ВЛИЯНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ РАДИОТЕРАПИИ НА ОБЩУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО ГРУППЫ PN1 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://doi.org/10.20862/0042-4676-2021-102-6-338-348

Влияние послеоперационной радиотерапии на общую выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого группы pN1

Солодкий В.А., Сотников В.М., Чхиквадзе В.Д., Нуднов Н.В., Троценко С.Д.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ул. Профсоюзная, 86, Москва, 117997, Российская Федерация

Солодкий Владимир Алексеевич, д. м. н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; http://orcid.org/0000-0002-1641-6452

Сотников Владимир Михайлович, д. м. н., профессор, заведующий отделом «Методический аккредитационно-симуляционный центр по специальности «радиотерапия» ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0003-0498-314X

Чхиквадзе Владимир Давидович, д. м. н., профессор, заведующий лабораторией хирургических технологий в онкологии научно-исследовательского отдела хирургии, урологии, гинекологии и инвазивных технологий в онкологии, заведующий хирургической клиникой ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; http://orcid.org/0000-0002-6910-2983

Нуднов Николай Васильевич, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ФГБУ «Российский научный центр рентгено-

радиологии» Минздрава России;

https://orcid.org/0000-0002-0517-8997

Троценко Сергей Дмитриевич, к. м. н., врач-радиотерапевт отделения лучевой терапии клиники радиотерапии ФГБУ «Российский

научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России;

https://orcid.org/0000-0002-2004-5332

Резюме

Цель: сравнительный анализ общей выживаемости (ОВ) больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с пораженными лимфатическими узлами корня легкого ^N1) после хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией (ПОРТ).

Материал и методы. Изучена ОВ 310 больных НМРЛ 2-3-й ст. (рT1a-4N1M0): 101 пациента после лоб/ билобэктомии, пульмонэктомии с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией и 209 больных после комбинированного лечения с аналогичным объемом операции и ПОРТ в режиме гипофракцио-нирования (разовая очаговая доза (РОД) 3 Гр, 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) 36-39 Гр (43,2-46,8 Гр-экв)) или классического фракционирования (РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю, СОД 44 Гр). Анализировали группы больных моложе и старше 60 лет, с центральным и периферическим раком, плоскоклеточным раком и аденокарциномой, с различной градацией опухолей по критерию Т (Т1-4). Результаты. Послеоперационная радиотерапия у радикально оперированных больных НМРЛ увеличивала 5- и 10-летнюю ОВ только при центральном плоскоклеточном раке легкого (56,1% и 39,5% против 25,4% и 4,3%, р = 0,002). Статистически значимый тренд увеличения 5-летней ОВ при комбинированном лечении в этой группе наблюдался как при опухолях рТ1-2 (57,5% против 21,3%, р = 0,013), так и при опухолях рТ3-4 (53,9% против 26,0%, р = 0,044), а также у больных моложе 61 года (65,5% против 29,4%, р = 0,008) и старше 60 лет (47,5% против 21,3%, р = 0,047). При периферическом плоскоклеточном раке, а также при аденокарциноме легкого любой локализации статистически значимого увеличения ОВ после проведения ПОРТ не получено. В целом по сравниваемым группам 5- и 10-летняя ОВ была статистически значимо выше в группе ПОРТ (47,9% и 28,9% против 27,1% и 11,4, р = 0,006). Ни в одной из проанализированных подгрупп не было отмечено снижения ОВ после выполнения ПОРТ. Заключение. У больных НМРЛ pN1, радикально оперированных в объеме лоб/билобэктомии или пульмонэктомии с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией, ПОРТ может быть рекомендована только при центральном плоскоклеточном раке независимо от размеров опухоли и возрастной группы. В других подгруппах пациентов с НМРЛ pN1 ПОРТ может выполняться только в рамках научных протоколов. Целесообразность ПОРТ после билатеральной медиастинальной лимфодиссекции нуждается в исследовании.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, хирургическое лечение, послеоперационная лучевая терапия, общая выживаемость.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Солодкий В.А. - концепция и научный дизайн статьи, интерпретация полученных данных, ответственность за целостность всех частей статьи, формулировка выводов, утверждение окончательного варианта статьи; Сотников В.М. - формирование радиотерапевтического раздела базы данных, катамнез группы комбинированного лечения, внесение отдаленных результатов в базу данных и их статистическая обработка, участие в обсуждении и интерпретации результатов;

Чхиквадзе В.Д. - формирование хирургического раздела базы данных, катамнез группы хирургического лечения, внесение непосредственных и отдаленных результатов в базу данных, редактирование текста статьи, участие в обсуждении и интерпретации результатов;

Нуднов Н.В. - участие в обсуждении и интерпретации результатов, подготовка и редактирование окончательного текста статьи в соответствии с Едиными требованиями к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы;

Троценко С.Д. - сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, ведение базы данных, проведение многофакторного регрессионного анализа.

