CC BY
175
УДК:618.3-06:615.256.52
ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ПРОГЕСТАГЕНОВ НА РИСК РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ПОЗДНИХ СРОКОВ
М. А. Репина, М. А. Зайцева ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Агонисты прогестерона (дидрогестерон, микронизированный прогестерон) широко используют для лечения угрозы невынашивания беременности. В настоящем исследовании проведена сравнительная оценка влияния указанных препаратов на последующее течение беременности. В исследование включены женщины с угрозой невынашивания беременности в первом триместре (6-12 недель), получавшие дидрогестерон (Дюфастон®) 20-40 мг/сут per os (70 беременных) или микронизированный прогестерон (Утрожестан®) 200-400 мг/сут per vaginam (30 беременных).
Средняя продолжительность лечения пациенток обеих групп составила 6,2±2,6 недель. Анализ последующего течения беременности и течения родов показал, что суммарный балл рисков развития гестационного диабета, преэклампсии, гемокоагуляционных нарушений оказался достоверно ниже в группе пациенток, получивших лечение дидрогестероном, по сравнению с беременными, леченными микронизированным прогестероном (соответственно 0,32±0,16 и 0,84± 0,18, p<0,05).
Активация системы гемостаза, определяемая по повышению концентрации Д-димеров, отмечена к 28-30 неделям беременности достоверно чаще в группе женщин, получивших лечение микронизированным прогестероном (p<0,05). В обеих группах беременность закончилась рождением живых доношенных детей за исключением одной антенатальной потери плода в случае преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Оперативное ро-доразрешение также наблюдалось чаще у пациенток, получавших лечение микронизирован-ным прогестероном (33,37±1,48% по сравнению с 15,72±1,09% у леченных дидрогестероном, p<0,05).
В связи с отсутствием связывания дидрогестерона с рецепторами к глюкокортикоидным гормонам его назначение с целью лечения угрозы невынашивания беременности не сопровождается повышением рисков развития прогестерон-зависимых осложнений беременности. В результате повышается частота родов через естественные родовые пути, и снижается частота оперативного родоразрешения.
Ключевые слова: невынашивание беременности, дидрогестерон. микронизированный прогестерон, преэклампсия, Д-димеры.
Введение
Агонисты прогестерона широко используют в целях лечения угрозы невынашивания беременности [1-3]. Наиболее перспективными препаратами этой группы являются микронизированный прогестерон и дидрогестерон. Сравнительные исследования по оценке их эффективности в терапии невынашивания беременности не выявили значимых различий, хотя некоторые данные доказывают более высокую эффективность дидрогестерона у пациенток с ретрохориальной гематомой [4].
Также известна более низкая биодоступность микронизированного прогестерона [5, 6], невозможность его перорального применения в связи с риском развития внутрипеченочного холестаза.
Прогестерон обладает высоким аффинитетом к глюкокортикостероидным рецепторам, что облегчает развитие ряда серьезных осложнений во время беременности (преэклампсия, гестационный диабет, активация системы гемостаза с повышением рисков тромботических осложнений).
Дидрогестерон, фактически повторяя структуру молекулы прогестерона и имея тот же путь синтеза из растительного сырья (дикий ямс), имеет три незначительных отличия: двойную связь между атомами С6 и С7, в-связь атома водорода с атомом С9 и а-связь группы СН3 с атомом С10. Указанные изменения молекулы обеспечили дидрогестерону высокую энергию связывания исключительно с рецепторами к прогестерону [7]. Дидроге-
стерон не связывается с рецепторами к глюко-кортикостероидам, альдостерону, андрогенам и эстрогенам, что исключает его нежелательные побочные эффекты [8]. Применение ди-дрогестерона ассоциировано со снижением риска образования тромбоцитарных агрегатов в маточно-плацентарном кровотоке, что характерно для патогенеза преэклампсии [9].
Исследования по оценке течения и исходов беременности в случаях лечения угрозы ее невынашивания дидрогестероном или микрони-зированным прогестероном немногочисленны [10, 11].
Цель исследования — оценить особенности течения и исходы беременности у пациенток, получивших лечение угрозы ее невынашивания препаратами дидрогестерона или микро-низированного прогестерона.
Материалы и методы
В исследование включено 100 пациенток с угрозой невынашивания беременности в первом триместре (5-12 недель). Клиника угрозы невынашивания подтверждена жалобами, данными объективного осмотра, УЗИ, по показаниям — гормональным скринингом. Возраст пациенток варьировал от 20 до 38 лет, в среднем составил 26,3±3,7 года. В анамнезе у шести пациенток отмечено привычное невынашивание беременности, у десяти — бесплодие различной этиологии. Наиболее часто беременности сопутствовал хронический пиелонефрит и /или хронический цистит (20%), во всех случаях заболевание находилось в стадии клинической ремиссии.
