CC BY
179
мм
9
8.5 8
7.5 7
6.5 6
УДК 618.14-007.61:615.357
ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ДИДРОГЕСТЕРОН И НОРЭТИСТЕРОН НА СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У ПАЦИЕНТОК С ПРОСТОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ
Л.Р. Обухов, В.Б. Кузин, А.Л. Барсук, И.Е. Окрут, Т.А. Веселова, Д.А. Шакерова,
ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Барсук Александр Львович - e-mail: [email protected]
В статье оценивается влияние монотерапии препаратами гестагенов норэтистерона и дидрогестерона на показатели функции эндотелия (оксид азота, эндотелин (1-21), активность фактора Виллебранда) у пациенток с простой гиперплазией эндометрия. Исследованные препараты гестагенов оказывают разнонаправленное действие на динамику уровня эндотелина
(1-21) в плазме крови, что, по-видимому, обусловлено различиями в их химическом строении и характере действия на стероидные, в частности, андрогенные рецепторы.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, препараты гестагенов, состояние эндотелия.
The effect of progestogens norethisterone monotherapy and dydrogesterone on indices of endothelial function (nitric oxide, endothelin (1-21), the activity of von Willebrand factor) in patients with simple endometrial hyperplasia are evaluated in the article. The studied preparations of progestogens exert multidirectional effect on the dynamics of the level of endothelin (1-21) in blood plasma, which is apparently due to differences in their chemical structure and and character of the action on the steroid, in particular, the androgen receptors.
Key words: endometrial hyperplasia, preparations of progestogens, the state of the endothelium.
Введение
Предположение о «защитном» действии женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему женщины основывается на том, что заболевания, основной причиной которых является атеросклеротическое поражение сосудов, в
детородном возрасте у женщин возникают реже, чем у мужчин. С наступлением менопаузы частота этих заболеваний и летальность от них у женщин и мужчин практически не отличаются. Кроме того, повышение частоты поражения коронарных артерий после овариэктомии также свидетельствует
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
в пользу причинной связи между менопаузой и риском сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему относительно хорошо изучено, и одни из основных элементов такого влияния - нормализация функции эндотелия и антиоксидантные свойства этих гормонов [2]. Действие гестагенов на сердечнососудистую систему изучено гораздо хуже, а имеющиеся данные весьма противоречивы. Многие исследователи считают, что добавление прогестинов к эстрогенам нивелирует положительное действие последних и объясняет отрицательный результат исследований влияния заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [3].
Практически все исследователи, изучавшие действие современных препаратов - полусинтетических гестагенов на состояние эндотелия, рассматривают гестагены в составе комбинированной терапии в сочетании с эстрогенами [4]. Однако гестагены и эстрогены не всегда применяются совместно. Например, в терапии гиперплазии эндометрия (ГЭ) основными средствами фармакотерапии являются гестагены, оказывающие прямое антипролиферативное действие на эндометрий, причём при ГЭ применяют и комбинации гестагенов и эстрогенов, и терапию одними гестаге-нами [5].
Данные литературы последних лет, посвящённые влиянию
женских половых гормонов на синтез оксида азота в эндотелии сосудов, свидетельствуют о том, что вопрос о стимуляции либо ингибировании препаратами гестагенов положительного действия эстрогенов на состояние эндотелия остаётся спорным, что, в значительной степени, связано со способностью современных прогестинов влиять на рецепторы к другим стероидным гормонам (андрогенные, глюкокорти-коидные, эстрогенные) [6].
Дидрогестерон (производное прогестерона) и норэтисте-рон (производное тестостерона) являются препаратами выбора при монотерапии гестагенами ГЭ в перименопаузе, однако дидрогестерон имеет, кроме гестагенной, слабовы-раженную антиандрогенную активность, а норэтистерон, напротив, - отчётливую андрогенную активность [7].
Антиандрогенный эффект, как считают некоторые исследователи, является желательным с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему, поскольку андрогены существенно снижают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) при незначительном влиянии на липопротеины низкой плотности (ЛПНП) [8]. В связи с этим считается, что дидрогестерон, являющийся относительно новым препаратом, безопаснее других современных прогестинов по воздействию на сердечно-сосудистую систему. Однако объективные данные, подтверждающие эту гипотезу, немногочисленны [9].
Вместе с тем, в ряде других исследований доказано, что андрогены улучшают состояние эндотелия у женщин в менопаузе и, в целом, благотворно влияют на состояние сердечнососудистой системы у указанной категории пациенток. Результаты популяционного исследования, проведенного в Швеции, свидетельствуют о том, что среди женщин с низким уровнем андрогенов отмечается более высокая сердечнососудистая заболеваемость, причем даже при применении у них гиполипидемических препаратов [10].