Для цитирования: Солодкий В.А., Сотников В.М., Чхиквадзе В.Д., Нуднов Н.В., Троценко С.Д. Влияние послеоперационной радиотерапии на общую выживаемость больных немелкоклеточ-ным раком легкого группы pN1. Вестник рентгенологии и радиологии. 2021; 102(6): 338-48. https://doi.org/10.20862/0042-4676-2021-102-6-338-348

Для корреспонденции: Сотников Владимир Михайлович, E-mail: [email protected] Статья поступила 08.10.2021 После доработки 08.12.2021 Принята к печати 09.12.2021

Impact of Postoperative Radiotherapy on Overall Survival in Patients with pN1 Non-Small Cell Lung Cancer

Vladimir A. Solodkiy, Vladimir M. Sotnikov, Vladimir D. Chkhikvadze, Nikolay V. Nudnov, Sergey D. Trotsenko

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology,

ul. Profsoyuznaya, 86, Moscow, 117997, Russian Federation

Vladimir A. Solodkiy, Dr. Med. Sc., Professor, Academician of RAS, Director of Russian Scientific Center of Roentgenoradiology; http://orcid.org/0000-0002-1641-6452

Vladimir M. Sotnikov, Dr. Med. Sc., Professor, Head of Department "Methodical Accreditation and Simulation Center in Radiotherapy

Specialty", Russian Scientific Center of Roentgenoradiology;

https://orcid.org/0000-0003-0498-314X

Vladimir D. Chkhikvadze, Dr. Med. Sc., Professor, Head of Laboratory of Surgical Technologies in Oncology, Research Department of Surgery, Urology, Gynecology and Invasive Technologies in Oncology, Head of Surgical Clinic, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology; http://orcid.org/0000-0002-6910-2983

Nikolay V. Nudnov, Dr. Med. Sc., Professor, Deputy Director for Scientific Work, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology; https://orcid.org/0000-0002-0517-8997

Sergey D. Trotsenko, Cand. Med. Sc., Radiotherapist, Radiotherapy Department, Radiotherapy Clinic, Russian Scientific Center of

Roentgenoradiology;

https://orcid.org/0000-0002-2004-5332

Abstract

Objective: to comparatively analyze overall survival (OS) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with affected lymph nodes (pN1) of the lung root after surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy (PORT).

Subjects and methods. OS was studied in 310 patients with grade 2-3 NSCLC. (pT1a-4N1M0): in 101 patients after lobectomy/bilobectomy, pulmonectomy with ipsilateral mediastinal lymphadenectomy and in 209 patients after combination treatment with the similar surgical volume and hypofractionated PORT (a single focal dose (SFD) of 3 Gy; 5 fractions per week, a cumulative focal dose ^FD) of 36-39 Gy (43.2-46.8 Gy-eq)) or classical fractionation (SFD2 Gy, 5 fractions per week, СFD44 Gy). An analysis was carried out in the groups of patients younger and older than 60 years with central or peripheral cancer, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma, with different tumor grading according to the T criterion (T1-4).

Results. PORT in radically operated patients with NSCLC increased 5- and 10-year OS rates only in central squamous cell lung cancer (56.1% and 39.5% vs.25.4% and 4.3%, p = 0.002). This group receiving combination therapy showed a statistically significant increasing trend in 5-year OS rates for both pT1-2 tumors (57.5% vs. 21.3%, respectively, p = 0.013) and pT3-4 tumors (53.9% versus 26.0%; p = 0.044), so did patients younger than 61 years (65.5% vs.29.4%, p = 0.008) and those over 60 years old (47.5% vs.21.3%, p = 0.047). Patients with peripheral squamous cell carcinoma or lung adenocarcinoma at any site exhibited no statistically significant increase in OS after PORT. In general, the 5- and 10-year OS rates in the compared groups were statistically significantly higher in the PORT group (47.9% and 28.9% vs. 27.1% and 11.4, p = 0.006). None of the analyzed subgroups showed a decrease in OS after PORT.

