CC BY
33
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2019-10-42-47
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Влияние полиморфизма генов некоторых цитокинов на эхокардиографические показатели пациентов с хронической ревматической болезнью сердца
Петров В. С.
Цель. Оценка влияния полиморфизма цитокинов фактора некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкинов (IL): IL-17A, IL-17F, IL-10 на эхокардиографические показатели исследуемых с хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС).
Материал и методы. Включено 128 исследуемых с ХРБС, средний возраст 58,96±0,34 года. Эхокардиография выполнялась на аппарате Philips Affinity 50. Генотипирование проводилось по полиморфным маркерам TNF-a, G308A, IL-10 G1082A, IL-17A G197A, IL-17F А161Н методом полимеразной цепной реакции c электрофоретической схемой детекции результата "SNP-ЭКСПРЕСС".
Результаты. Исследуемые с ХРБС, гомозиготные по TNF-а A308A, отличались наибольшими линейными размерами левого желудочка (конечный диастоли-ческий размер (КДР) 5,80±0,22 см, конечный систолический размер (КСР) 3,93±0,27 см), как и исследуемые IL-17A A197A (КДР — 5,81±0,13 см, КСР — 3,78±0,11 см). У гомозигот TNF-а G308G значения размеров правых отделов сердца (правый желудочек — 2,75±0,05 см, правое предсердие — 4,80±0,11 см) были наибольшие, а площадь митрального отверстия (SMo) была наименьшей — 1,52±0,04 см2. Гетерозиготные пациенты IL-17F А161Н также имели большую дилатацию желудочков сердца в сравнении с гомозиготами IL-17F Н161Н, у которых показатели были близки к норме (КДР 5,58±0,05 см, КСР 3,68±0,04 см). Статистически значимой разницы по линейным размерам у исследуемых с полиморфизмом IL-10 G1082A не получено. У этих пациентов различалась SMo: минимальная у гетерозигот G1082A — 1,40±0,06 см2 и максимальная — 1,64±0,04 см2 у гомозигот G1082G. Гомозиготы по IL-10 G1082G имели наибольшие значения толщины межжелудочковой перегородки — 1,13±0,04 см, задней стенки левого желудочка -1,10±0,03 см. Заключение. Гомозиготность по TNF-а A308A и IL-17A A197A у исследуемых с ХРБС приводит к наибольшим линейным размерам левого желудочка, а гомозиготность по TNF-а G308G к максимальным размерам правых отделов сердца и левого предсердия на фоне минимальных размеров SMo. Полиморфизм IL-10 не влияет на линейные размеры сердца, но у гомозигот G1082G выявлена наибольшая SMo.
Ключевые слова: ревматическая болезнь сердца, полиморфизм генов цито-кинов, эхокардиография.
Конфликт интересов: не заявлен.
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия.
Петров В. С.— к.м.н, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом медико-социальной экспертизы, ORCID: 0000-0001-8631-8826.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
IL — интерлейкин, SMo — площадь митрального отверстия, TNF-а — фактор некроза опухоли-а, ДИ — доверительный интервал, КДР — конечный диастоличе-ский размер, КСР — конечный систолический размер, ЛП — левое предсердие, ЛЖ — левый желудочек, ПЖ — правый желудочек, ПП — правое предсердие, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка, ТК — трикуспидальный клапан, ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ФК — функциональный класс, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХРБС — хроническая ревматическая болезнь сердца.
Рукопись получена 08.08.2019 Рецензия получена 10.09.2019 Принята к публикации 1709.2019
Для цитирования: Петров В. С. Влияние полиморфизма генов некоторых цитокинов на эхокардиографические показатели пациентов с хронической ревматической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2019;24(10):42-47
do¡:10.15829/1560-4071-2019-10-42-47
The effect of gene polymorphism of certain cytokines on echocardiography parameters in patients with chronic rheumatic heart disease
Petrov V. S.