Кроме того, доказано, что снижение уровня андрогенов коррелирует с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости
и сопровождается активацией процесса свободнорадикального окисления, а также повышением уровня ангиотензина II и снижением концентрации оксида азота [11]. В исследовании in vitro на клетках эндотелия человека показано, что тестостерон оказывает регулирующее влияние на синтез эндотелина [12].
Вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения исследований по изучению влияния различных препаратов гестагенов, особенно при проведении монотерапии, на состояние эндотелия и, следовательно, раскрывающих механизмы их воздействия на сердечно-сосудистую систему.
Цель исследования: изучить влияние препаратов гестагенов (дидрогестерон и норэтистерон) на состояние эндотелия у пациенток с простой гиперплазией эндометрия.
Материалы и методы
Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» с использованием клинической базы МУ «Спасская ЦРБ» Спасского района Нижегородской области и лабораторной базы Нижегородского областного клинического диагностического центра.
Обследовано 38 женщин с простой гиперплазией эндометрия. Методом простой рандомизации сформировано две группы: первая группа - пациенты, получавшие препарат дидрогестерон (дюфастон) в дозе 20 мг в сутки (20 человек), вторая - препарат норэтистерон (норколут) по 10 мг в сутки (18 человек). Оба препарата принимали ежедневно в течение 90 дней.
Уровень эндотелина (ЭТ) (1-21) и активность фактора Виллебранда (vWF) определяли методом иммунофермент-ного анализа на анализаторе Bio-Rad 680 («Bio-Rad Laboratories», США). Содержание оксида азота (NO) оценивали по суммарной концентрации его стабильных метаболитов (нитратов и нитритов), измерение которых проводили с помощью спектрофотометра APEL PD 303 (Япония).
Все показатели исследовали до начала лечения (I обследование) и через 3 месяца (II обследование) терапии указанными препаратами. Объектом исследования являлась сыворотка крови.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) и оценкой уровня значимости различий между двумя выборками с помощью критериев Стьюдента, Фишера, Вилкоксона и Ван-дер-Вардена. Различия считались статистически значимыми при р<0,05; р<0,01; р<0,001.
Результаты и их обсуждение
Как свидетельствуют результаты выполненных исследований, через 3 месяца терапии изучаемыми препаратами гестагенов, причем как препаратом дидрогестерон, так и норэтистерон, отмечается тенденция к увеличению концентрации оксида азота по сравнению с результатами первого обследования, которая, вместе с тем, не является статистически значимой. При этом обращает на себя внимание, что на фоне препарата норэтистерон указанная тенденция является более выраженной, чем при применении препарата дидрогестерон (р<0,001) (таблица 1).
Кроме того, при применении препарата дидрогестерон регистрируется повышение уровня эндотелина (1-21) относительно результатов первого обследования на 46,67%
(р<0,001). На фоне препарата норэтистерон отмечается противоположная динамика содержания эндотелина (1-21), а именно - его снижение по сравнению с данными первого обследования на 40,68% (р<0,001). Межгрупповые различия в динамике указанного показателя также являются статистически значимыми (р<0,001) (таблица 2).
ТАБЛИЦА 1.
Динамика концентрации оксида азота (N0) при применении препаратов гестагенов (М±т)
Показатель Группы пациентов
1-я 2-я
Концентрация NO при I обследовании, мкмоль/л 6,72±1,01 6,34±0,26
Концентрация NO при II обследовании, мкмоль/л 7,40±0,33 7,28±0,69
Изменение концентрации NO, мкмоль/л +0,68±0,01 P1-2<0,001 +0,94±0,03
Примечания: 1-я группа - пациенты, принимавшие препарат дидрогестерон; 2-я - норэтистерон; Р1-2 - уровень значимости различий между изменениями показателя в первой-второй группах пациентов.
ТАБЛИЦА 2.
Динамика уровня эндотелина (ЭТ) (1-21) при применении препаратов гестагенов (M±m)
Показатель Группы пациентов
1-я 2-я
Уровень эндотелина при I обследовании, фмоль/мл 0,90±0,03 1,18±0,06
Уровень эндотелина при II обследовании, фмоль/мл 1,32±0,03 P1<0,001 0,70±0,06 P1<0,001
Изменение уровня эндотелина, фмоль/мл +0,42±0,03 P1-2<0,001 -0,48±0,06
Примечания: 1-я группа - пациенты, принимавшие препарат дидрогестерон; 2-я - норэтистерон; Р1 - уровень значимости различий по сравнению с результатами I обследования; Р1-2 -уровень значимости различий между изменениями показателя в первой-второй группах пациентов.