Conclusion. In patients with pN1 NSCLC who had radical surgery via lobectomy/bilobectomy or pulmonectomy with ipsilateral mediastinal lymphadenectomy, PORT can be recommended only for those with central squamous cell carcinoma, regardless of tumor size and age group. In other subgroups of patients with pN1 NSCLC, PORT can only be performed within the scientific protocols. The expediency of PORT after bilateral mediastinal lymph node dissection needs to be investigated.

Keywords: non-small cell lung cancer, surgical treatment, postoperative radiation therapy. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions

Vladimir A. Solodkiy - concept and scientific design of the article; interpretation of the findings; responsibility for the integrity of all parts of the article; wording the conclusions; approval of the final version of the article; Vladimir M. Sotnikov - forming a radiotherapy section of the database; follow-up of a combination treatment group; entering long-term results into the database and their statistical processing; participation in the discussion and interpretation of results;

Vladimir D. Chkhikvadze - forming a surgery section of the database; follow-up of a surgical treatment group; entering short- and long-term results into the database; editing the text of the article; participation in the discussion and interpretation of results;

Nikolay V. Nudnov - participation in the discussion and interpretation of results; preparing and editing the final text of the article in accordance with the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals;

Sergey D. Trotsenko - collection and scientific processing of literary data on the topic of the publication; database management; multivariate regression analysis.

For citation: Solodkiy VA, Sotnikov VM, Chkhikvadze VD, Nudnov NV, Trotsenko SD. The influence of postoperative radiotherapy on the overall survival of patients with pN1 non-small cell lung cancer. Journal of Radiology and Nuclear Medicine. 2021; 102(6): 338-48 (in Russian). https://doi.org/10.20862/0042-4676-2021-102-6-338-348 For corresponding: Vladimir M. Sotnikov, E-mail: [email protected]

Received October 8,2021 Revised December 8,2021 Accepted December 9,2021

Введение

Все современные клинические рекомендации по лечению немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) ограничивают показания к послеоперационной радиотерапии (ПОРТ) больными с распространенным регионарным метастазировани-ем ^N2) [1]. Общепринято мнение, что при стадии р1М1, несмотря на неоспоримый локальный лечебный эффект ПОРТ [2], ее выраженная пульмональ-ная и кардиальная токсичность приводит к снижению общей выживаемости пациентов с НМРЛ по сравнению с хирургическим лечением [3].

Однако проведенный нами метаанализ публикаций по послеоперационной радиотерапии НМРЛ в группах больных рЫ0, рЫ1, рЫ2 показал, что в области рЫ1 общая выживаемость пациентов с НМРЛ после хирургического лечения с ПОРТ превышает таковую после чисто хирургического лечения [4]. Учитывая эти противоречивые данные, мы сочли необходимым провести

340

детальный сравнительный анализ общей выживаемости больных НМРЛ после чисто хирургического и комбинированного лечения с ПОРТ при стадии рМ.

Материал и методы

Из базы данных проводившегося в РНЦРР рандомизированного исследования по сравнению эффективности различных программ комбинированного лечения НМРЛ ретроспективно были отобраны 310 больных по следующим критериям: 1) радикальная ^0) операция в объеме лоб/би-лобэктомии, пульмонэктомии; 2) рМ; 3) морфологический вариант - плоскоклеточный рак либо аде-нокарцинома; 4) исходная рандомизация в группу чисто хирургического лечения либо в группу комбинированного лечения с ПОРТ в режиме классического фракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 44 Гр или в режиме гипофракционирования с РОД

Таблица 1

Характеристика больных немелкоклеточным раком легкого рN1 в группах хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией (ПОРТ)

Table 1

Characteristics of patients with рN1 non-small cell lung cancer in the groups of surgical and combined treatment

with postoperative radiotherapy (PORT)

Параметр / Parameter Хирургия / Surgery (n = 101) Хирургия + ПОРТ / Surgery + PORT (n = 209) P