Aim. To assess the effect of polymorphism of tumor necrosis factor-a (TNF-a) cytokines and interleukin (IL-17A, IL-17F, IL-10) on echocardiographic parameters in patients with chronic rheumatic heart disease (RHD).
Material and methods. A total of 128 patients with RHD were examined, average age was 58,96±0,34 years. Echocardiography was performed on a Philips Affinity 50 machine. Genotyping was carried out using polymorphic TNF-a markers (G308A, IL-10 G1082A, IL-17A G197A, IL-17F A161H0 by polymerase chain reaction with an electrophoretic scheme for detecting the result of "SNP-EXPRESS". Results. RHD homozygotes for TNF-a A308A had the largest linear dimensions of the left ventricle (left ventricle end-diastolic dimension (LVED) — 5,80±0,22 cm, left ventricle end-systolic dimension (LVES) — 3,93±0,27 cm), as well as the studied homozygous for IL-17A A197A (LVED — 5,81±0,13 cm, LVES — 3,78±0,11 cm). In group of TNF-a G308G homozygotes, values of right heart (right ventricle — 2,75±0,05 cm, right atrium — 4,80±0.11 cm) were the largest and mitral valve orifice area (MVOA) was smallest — 1,52±0,04 cm2. Heterozygous patients
with IL-17F A161H also had a greater dilatation of the ventricles compared with homozygotes of IL-17F H161H, in which parameters were close to normal (LVED 5,58±0,05 cm, LVES 3,68±0,04 cm). There was no statistically significant difference in linear sizes of the left and right heart in patients with IL-10 polymorphism. IL-10 polymorphism patients had statistically significant MVOA differences: minimum MVOA in G1082A heterozygotes — 1,40±0,06 cm2 and maximum — 1,64±0,04 cm2 in G1082G homozygotes. IL-10 G1082G homozygotes was characterized by maximum values of interventricular septum — 1,13±0,04 cm, left ventricular posterior wall — 1,10±0,03 cm.
Conclusion. Homozygosity of TNF-a A308A and IL-17A A197A in RHD patients leads to the largest linear sizes of the left ventricle, and homozygosity for TNF-a G308G — to the maximum sizes of the right heart and left atrium against the background of the minimum sizes of MVOA. IL-10 polymorphism has not effect on heart linear dimensions, but IL-10 G1082G leads to maximum MVOA size.
Key words: rheumatic heart disease, cytokines gene polymorphism, echocardiography.
Conflicts of Interest: nothing to declare.
Ryazan State Medical University n.a. acad. I.P. Pavlov, Ryazan, Russia. Petrov V. S. ORCID: 0000-0001-8631-8826.
Received: 08.08.2019 Revision Received: 10.09.2019 Accepted: 17.09.2019
For citation: Petrov V. S. The effect of gene polymorphism of certain cytokines on echocardiographic parameters in patients with chronic rheumatic heart disease. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(10):42-47 doi:10.15829/1560-4071-2019-10-42-47
Большое внимание в литературе уделяется оценке полиморфизма генов, связанных с выработкой про-воспалительных и противовоспалительных цитоки-нов и их роли при сердечно-сосудистых заболеваниях [1]. Происходящие единичные нуклеотидные замены генов влияют на функциональную активность генов, что, в свою очередь, оказывает воздействие на течение воспалительного процесса.
Так отмечается связь между ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда и генами фактора некроза опухолей-а (ТКБ-а), интерлейкинами (1Ь) 1Ь-6, 1Ь-10 [2]. Для них обычно выбираются полиморфные маркеры 01082Л (1Ь-10), 0174С (1Ь-6), а для ТКБ-а — 0308Л, поскольку замена в этой позиции связана с продукцией цитокина. При этом 1Ь-10 относится к противовоспалительным цитокинам, которые продуцируют лимфоциты (Т-хелперы 2 типа), он приводит к подавлению продукции цито-кинов, в том числе за счет угнетения синтеза ТКБ-а. А вот ТКБ-а, который синтезируется моноцитами/макрофагами, усиливает реакции воспаления.