Критерии включения в исследование:
1) признаки угрозы невынашивания беременности на момент обращения (жалобы на боли в низу живота и в пояснице, кровянистые выделения из половых путей);
2) выявление ретрохориальной гематомы и /или локальное повышение тонуса миоме-трия по данным УЗИ малого таза;
3) наличие отягощенного акушерско-ги-некологического анамнеза (бесплодие, один и более самопроизвольных аборта, преждевременные роды, антенатальная смерть плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия);
4) информированное согласие женщины на включение в группу исследования.
Критерии исключения:
1) наличие инфекций, передающихся половым путем,
2) тяжелая соматическая патология,
3) аномалии развития полового аппарата,
4) наличие рубца на матке после операции кесарева сечения,
5) беременность, индуцированная ВРТ,
6) антифосфолипидный синдром,
7) многоплодная беременность,
8) вредные привычки, зависимости,
9) отказ от выполнения предписаний врача.
Методом рандомизации все пациентки были разделены на две сопоставимые по весу, возрасту и паритету группы и получали стандартную магнезиальную и спазмолитическую терапию угрозы невынашивания беременности.
1) 70 пациенток: в дополнение к стандартной терапии назначен дидрогестерон (Дю-фастон®) per os в дозе 20-40 мг/сут. (первая группа).
2) 30 беременных женщин, которым в дополнение к стандартной терапии назначен ми-кронизированный прогестерон (Утрожестан®) per vaginam в дозе 200-400 мг/сут. (вторая группа).
Длительность терапии составила 6,2±2,6 недели. Анализировали риск развития осложнений при дальнейшем течении беременности и исходы родов (легкая, тяжелая преэкламп-сия, задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, особенности родоразрешения). Исследование показателей системы гемостаза (число тромбоцитов венозной крови, концентрация фибриногена и Д-димеров) проводили на автоматическом анализаторе гемостаза STA Compact производства Roche Diagnostics/Diagnostica Stago методом иммунохимической латекса-глютинации. Исследования выполнены до начала лечения и на 28-30 неделях беременности. УЗИ малого таза проводили при появлении клинических признаков угрозы невынашивания беременности, в процессе и после окончания лечения, а также в процессе дальнейшего течения беременности согласно принятым стандартам. Использован аппарат SIEMENS SONOLINE G40.
Для статистического анализа использован пакет прикладных программ Statistica 6.0 for
Windows all, Microsoft Office Excel 2013 for Windows 2013. Различия признавали достоверными при значениях величины вероятности p<0,05.
Результаты исследования
Средняя продолжительность лечения препаратами прогестагенов у пациенток обеих групп составила 6,2±2,6 недели. У всех беременных обеих групп клинические признаки угрозы прерывания беременности были эффективно устранены, отсутствовало достоверное различие по срокам лечения дидрогестероном и микронизированным прогестероном. Купирование болевого синдрома в первой и второй группах произошло соответственно на 3,2±1,8 и 3,7±2,4 сутки от начала лечения (p>0,05), прекращение кровоотделения — на 4,1±1,3 и 4,8±1,8 сутки (p>0,05). При наличии ретро-хориальной гематомы кровянистые выделения из половых путей соответственно прекратились на 5,2±2,3 и 6,1±3,3 сутки (p>0,05). Отмечена хорошая переносимость дидрогестерона и микронизированного прогестерона, отказов от лечения не было.
При первом УЗИ локальное повышение тонуса миометрия выявлено у подавляющего большинства пациенток обеих групп (65,6±0,7% и 67,2±1,04%). Ретрохориальная
гематома диагностирована у семи пациенток первой группы (10±1,1%) и четырех — второй группы (13,3±1,7%). Диаметр гематомы составил 5,2±2,6 см.
Через 2 недели от начала терапии локальное повышение тонуса миометрия не было выявлено ни в одном случае. Наблюдалось исчезновение ретрохориальной гематомы. В виде косвенных признаков (очаги смешанной эхо-плотности) она обнаружена у одной пациентки группы первой и двух пациенток второй группы. Диаметр очагов смешанной эхоплотности составлял 0,5±0,1 см. В течение дальнейших УЗ-исследований изменений, патогномонич-ных ретрохориальной гематоме, не выявлено.
Исходные показатели числа тромбоцитов, концентрации фибриногена и Д-димеров в изучаемых группах не различались между собой и не выходили за референтные значения, характерные для беременности ранних сроков.