Мужской пол, n (%) / Male, n (%) 87 (86,1) 181 (86,6) 0,904

Женский пол, n (%) / Female, n (%) 14 (13,9) 28 (13,4) 0,904

Возраст (медиана), лет / Age (median), years 27-77 (59,0) 29-78 (58) -

Возраст менее 60, n (%) / Age less than 60 years, n (%) 47 (46,5) 128 (61,2) 0,015

Возраст более 60, n (%) / Age more than 60 years, n (%) 54 (53,5) 81 (38,8) 0,015

Индекс Карновского до лечения / Karnofsky index before treatment

100-90 93 (92,1) 196 (93,8) 0,577

80-70 8 (7,9) 13 (6,2) 0,577

Срок наблюдения (медиана), лет / Follow-up period (median), years 0,33-23,4 (1,7) 0,17-21,7 (1,9) -

Периферический рак, n (%) / Peripheral carcinoma, n (%) 49 (48,5) 101 (48,3) 0,974

Центральный рак, n (%) / Central carcinoma, n (%) 52 (51,5) 108 (51,7) 0,974

Плоскоклеточный рак, n (%) / Squamous cell carcinoma, n (%) 65 (64,4) 142 (67,9) 0.540

Аденокарцинома, n (%) / Adenocarcinoma, n (%) 36 (35,6) 67 (32,1) 0.540

Периферический плоскоклеточный рак, n (%) / 23 (22,8) 49 (23,4) 0,907

Peripheral squamous cell carcinoma, n (%)

Периферический рак аденокарцинома, n (%) / 26 (25,6) 52 (24,9) 0,8941

Peripheral adenocarcinoma, n (%)

Центральный плоскоклеточный рак, n (%) / Central squamous cell 42 (41,6) 93 (44,5) 0,630

carcinoma, n (%)

Центральный рак аденокарцинома, n (%) / 10 (9,9) 15 (7,2) 0,414

Central adenocarcinoma, n (%) Градация опухоли / Tumor grade, n (%) PT1 pT2a pT26 pT2 pT3 pT4

Пульмонэктомия, n (%) / Pulmonectomy, n (%) Лоб/билобэктомия, n (%) // Lobectomy/bilobectomy, n (%) Адъювантная химиотерапия, n (%) / Adjuvant chemotherapy, n (%)

12 (11,9) 30 (29,7) 21 (20,8) 51 (50,5) 30 (29,7) 8 (7,9) 47 (46,5) 54 (53,5) 18 (17,8)

37 (17,7) 62 (29,4) 54 (25,8) 117 (56,0) 47 (22,5) 8 (4,2) 74 (35,4) 135 64,6 () 34 (16,3)

0,191 0,957 0,443 0,363 0,170 0,178 0,061 0,061 0,741

3 Гр до СОД 36-39 Гр (43,2-46,8 Гр в пересчете по LQ-модели, при а/в = 3).

Таким образом, в группу хирургического лечения включен 101 пациент, в группу ПОРТ - 209 больных. Стадирование проводили в соответствии с классификацией TNM (tumor, nodus, metastasis) 7-го пересмотра [5] по результатам исследования операционного материала.

Методика хирургического вмешательства и его объем в обеих группах были идентичны: во всех случаях выполняли ипсилатеральную меди-астинальную лимфодиссекцию. Методика радиотерапии также была идентичной.

Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 1. Из нее следует, что статистически значимо анализируемые группы различались только по одному параметру (возрастному составу больных), что не могло повлиять на достоверность результатов, поскольку выживаемость сравнивалась раздельно по подгруппам. Лишь небольшому количеству пациентов (в пределах 18% в каждой группе) проводили адъювантную химиотерапию, что не позволило выполнить в этих подгруппах сравнительный статистический анализ.

Статистическую обработку данных осуществляли в программе Statistica 13 (StatSoft Inc., США).

Достоверность различий по составу групп хирургического и комбинированного лечения рассчитывали с помощью двустороннего р-теста. Актуари-альную общую выживаемость определяли от даты начала лечения до даты смерти от любой причины. Достоверность различий выживаемости больных в сравниваемых группах вычислили с помощью логрангового теста. Для многофакторного анализа выживаемости использовали регрессионную модель Кокса.