На развитие атеросклероза, в том числе коронарного, может оказывать влияние полиморфизм гена 1Ь-17Л [3]. Сам 1Ь-17 синтезируется Т-хелперами-17, которые участвуют в реакциях воспаления и развитии аутоиммунных реакций. Продукция 1Ь-17 приводит к усилению продукции 1Ь-6 и 1Ь-8 и стимуляции фибробластов. Гиперпродукция 1Ь-17 и однонуклео-тидные полиморфизмы 1Ь-17Л и 1Ь-17Б связаны с развитием аутоиммунных и аллергических заболеваний, опухолевыми процессами в желудочно-кишечном тракте и сердечно-сосудистой патологией. Полиморфный маркер для 1Ь-17Л 0197Л, а для 1Ь-17Б Н161Л.
Активно обсуждается и вопрос течения хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловленный системным воспалением. Среди факторов выделяют активацию макрофагов и моноцитов из-за нарушений микроциркуляции и как следствие синтез провоспалительных цитокинов: ТКБ-а, 1Ь-6, 1Ь-1а, 1Ь-1р [4]. Последние (1Ь-1) способны стимулировать хемотаксис фагоцитов, вазодилатацию, синтез белков острой фазы и синтез простагландинов, а также способны увеличивать пролиферацию и дифферен-цировку Т- и В-лимфоцитов.
Таким образом, аллельный полиморфизм в промо-торных участках генов цитокинов приводит к разли-
чиям в степени продукции цитокинов при антигенной стимуляции и формированию воспалительных клеточных реакций различной выраженности [5].
Более редкой патологией по распространенности и значимости среди сердечно-сосудистых заболеваний являются приобретенные пороки сердца. И если для аортального стеноза обсуждается взаимосвязь и роль единичных нуклеотидных замен генов-маркеров воспаления с развитием аортального стеноза, например, 1Ь-10 [6]. То для полиморфизма генов ТКБ-а и 1Ь-10 в одних работах отмечается связь с формированием хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) [7], а в других — нет [8]. Однако если влияние единичных нуклеотидных замен на изменения в миокарде при ХСН достаточно изучено [9, 10], то оценка их влияния на исследуемых с ХРБС [11, 12] практически отсутствует.
Целью исследования была оценка влияния полиморфизма цитокинов на эхокардиографические показатели пациентов с ХРБС.
Материал и методы
Обследовано 128 пациентов с ХРБС (женщины 84,37%, мужчины 15,63%), подписавших информированное согласие и проходивших стационарное лечение в кардиологических отделениях областного кардиологического диспансера. Средний возраст исследуемых составил 58,96+0,34 года, рост 163,06+0,32 см, масса тела 77,05+0,61 кг. Основанием для включения в исследование было наличие митрального стеноза, являющегося признаком ревматического порока сердца. Все исследуемые по поводу ХСН получали терапию ингибиторами АПФ (периндоприл — 56 (43,8%); лизиноприл — 36 (28,1%); фозиноприл — 28 (21,9%); рамиприл — 8 (6,2%) исследуемых) и р-бло-каторами (бисопролол — 57 (44,5%); метопролол — 58 (45,3%); карведилол — 13 (10,2%) исследуемых). Разницы по частоте сопутствующих заболеваний, которые могли влиять на показатели эхокардиогра-фии (артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, стенокардия напряжения), между исследуемыми по генотипам не было. Критериями исключения были: оперативные вмешательства на клапанах сердца, имплантация кардиостимулятора, наличие сахарного диабета, установленного диагноза хронической обструктивной болезни легких или бронхиальной астмы.