К третьему триместру беременности (28-30 недель) в обеих группах отмечена тенденция к повышению концентрации фибриногена по сравнению с нормами для беременных (3,54,0 г/л). Концентрация Д-димеров оставалась в пределах нормальных значений, но в то же время была достоверно выше в группе пациенток, получавших лечение микронизированным прогестероном (табл. 1).
Таблица 1
Показатели гемостаза у пациенток, получивших лечение угрозы невынашивания беременности дидрогестероном и микронизированным прогестероном (M±m)
Показатели Недели беременности
6-12 28-30
Группы беременных 1-я группа (n=70) 2-я группа (n=30) р 1-я группа (n=70) 2-я группа (n=30) р
Концентрация фибриногена, г/л 4,36±0,96 4,18±0,87 >0,05 5,05 ±0,64 5,81 ±0,16 >0,05
Число тромбоцитов, 109/л 338,45±35,12 315,45±64,18 >0,05 228,44±16,75 227,83±56,74 >0,05
Концентрация D-димеров, нг/мл 292,88±38,13 296,45±97,69 >0,05 259,18±32,19 355,06±12,98 <0,05
Преэклампсия развилась у трех пациенток 1-й группы (8,5±1,1%) и шести пациенток 2-й группы (20,0±1,6%). Клиническая картина легкой формы преэклампсии была выявлена в сроки 34-35 недель соответственно в двух и четырех случаях. Отмечены повышение АД до 140/90-150/100 мм рт. ст., протеинурия 0,5-1,0 г/сут., отечный синдром.
Тяжелая форма преэклампсии диагностирована в те же сроки беременности у двух пациенток, получивших лечение угрозы аборта микронизированным прогестероном. В группе беременных, получавших дидрогестерон, единственный случай тяжелой преэклампсии проявился преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в сроке 27/28 недель беременности. Другими осложнениями были задержка роста плода и преждевременные роды.
Комплексная оценка всех осложнений беременности с введением суммарных баллов риска (СБР) показала достоверно меньшее значение показателя в группе пациенток, получавших лечение угрозы невынашивания дидрогестероном (соответственно 0,32±0,16 и 0,84±0,18 балла, р<0,05).
Беременность закончилась рождением живых детей в сроках от 37 до 40 недель. Исклю-
чение составил случай антенатальной потери плода при беременности 27/28 недель, связанный с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты как следствия тяжелой преэклампсии.
Роды через естественные родовые пути произошли у 54 пациенток 1-й группы (77,14±0,56%) и у 16 пациенток 2-й группы (53,3±1,22%). Родоразрешение операцией кесарева сечения выполнено у 10 пациенток 1-й группы (15,72±1,09%) и у 10 пациенток 2-й (33,37±1,48%, р<0,05).
Показаниями к операции кесарева сечения были острая гипоксия плода (10 случаев), слабость родовой деятельности (7 случаев), преждевременное излитие околоплодных (один случай), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (два случая) и тяжелая преэклампсия (один случай).
В группе пациенток, получивших лечение угрозы невынашивания беременности дидрогестероном, отмечена тенденция к снижению частоты преждевременных родов (соответственно 5,71±1,14% и 13,33±1,77%), повышению массы плодов и оценки их состояния по шкале Апгар (табл. 2).
Таблица 2
Исходы беременности у пациенток, получивших лечение угрозы невынашивания дидрогестероном или микронизированным прогестероном (M±m) %
Дидрогестерон (п=70) Микронизированный
прогестерон (п=30)
Показатели Число %±т Число %±т
Роды через естественные родовые пути 54 77,14± 0,56 16 53,3±1,22
Кесарево сечение 11 15,72±1,09 10 33,37±1,48*
Преждевременные роды 4 5,71±1,14 4 13,33±1,77
Масса плодов, грамм 3300±98 3200±154
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 8,4±1,8 7,9±1,3
Примечание:
* р<0,05 — достоверность различий между группами
Заключение
В работе получено подтверждение эффективности препаратов дидрогестерона и микро-низированного прогестерона в лечении угрозы невынашивания беременности, включая осложненные ретрохориальной гематомой. В то же время отмечена тенденция к меньшему числу осложнений последующей беременности у пациенток, получавших терапию дидро-гестероном.
Такая тенденция может быть обусловлена отсутствием связывания молекулы дидроге-стерона с глюкокортикоидными и минерало-кортикоидными рецепторами. В результате назначение дидрогестерона для лечения угрозы невынашивания беременности не сопровождается повышением рисков развития прогестерон-зависимых осложнений беременности: отечного синдрома, преэклампсии, активации системы гемостаза.