Результаты

Данные по общей 5- и 10-летней выживаемости больных НМРЛ р^ в группах хирургического лечения и комбинированного лечения с ПОРТ представлены в таблице 2. По группам в целом ПОРТ статистически значимо увеличила 5-летнюю ОВ на 20% (рис. 1). Этот эффект с равной степенью, близкой к статистически значимой, наблюдался как у молодых пациентов, так и у пожилых больных (старше 60 лет) и был статистически значимым в подгруппе мужчин (р = 0,007). Однако этот прирост выживаемости был достигнут преимущественно за счет пациентов с центральным раком и больных плоскоклеточным раком, в то время как при периферических видах рака и аденокарцино-мах статистически значимый лечебный эффект ПОРТ не наблюдался, хотя снижения ОВ также не отмечено.

При дальнейшем углубленном анализе установлено, что прирост ОВ в группе ПОРТ достигал-

ся главным образом за счет больных центральным плоскоклеточным раком (рис. 2), в то время как при периферическом плоскоклеточном раке, периферической и центральной аденокарциноме сколь-либо значимого влияния ПОРТ на ОВ не отмечено. Существенно, что у пациентов с центральным плоскоклеточным раком статистически значимый прирост 5-летней ОВ наблюдался как в группе опухолей рТ1-2 (рис. 3), так и в группе опухолей рТ3-4 (рис. 4), а также у молодых больных (рис. 5) и пациентов старше 60 лет (рис. 6).

Послеоперационная радиотерапия увеличила ОВ при обоих типах операций, но статистически значимого уровня рост данного показателя достиг только в группе лоб/билобэктомий.

При многофакторном регрессионном анализе ОВ всех 310 больных (табл. 3) выявлены только два статистически значимых фактора: классификация опухоли рТ и программа лечения (хирургическое или комбинированное с ПОРТ).

Обсуждение

Общая выживаемость как интегральный показатель позволяет наиболее полно оценить баланс лечебного и токсического эффектов изучаемого метода лечения. Опубликованные данные о снижении ОВ в группе больных НМРЛ рЫ1, получавших послеоперационную радиотерапию, по сравнению с чисто хирургическим лечением основаны на клиническом материале 1970-90-х гг. Методику ПОРТ в то время характеризовало плоскостное

1,0

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

Рис. 1. Общая выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого pN1 в целом по группам хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией (ПОРТ)

Fig. 1. Overall survival in patients with pN1 non-small cell lung cancer as a whole in the groups of surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy (PORT)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Годы/Years

- Хирургия/Surgery

- - - ПОРТ/PORT

о Завершенные/The completed + Цензурированные/The censored

0

Таблица 2

Общая выживаемость (5-летняя и 10-летняя) 310 больных немелкоклеточным раком легкого рN1 при хирургическом и комбинированном лечении с послеоперационной радиотерапией

Table 2

Overall 5-year and 10-year survival rates in 310 patients with pN1 non-small cell lung cancer after surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy

Параметр / Parameter Хирургия / Surgery Хирургия + ПОРТ / Surgery + PORT Logrank test р

n 5 лет, % / 5 years, % 10 лет, % / 10 years, % n 5 лет, % / 5 years, % 10 лет, % / 10 years, %