Таблица 1
Показатели эхокардиографии при полиморфизме TNF-a G308A
Показатель эхокардиографии TNF-a G308G TNF-a G308A TNF-a A308A р
M (95% ДИ) M (95% ДИ) M (95% ДИ)
Аорта, см 3,35 (3,27;3,43) 3,43 (3,26;3,60) 3,54 (3,41;3,67) 0,001
ЛП, см 4,94 (4,84;5,03) 4,47 (418;4,78) 4,57 (4,32;4,81) 0,007
КДР, см 5,59 (5,47;5,70) 5,76 (5,21;6,31) 5,80 (5,26;6,33) 0,004
КСР, см 3,69 (3,58;3,81) 3,80 (3,43;417) 3,93 (3,28;4,57) 0179
Фракция выброса, % 61,7 (60,41;62,99) 62,2 (60,73;63,67) 60,0 (52,85;6715) 0,957
ТМЖП, см 1,01 (0,96;1,06) 0,91 (0,82;1,00) 1,02 (0,91; 112) 0,057
ТЗСЛЖ, см 1,02 (0,98;1,07) 0,91 (0,82;1,00) 0,95 (0,91;0,99) 0,002
ПЖ, см 2,75 (2,65;2,85) 2,30 (210;2,50) 2,40 (2,31;2,49) 0,001
ПП, см 4,80 (4,57;5,03) 410 (3,81;4,39) 4,78 (4,57; 4,98) 0,001
SMo, см2 1,52 (1,44;1,60) 1,75 (1,61;1,89) 1,55 (1,24;1,86) 0,047
Давление на ТК, mmHg 32,0 (28,89;35,11) 41,0 (32,66;49,34) 26,0 (24,21;2779) 0,001
Эхокардиография исследуемым выполнялась на аппарате Philips Affinity 50 с оценкой линейных размеров сердца и градиентов давления на клапанах: конечный диастолический размер (КДР) и конечный систолический размер (КСР) левого желудочка (ЛЖ), левое предсердие (ЛП), правое предсердие (ПП), правый желудочек (ПЖ), аорта, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), площадь митрального отверстия (SMo), фракция выброса, давление на трику-спидальном клапане (ТК). Для объективизации оценки функционального класса (ФК) ХСН использовался тест 6-минутной ходьбы.
Генотипирование по полиморфным маркерам TNF-a G308A, IL-10 G1082A, IL-17A G197A, IL-17F А161Н выполнено методом полимеразной цепной реакции c электрофоретической схемой детекции результата "SNP-ЭКСПРЕСС" (НПФ "Литех", Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови. Исследование проводилось на базе Центральной Научно-Исследовательской Лаборатории ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. Частота полиморфизма и соответствие частот генотипов равновесию
2
Харди-Вайнберга (с использованием х ) была следующей: TNF-a G308G - 81,25%, TNF-a G308A -15,62%, TNF-a A308A - 3,13% (х2-5,02, р-0,025); IL-10 G1082G - 54,69%, IL-10 G1082A - 35,94%, IL-10 A1082A - 9,37% (х2-3,99, р-0,046); IL-17A G197G - 56,25%, IL-17A G197A - 31,25%, IL-17A A197A - 12,50% (х2-3,99, р-0,045); IL-17F Н161Н -93,75%, IL-17F А161Н - 6,25% (х2-0,13, р-0,715).
Для статистической обработки данных была использована программа IBM SPSS Statistics 23.0. Нормальность распределения количественных показателей определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении рассчитывалось М (среднее), m (стандартная ошибка), ДИ (95% доверительный интервал для среднего), р (достигну-
тый уровень значимости). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Количественные показатели в группах сравнивались с помощью 1>кри-
терия Стьюдента, качественные с использованием
2
критерия х , для множественных сравнений применялся ЛКОУЛ.
Информация и соблюдение этических норм при проведении исследования: одобрено ЛЭК ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; у пациентов было получено письменное информированное согласие.