Активность фактора Виллебранда при применении как препарата дидрогестерон, так и препарата норэтистерон несколько снижается относительно результатов первого обследования. Однако указанные изменения не являются статистически значимыми, так же, как и межгрупповые различия в динамике активности фактора Виллебранда (таблица 3).
ТАБЛИЦА 3.
Динамика активности фактора Виллебранда (уЩ¥) при применении препаратов гестагенов (М±т)
Показатель Группы пациентов
1-я 2-я
Активность vWF при I обследовании, % 91,29±12,85 83,57±13,13
Активность vWF при II обследовании, % 70,00±11,94 66,00±13,67
Изменение активности vWF, % -21,29±1,69 -17,57±1,41
Примечания: 1-я группа - пациенты, принимавшие препарат дюфастон; 2-я - норколут.
Таким образом, результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что из изученных показателей, характеризующих состояние эндотелия, на фоне терапии препаратами дидрогестерон и норэтистерон существенно изменя-
ется только уровень эндотелина (1-21), являющегося мощным фактором вазоконстрикции и маркером эндотелиальной дисфункции. Причем динамика указанного показателя на фоне применения изучаемых препаратов гестагенов является разнонаправленной - препарат норэтистерон способствует снижению уровня эндотелина (1-21), а препарат дидрогестерон, напротив, его повышает. Этот факт опровергает гипотезу о более благоприятном (по сравнению с другими препаратами гестагенов) действии препарата дидрогестерон на состояние эндотелия [9]. Полученные результаты, по-видимому, обусловлены антиандрогенными свойствами препарата дидрогестерон, поскольку данные некоторых исследований последних лет свидетельствуют о положительном влиянии андрогенов на функцию эндотелия и, в частности, об их регулирующем влиянии на продукцию эндотелина эндотелиоцитами [12]. Указанный механизм, по-видимому, имеет место и в реализации эффектов препарата норэтистерон, обладающего андрогенной активностью, что подтверждается снижением уровня эндотелина (1-21) при его применении.
Заключение
Исследованные препараты гестагенов оказывают разнонаправленное действие на динамику уровня эндотелина (1-21) в плазме крови при лечении пациенток с простой гиперплазией эндометрия, что, по-видимому, обусловлено различиями в их химическом строении и характере действия на стероидные, в частности, андрогенные рецепторы. Полученные результаты являются основанием для рационального выбора препаратов гестагенов при лечении пациенток с гиперплазией эндометрия и высоким риском развития сердечнососудистой патологии.
ВД
ЛИТЕРАТУРА
1. Zhang Y. Cardiovascular diseases in American women. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010. № 20 (6). P. 386-393.
2.Kallikazaros I., Tsioufis C., Zambaras P. et al. Estrogen-induced improvement in coronary flow responses during atrial pacing in relation to endothelin-1 levels in postmenopausal women without coronary disease. Vasc Health Risk Manag. 2008. № 4 (3). P. 705-714.
3.Qiao X., McConnell K.R., Khalil R.A. Sex steroids and vascular responses in hypertension and aging. Gend Med. 2008. № 5 (Suppl A). Р. 46-64.
4. Gambacciani M., Monteleone P., Vitale C. et al. Dydrogesterone does not reverse the effects of estradiol onendothelium-dependant vasodilation in postmenopausal women: a randomised clinical trial. Maturitas. 2002. № 43 (2). P. 117-123.
5.Feeley K.M., Wells M. Hormone replacement therapy and the endometrium.
J Clin Pathol. 2001. № 54 (6). Р. 435-440.
6.Gungor F., Kalelioglu I., Turfanda A. Vascular effects of estrogen and progestins and risk of coronary artery disease: importance of timing of estrogen treatment. Angiology. 2009. № 60 (3). Р. 308-317.
7. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009. № 65 (1). Р. 3-11.
8. Sitruk-Ware R. Progestins and cardiovascular risk markers. Steroids 2000. № 65 (10-11). Р. 651-658.
9.Seeger H., Mueck A.O. Effects of dydrogesterone on the vascular system. Gynecol Endocrinol. 2007. № 23 (1). Р. 2-8.
10. Khatibi A., Agardh C.-D., Shakir Y.A. et al. Could androgen protect middle aged women from cardiovascular events. A population-based study of Swedish women. The Women's Healh in the Lund Area (WHILA) study. Climacteric. 2007. № 10 (5). Р. 386-392.
11. Ikeda Y., Aihara K., Yoshida S. et al. Androgen-androgen receptor system protects against angiotensin II-induced vascular remodeling. Endocrinology. 2009. № 150 (6). Р. 2857-2864.
12. Pearson L.J., Yandle T.G., Nicholls M.G., Evans J.J. Regulation of endothelin-1 release from human endothelial cells by sex steroids and angiotensin-II. Peptides. 2008. № 29 (6). Р. 1057-1061.
