результаты исследований низкого качества. Причинная связь большинства побочных эффектов с приемом ИПН слаба и несущественна». Не вызывает сомнений, что проблема взаимоотношений между приёмом ИПН и клиническими аспектами новой коронавирусной инфекции требует дальнейших исследований.
Литература
1. Cattaneo D, Pasina L., Maggioni A.P., Oreni L., Conti F., Pezzati L. et al. Drug-drug interactions and prescription appropriateness at hospital discharge: experience with COVID-19 patients. Drugs Aging. 2021; 38 (4): 341-346. DOI: 10.1007/s40266-021-00840-y.
2. Charpiat B., Bleyzac N., Tod M. Proton pump inhibitors are risk factors for viral infections: even for COVID-19? Clin Drug Investig. 2020; 40 (10): 897-899. DOI: 10.1007/s40261-020-00963-x.
3. Almario C.V., Chey W.D., Spiegel B.M.R. Increased risk of COVID-19 among users of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (10)): 1707-1715. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000798.
4. Fatima K., Almas S., Lakhani S, Jahangir A., Ahmed A., Siddiqui A. et al. The use of proton pump inhibitors and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Trop Med Infect Dis. 2022; 7 (3): 37. DOI: 10.3390/ tropicalmed7030037.
5. ToubasiAA, AbuAnzeh R.B., Khraisat B.R., A/-Sayegh T.N., Al-Ryalat SA. Proton pump inhibitors: current use and the risk of coronavirus infectious disease 2019 development and its related mortality. Meta-analysis. Arch Med Res. 2021; 52 (6): 656-659. DOI: 10.1016/j. arcmed.2021.03.004.
6. Israelsen S.B., ErnstM.T., Lundh A., Lundo L.F., Sandholdt H., Hallas J., Benfield T. Proton pump inhibitor use is not strongly associated with SARS-CoV-2 related outcomes: A nationwide study and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(9):1845-1854.e6. DOI: 10.1016/j. cgh.2021.05.011.
7. Li G.-F, An X.-X, Yu Y, Jiao L-R., Canarutto D, Yu G. et al. Do proton pump inhibitors influence SARS-CoV-2 related outcomes? A meta-analysis. Gut. 2021; 70 (9): 1806-1808. DOI: 10.1136/gut-jnl-2020-323366.
8. ZhangB., Silverman A.L., Bangaru S, Arneson D., Dasharathy S, Nguyen N. et al. Case-control study of the association of chronic acid suppression and social determinants of health with COVID-19 infection. Sci Rep. 2021; 11 (1): 2 0987. DOI: 10.1038/s41598-021-00367-7.
9. Lee S.W., Ha E.K., YeniovaA.O., Moon S.Y., Kim S.Y., Koh H.Y. et al. Severe clinical outcomes of COVID-19 associated with proton pump inhibitors: a nationwide cohort study with propensity score matching. Gut. 2021; 70 (1): 76-84. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322248.
10. Yan C., Chen Y., Sun C, Ahmed MA., Bhan C, Guo Z. et al. Does proton pump inhibitor use lead to a higher risk of coronavirus disease 2019 infection and progression to severe disease? А meta-analysis. Jpn J Infect Dis. 2022; 75 (1): 10-15. DOI: 10.7883/yoken.JJID.2021.074.
11. Blanc F, Waechter C, Vogel T, Schorr B, Demuynk C., Mar-tin-Hunyadi C. et al. Interest of proton pump inhibitors in reducing the occurrence of COVID-19: A case-control study. Preprints. 2020. DOI:10.20944/preprints202005.0016.v1.
12. Pranata R., Huang S, Lawrensia S, Henrina J, MA.Lim, Lukito A.A. et al. Proton pump inhibitor on susceptibility to COVID-19 and its severity: a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Rep. 2021; 73 (6): 1642-1649. DOI: 10.1007/s43440-021-00263-x
13. Yao H., Li H., Ma Z., Tang Y., Meng H., Yu H. et al. Impact of proton pump inhibitors on the in-hospital
patients: a retrospective study. Therap Adv Gastroenterol. 2022; 15: 17562848221104365. DOI: 10.1177/17562848221104365.
14. Ramachandran P., Perisetti A., Gajendran M., Jean-Louis F., BansalP., Dwivwdi A.K., Goyal H. Pre-hospitalization proton pump inhibitor use and clinical outcomes in COVID-19. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2022; 34 (2): 137-141. DOI: 10.1097/MEG.0000000000002013.
15. Jimenez L., Campos Codo A, Sampaio V.S., Oliveira A.E.R, Ferreira L.K.K., Davanzo G.G., Acid pH increases SARS-CoV-2 infection and the risk of death by COVID-19. Front Med. 2021; 8: 637885.
16. Liu J.J., Sloan M.E., Owings A.H., Figgins E., Gauthier J., Ghara-ibeh R. et al. Increased ACE2 levels and mortality risk of patients with COVID-19 on proton pump inhibitor therapy. Am J Gastroenterol. 2021; 116 (8): 1638-1645. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001311.
17. Wu S., Jin Z., Peng C., Li D., Cheng Y., Zhu R et al. Use of proton pump inhibitors are associated with higher mortality in hospitalized patients with COVID-19. J.GlobHealth. 2022; 12: 05005. DOI: 10.7189/ jogh.12.05005.