Все пациенты / All patients 101 27,1 13,5 209 47,0 29,8 2,777 0,006

Мужчины / Males 87 26,4 10,0% 181 47,4 30,1 2,710 0,007

Женщины / Females 14 27,0 27,0 28 50,2 50,2 0,634 0,526

Возраст i 60 / Age i 60 years 47 32,3 14,5 128 53,3 33,1 1,546 0,122

Возраст > 60 / Age > 60 years 54 22,7 6,0 81 34,4 22,5 1,546 0,122

Периферический рак / Peripheral 49 32,0 19,8 101 43,3 15,1 0,793 0,679

carcinoma

Центральный рак / Central carcinoma 52 23,7 4,0 108 52,6 39,2 3,740 0,001

Плоскоклеточный рак / Squamous 65 30,3 11,1 142 52,1 30,0 2,714 0,007

cell carcinoma

Аденокарцинома / Adenocarcinoma 36 21,0 13,0 67 39,7 30,1 1,199 0,231

Периферический плоскоклеточный 23 41,0 24,6 49 46,6 0 0,319 0,750

рак / Peripheral squamous cell

carcinoma

Периферический рак 26 23,2 15,9 52 41,3 28,7 1,413 0,158

аденокарцинома /

Peripheral adenocarcinoma

Центральный плоскоклеточный рак / 42 25,4 4,3 93 56,1 39,5 3,172 0,002

Central squamous cell carcinoma

Центральный плоскоклеточный 22 21,6 0 65 57,2 42,3 2,951 0,003

рак Т1-2 / Т1-2 central squamous

cell carcinoma

Центральный плоскоклеточный 20 26,0 13,6 28 57,7 42,5 2,011 0,044

рак Т3-4 / Т3-4 central squamous

cell carcinoma

Центральный плоскоклеточный рак 21 29,4 10,0 60 65,5 53,1 2,660 0,007

(больные 60 лет и младше) /

Центральный плоскоклеточный рак 21 21,3 0 33 47,5 30,1 1,9873 0,047

(больные старше 60 лет) /

Central squamous cell carcinoma

(patients aged over 60 years)

Центральный рак аденокарцинома / 10 17,0 0 15 34,5 34,5 1,245 0,213

Central adenocarcinoma

Градация опухоли / Tumor grade

T1 12 41,6 41,6 37 67,0 55,5 1,397 0,162

T2 51 27,0 12,0 117 46,0 27,0 1,609 0,108

T3 30 29,7 19,8 47 36,0 19,7 0,586 0,558

T3-4 38 28,0 18,5 55 38,3 21,0 0,867 0,386

Пульмонэктомия / Pulmonectomy 47 21,3 15,7 74 42,5 35,3 1,024 0,306

Лоб/билобэктомия // 54 33,5 13,0 135 51,0 29,8 2,135 0,033

Lobectomy/bUobectomy

а

о ■

'К -

§ "S

й ы

X ° К -й

В 5 § §

S 'а

л й

и О §

° я 5 &

g 1 Р

£ з

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

1 1 i i 1

-

p = 0,002

BH- -« HH- - CD -

X G Ф-Н- 5 •S

\ ¿H-0- ■++ - - - + - -,

V 3-- - ■ +1— -■b - -1

1 4 ¡Ц

I -

I

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Годы/Years

- Хирургия/Surgery о Завершенные/The completed

---ПОРТ/PORT + Цешурированные/The censored

Рис. 2. Общая выживаемость больных центральным плоскоклеточным раком pN1 в группах хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией

Fig. 2. Overall survival of patients with pN1 central squamous cell carcinoma in the groups of surgical and combined treatment with postoperative radiotherapy

a

о ■ « .

I §

S ^

3 ^-н H ° А fi

И (3

W

§ R

4 a

! I

I I

is 1з

2. 3

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

1 1 1 1 i

-

p = 0,013

н- - -н 0 й -

®чь Э

1 o - - +

4 a-- - - - - -H- - - - ~ ~

® <5-

-

i- rk

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Годы/Years

- Хирургия/Surgery о Завершенные/The completed

---ПОРТ/PORT + Цензурированные/The censored

Рис. 3. Общая выживаемость больных центральным плоскоклеточным раком pT1-2N1 в группах хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией

Fig. 3. Overall survival in patients with pT1-2N1 central squamous cell carcinoma in the groups of surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy

о. S3

3 Я

5 &

g 1

¡H

1,0

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Годы/Years

- Хирургия/Surgery о Завершенные/The completed

---ПОРТ/PORT + Цензурированньге/The censored

Рис. 4. Общая выживаемость больных центральным плоскоклеточным раком pT3-4N1 в группах хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией

Fig. 4. Overall survival in patients with pT3-4N1 central squamous cell carcinoma in the groups of surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy

a S3

&

в e § §

H °

Л Ö « §

S

° s

ч S Ä ft

I > I !

s £

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Годы/Years

- Хирургия/Surgery о Завершенные/The completed

---ПОРТ/PORT + Цензурированные/The censored

Рис. 5. Общая выживаемость больных центральным плоскоклеточным раком pN1 моложе 60 лет в группах хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией

Fig. 5. Overall survival in pN1 central squamous cell carcinoma patients aged less than 60 years in the groups of surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy

р

е « ,

§ § ^

>

r sur

'S n o

ort

oop

£ 3 it"

1,0

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

1 1 1 1 i i

oí

¡1 -

Ehî

p = 0,047

-

С С ä - - i O

ó - _ _ Э

ó-ó- -

ь > - - - + -

J.