Литература
1. Slager J. Treatment Options and Recommendations to Reduce Preterm Births in Women With Short Cervix/J. Slager, S. Lynne // Journal of Midwifery & Women's Health. — 2012. — V. 57. — P. 12-18.
2. Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. — 2007. — V. 30. -Р. 675-86.
3. Di Renzo G. C. The role of progesterone in maternal and fetal medicine/Di G. C. Renzo, I. Giardina [et. al.] // Gynecological Endocrinology. — 2012. — V. 28. — No. 11. — Р. 925932.
4. Пелинеску-Ончул Д. Применение дидпро-гестерона в лечении субхорионической гематомы // Гинекология. — 2008. — Т. 10. — № 2. — С. 57-59.
5. Ших Е. В Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности // Акушерство, гинекология, репродуктоло-гия. -2010.- Т.2. - № 4.-Р. 47-51.
6. Репина М. А. Дидрогестерон — прогестаген успешной беременности // Гинекология. — 2011. — Т. 13. — № 2. — С. 26-28.
7. Сухих Г. Т. Молекулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон). Исследование селективности взаимодействия дидрогестерона с прогестероновыми рецепторами методами молекулярной механики/И. Ю. Торшин [и др.] // Проблемы репродукции. — 2010. — № 1. — С. 3-9.
8. Торшин И. Ю. Молекулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон). Полногеномное исследование транскрипционных эффектов рецепторов прогестерона, андроге-нов и эстрогенов/О. А. Громова [и др.] // Гинекологическая эндокринология. — 2010. — Т. 11. — С.9-16.
9. Садыкова Г. К. Гормональная поддержка ранних сроков гестации — неожиданный барьер для преэклампсии/Б. Е. Гребенкин, Л. М. Семягина // Медицинский альманах. — 2011. — № 6. — С. 36-38.
10. Mazen Y. Dydrogesterone support in threatened miscarriage/Y. Mazen, Т. El-Zibdeh // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. — 2009. — V. 65. — No. 1. — Р. 4346.
11. Marinov B. Utrogestan and high risk pregnan-cy/B. Marinov, S. Petkova [et.al.] // Akush Ginekol (Sofiia). — 2004. — V. 43. — No. 5. -
Р. 22-24.
Репина М. А.
Тел.: +7 (952) 364 -00-00 E-mail: [email protected]
Репина М. А., Зайцева М. А. Влияние препаратов прогестагенов на риск развития осложнений при беременности поздних сроков // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. — 2016. — Том 8. — № 2. — С.
THE INFLUENCE OF PROGESTOGENS ON LATE PREGNANCY COMPLICATIONS RISK
M. A. Repina, M. A. Zaitseva Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
Agonists of the progesterone (dydrogesterone and mycronised progesterone) are widely used for threatened miscarriage treatment. The article presents comparative evaluation of the progestagens influence on the pregnancy. The study included women with first trimester threatened miscarriage (6-12 gestational weeks) who received dydrogesterone (Duphaston®) 20-40 mg/day per os (70 women) or micronized progesterone (Utrogestan®) 200-400 mg/day per vaginam (30 women). The average duration of treatment in both groups was 6.2±2.6 weeks. The subsequent analysis of
pregnancy and parturition showed that the total score of risk of gestational diabetes, preeclampsia, hemocoagulation disorders development was significantly lower in the group of patients who received dydrogesterone treatment, compared with group treated with micronized progesterone (respectively 0,32±0,16 and 0,84±0,18, p<0,05). Activation of the hemostasis, determined by increased concentration of D-dimers, marked down to 28-30 weeks of gestation, was significantly more often in the group of micronized progesterone (p<0,05). In both groups pregnancy ended with the delivery of alive full-term infants except one antenatal loss in case of premature normally situated placenta detachment. Operative delivery was observed frequently in micronized progesterone group (33,37±1,48% compared to 15,72±1,09% in dydrogesterone group, p<0,05).
Due to the absence of dydrogesterone binding with glucocorticoid receptors, its assignment for threatened miscarriage treatment is not accompanied by increased risk of progesterone — associated pregnancy complications development. As a result the frequency of vaginal birth is increased and operative deliveries are reduced.
Keywords: miscarriage, dydrogesterone, micronized progesterone, preeclampsia, D-dimer.
Author Repina M. A.
Phone: 8-952-364-00-00 E-mail: [email protected]
Repina M. A., Zaitseva M. A. The influence of progestogens on late pregnancy complications risk// Herald of the Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov. — 2016. — V. 8. — No. 2. — P.