18. Oddy C., McCaul J, Keeling P., Allington J., Senn D. Soni N. et al. Pharmacological predictors of morbidity and mortality in COVID-19. J. Clin Phrmacol 2021; 61(10):1 286-1300. DOI: 10.1002/jcph.1878.
19. Yozgat A, Kasapoglu B., Can G., Tanoglu A., Serdar Y., Yalcin K.S. et al. Long-term proton pump inhibitor use is a risk factor for mortality in patients hospitalized for COVID-19. Turk J Med Sci. 2021; 51 (3): 16751681. DOI: 10.3906/sag-2103-80.
20. Luxenburger H., Sturm L., Biever P., Rieg S., Duerschmied D., Schul-theiss M. et al. Treatment with proton pump inhibitors increases the risk of secondary infections and ARDS in hospitalized patients with COVID-19: coincidence or underestimated risk factor? J Intern Med. 2021; 289 (1): 121124. DOI: 10.1111/joim.13121.
21. Shah S., Halvorson A., McBay B., Dorn C. Wilson S., Tutteja S. et al. Proton-pump inhibitor use is not associated with severe COVID-19-related outcomes: a propensity score-weighted analysis of a national veteran cohort. Gut. 2022; 71 (7)): 1447-1450. DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325701.
22. Shupp B., Mehta S., Chirayath S., PatelN., AiadM., Sapin J. et al. Proton pump inhibitor therapy usage and associated hospitalization rates and critical care outcomes of COVID-19 patients. Sci Rep. 2022; 12 (1): 7596. DOI: 10.1038/s41598-022-11680-0.
23. Shafrir A., Benson A.A., Katz L.H., Hershcovici T., Bitan M., Paltiel O. et al. The аssociation between proton pump inhibitors and COVID-19 is confounded by hyperglycemia in a population-based study. Front Pharmacol. 2022; 13: 791074. DOI: 10.3389/fphar.2022.791074.
24. Zippi M., Fiorino S., Budriesi R., Micucci M., Coraz^a I., Pica R. et al. Paradoxical relationship between proton pump inhibitors and COVID-19: A systematic review and meta-analysis. World J Clin Cases. 2021; 9 (12): 2763-2777. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i12.2763.
25. Zhang X.-Y., Li T., Wu H., Ling Y., Qian Z.-P., Chen L. Analysis of the effect of proton-pump inhibitors on the course of mm Res. 2021; 14: 287-298. DOI: 10.2147/JIR.S292303.
26. Kim H.-B., Kim J.-H., Wolf B.J. Acid suppressant use in association with incidence and severe outcomes of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2022; 78 (3): 383-391. DOI: 10.1007/s00228-021-03255-1.
27. Elmunzer B.J. Wolf B.J., Scheiman J., Tierney W.M., Taylor J.R Association between preadmission acid suppressive medication exposure and severity of illness in patients hospitalized with COVID-19. Gastroenterology. 2021; 160 (4)): 1417-1422. e14. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.11.007.
28. Park J., You S.C., Cho J., Park C.H., Shin W.G., Park R.W. Comparative risk of incidence and clinical outcomes of COVID-19 among proton pump inhibitor and histamine-2 receptor antagonist short-term users: a nationwide retrospective cohort study. BMC Pharmacol Toxicol. 2022; 23 (1):
9. DOI: 10.1186/s40360-022-00549-7.
29. Ray A., Sharma S, Sadasivam B. The potential therapeutic role of proton pump inhibitors in COVID-19: hypotheses based on existing evidences. Drug Res (Stuttg). 2020; 70 (10): 484-488. DOI: 10.1055/a-f236-3041.
30. Tastemur S., Ataseven H. Is it possible to use proton pump inhibitors in COVID-19 treatment and prophylaxis? Med Hypotheses. 2020; 143: 110018. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.110018.
31. Goyal H., Sachdeva S, Perisetti A., Mann R., Chandan S, Inamdar S. et al. Management of gastrointestinal bleeding during COVID-19: less
is more! Eur J Gastroenterol Hepatol 2021; 33 (9): 1230-1232. DOI: 10.1097/MEG.0000000000002224
32. Shalimar, Vaishnav M., Elhence A., Kumar R., Mohta S, Palle C. et al. Outcome of conservative therapy in coronavirus disease-2019 patients presenting with gastrointestinal bleeding.
327-333. DOI: 10.1016/j.jceh.202U.09.007.
33. Martin T.A., Wan D. W, Hajifatalian K., Temani S. Shah S. L., Mehta A. et al. Gastrointestinal bleeding in patients with coronavirus disease 2019: A matched case-control study. Am J Gastroenterol. 2020; 115 (10): 1609-1616. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000805.
34. Patel P., Sengupta N. PPIs and beyond: a frameworkfor managing antico-agulation-relateagastrointestinal bleeding in the era of COVID-19. Dig.Dis. Sci. 2020; 65 (8): 2181-2186. DOI: 10.1007/sT0620-020-06408-x.
35. Vaezj M.F., Yang Y.-X., Howden C.W. Complications of proton pump inhibitors. Gastroenterology. 2017; 153 (1) 35-48. DOI: 1053/j. gastro.2017.04.047.