Рис. 6. Общая выживаемость больных центральным плоскоклеточным раком pN1 старше 60 лет в группах хирургического и комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией

Fig. 6. Overall survival in pN1 central squamous cell carcinoma patients older than 60 years in the groups of surgical and combination treatment with postoperative radiotherapy

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Годы/Years

- Хирургия/Surgery

- - - ПОРТ/PORT

о Завершенные/The completed + Цензурированные/The censored

Многофакторный анализ общей выживаемости 310 больных немелкоклеточным раком легкого pN1

Таблица 3

Table 3

Multivariate analysis of overall survival rates of 310 patients with pN1 non-small cell lung cancer

Chi? = 17,67843 df = 2 p = 0,00015 C

Параметр / Parameter Beta Standard error t-value Exponent beta Wald statist. р

Кл^фикац!^ опухоли рТ / 0,259531 0,080395 3,2282 1,5176 10,4213 0,00125 pT classification

Программа лечения / -0,389132 -0,179533 -2,16747 0,9634 4,6979 0,03021 Treatment program

планирование, облучение всего объема средостения встречными передне-задними полями, суммарные очаговые дозы 50-60 Гр и выше [6]. Очевидно, что существенное превышение пределов толерантных доз, ставших известными гораздо позднее [7], приводило к тяжелой кардиопульмо-нальной токсичности и снижению ОВ в группах пациентов с НМРЛ pN0-1 [6]. С другой стороны, неоднократные попытки заменить ПОРТ адъювантной химиотерапией дуплетными платиносодержащи-ми схемами оказались недостаточно успешными ввиду неприемлемо высокой частоты локорегио-

346

нарных рецидивов при минимальном влиянии на общую выживаемость [8, 9].

Появление новых конформных технологий радиотерапии с возможностью прогнозирования вероятности лучевых повреждений жизненно важных органов на стадии планирования, ограничение объема облучения наиболее часто поражаемыми группами лимфатических узлов средостения на основе их единой классификации [10] позволили резко снизить токсичность лечения и подтвердить целесообразность ПОРТ при НМРЛ рN2, но не при рN0, рМ [11].

Помимо продолжающегося использования при ПОРТ высоких СОД в диапазоне 50-60 Гр, методологическим дефектом этих исследований является, по нашему мнению, попытка оценивать эффективность ПОРТ в целом по группе pN0-1 без учета особенностей клинического течения, различных морфологических вариантов и локализаций опухоли внутри этой группы [3, 12].

В данной работе был использован другой подход. Мы попытались персонализировать ПОРТ и в рамках группы рЖ выявить те подгруппы больных, для которых эффект ПОРТ наиболее значим. В сравниваемые группы были намеренно отобраны только пациенты, которым выполняли радикальные операции (лоб- и пульмонэктомия, R0). Но даже в этой прогностически благоприятной когорте больных НМРЛ рЖ проведение ПОРТ при центральном плоскоклеточном раке легкого привело к статистически значимому увеличению 5-и 10-летней общей выживаемости на 30%, за счет чего прирост ОВ в целом по группе ПОРТ составил около 20%.

Близкое к статистически значимому увеличение ОВ получено также при опухолях рТ1-2. При опухолях рТ3-4 эффект ПОРТ был незначимым (кроме подгруппы больных центральным плоскоклеточным раком).

Поскольку влияние ПОРТ на выживаемость реализуется за счет локорегионарного лечебного эффекта, наиболее вероятной причиной ее избирательной эффективности в группе центрального плоскоклеточного рака связано с особенностями метастазирования этой формы рака легкого. Очевидно, в большинстве случаев он метастазиру-ет в первую очередь лимфогенно в регионарные лимфатические узлы, при этом гематогенное ме-тастазирование происходит метахронно, с суще-

Литература [References]_

1. Ettinger DS, Wood DE, Akerley W. NCCN guidelines insights: non-small cell lung cancer, version 4.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016; 14(3): 255-64. http://doi.org/10.6004/jnccn.2016.0031.

2. Солодкий В.А., Сотников В.М., Троценко С.Д. и др. Характеристика рецидивов после хирургического и комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого. Вопросы онкологии. 2017; 63(4): 639-44.

[Solodky VA, Sotnikov VM, Trotsenko SD, et al. Characteristics of relapses after surgical and combined treatment for non-small cell lung cancer. Problems in Oncology. 2017; 63(4): 639-44 (in Russ.).]

3. Pezzi TA, Mohamed ASR, Fuller CD, et al. Radiation therapy is independently associated with worse survival after r0-resection for stage I-II non-small cell lung cancer: an analysis of the national cancer data base. Ann Surg Oncol. 2017; 24(5): 1419-27. http://doi.org/10.1245/s10434-017-5786-6.

ственным временным лагом. С другой стороны, можно предположить, что неэффективность ПОРТ при аденокарциномах легкого обусловлена либо их синхронным лимфогенным и гематогенным ме-тастазированием, либо малым временным лагом между началом лимфогенного и гематогенного метастазирования.

О приемлемой токсичности применявшейся методики ПОРТ свидетельствует, по нашему мнению, равновеликий прирост ОВ в подгруппах молодых больных и пациентов старше 60 лет. Больший прирост выживаемости у мужчин мы связываем с преобладанием в этой подгруппе индуцированных курением центральных плоскоклеточных раков. Равным образом более выраженный прирост выживаемости в группе ПОРТ после лоб/билобэк-томий по сравнению с пульмонэктомиями связан с преимущественным выполнением последних при местно-распространенных опухолях.

Заключение

У больных немелкоклеточным раком легкого рШ, радикально оперированных ^0) в объеме лоб/билобэктомии, пульмонэктомии с ипсила-теральной медиастинальной лимфодиссекцией, послеоперационная радиотерапия может быть рекомендована только при центральном плоскоклеточном раке. Послеоперационная радиотерапия в других подгруппах пациентов с немелкоклеточным раком легкого рЖ не приводит к снижению общей выживаемости, однако может выполняться только в рамках научных протоколов. Целесообразность послеоперационной радиотерапии после билатеральной медиастинальной лимфо-диссекции и эффективность ее сочетания с тар-гетными препаратами, PD- и PD-L-блокаторами нуждаются в дальнейших исследованиях.

4. Троценко С.Д., Сотников В.М., Паньшин Г.А., Чхиквадзе В.Д. Современные проблемы послеоперационной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. Вестник рентгенологии и радиологии. 2015; 2: 47-57.

[Trotsenko SD, Sotnikov VM, Pan'shin GA, Chkhikvadze VD. Current problems of postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Journal of Radiology and Nuclear Medicine. 2015; 2: 47-57 (in Russ.).]

5. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (Eds) TNM classification of malignant tumours. 7th ed. Chichester: Wiley-Blackwell; 2009: 138-46.

6. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998; 352(9124): P257-63. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)06341-7.

347

7. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, et al. Use of normal tissue 10. complication probability models in the clinic. Int J Radiat

Oncol Biol Phys. 2010; 76(3): 10-9. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.07.1754.

8. Shen W, Ji J, Zuo Y, et al. Comparison of efficacy

for postoperative chemotherapy and concurrent ^

radiochemotherapy in patients with IIIA-pN2 non-small cell lung cancer: an early closed randomized controlled trial. Radiotherapy and Oncology. 2014; 110(1): 120-5. https://doi.org/10.1016/j~.radonc.2013.10.008.

9. Kenmotsu H, Ohde Y, Wakuda K, et al. Survival data for postoperative adjuvant chemotherapy comprising cisplatin plus 12. vinorelbine after complete resection of non-small cell lung

cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2017; 80(3): 609-14. https://doi.org/10.1007/s00280-017-3400-z.

Chapman BV, Ning MS, Farnia B, et al. Patterns of failure after postoperative radiation therapy for locally advanced NSCLC: implications for shifting to conformal, high-risk fields. Clin Lung Cancer. 2021; 22(3): 225-33.e7. https://doi.org/101016/jxllc.2020.06.018. Billiet C, Decaluwe H, Peeters S, et al. Modern post-operative radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer may improve local control and survival: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2014; 110(1): 3-8. https://doi.org/10.1016/j~.radonc.2013.08.011.

Matthews MJ, Kanhouwa S, Pickren J, Robinette D. Frequency of residual and metastatic tumor in patients undergoing curative surgical resection for lung cancer. Cancer Chemother Rep 3. 1973; 4(2): 63-7.