Результаты
У исследуемых гетерозигот ТКБ-а 0308Л (табл. 1) на эхокардиографии были наибольшие размеры ЛП (5,66+0,42 см) и 8Мо (1,75+0,06 см2). В группе гомозигот ТКБ-а Л308Л были минимальные линейные размеры ЛП (4,57+0,10 см) и максимальные ЛЖ (КДР 5,80+0,22 см, КСР 3,93+0,27 см). У гомозигот ТОТ-а 03080 отмечались минимальные размеры 8Мо (1,52+0,04 см ) и линейные размеры ЛЖ ((КДР 5,59+0,06 см, КСР 3,69+0,06 см) и наибольшие значения ПП (4,80+0,11 см), ПЖ (2,75+0,05 см). У гомозигот ТКБ-а 03080 были минимальные результаты теста 6-минутной ходьбы — 318,96 (ДИ 305,11;332,81) метра, максимальная дистанция была у гомозигот Л308Л — 370,88 (ДИ 322,72;419,02) метра, промежуточные значения у гетерозигот 0308Л — 349,85 (ДИ 325,42;374,27) метра, но разница между группами была статистически незначима (р=0,092).
При оценке полиморфизма гена 1Ь-10 (табл. 2) у исследуемых гомозигот Л1082Л выявлены минимальные значения показателей гипертрофии ЛЖ (ТМЖП 0,85+0,02 см, ТЗСЛЖ 0,85+0,02 см). Максимальные показатели гипертрофии были у гомозигот 010820 (ТМЖП 1,13+0,04 см, ТЗСЛЖ 1,10+0,03 см), у них же отмечена наибольшая площадь 8Мо (1,64+0,04 см2). В группе гетерозигот 1Ь-10 01082Л были минимальные значения давления на ТК
Таблица 2
Показатели эхокардиографии при полиморфизме IL-10 G1082A
Показатель эхокардиографии IL-10 G1082G IL-10 G1082A IL-10 A1082A р
M (95% ДИ) M (95% ДИ) M (95% ДИ)
Аорта, см 3,41 (3,32;3,49) 3,20 (3,07;3,32) 3,58 (3,39;3,77) 0,001
ЛП, см 5,11 (4,85;5,37) 4,92 (4,66;517) 4,99 (4,75;5,23) 0,313
КДР, см 5,62 (5,43;5,81) 5,70 (5,50;5,99) 5,48 (5,31;5,66) 0160
КСР, см 3,68 (3,52;3,85) 3,82 (3,62;4,03) 3,68 (3,52;3,83) 0,995
Фракция выброса, % 62,6 (61,36;63,80) 60,2 (5735;63,02) 61,2 (59,47;62,93) 0110
ТМЖП, см 113 (1,05;1,22) 1,08 (1,03;112) 0,85 (0,81;0,88) 0,001
ТЗСЛЖ, см 110 (1,04;116) 1,02 (0,96-1,07) 0,85 (0,81;0,88) 0,001
ПЖ, см 2,72 (2,61;2,83) 2,92 (2,69;315) 2,75 (2,62;2,88) 0,791
ПП, см 4,63 (4,36;4,89) 4,85 (4,62;5,08) 4,37 (414;4,59) 0,007
SMo, см2 1,64 (1,55;1,73) 1,40 (1,28;1,52) 1,56 (1,38;1,74) 0,018
Давление на ТК, mmHg 34,5 (32,51;36,49) 30,0 (28,44;31,55) 36,8 (29,29;44,21) 0,001
Таблица 3
Показатели эхокардиографии при полиморфизме IL-17A G197A
Показатель эхокардиографии IL-17A G197G IL-17A G197A IL-17A A197A р
M (95% ДИ) M (95% ДИ) M (95% ДИ)
Аорта, см 3,29 (3,30;3,38) 3,38 (3,26;3,51) 3,65 (3,50;3,80) 0,001
ЛП, см 5,07 (4,81;5,33) 4,93 (4,71;514) 510 (4,83;5,36) 0154
КДР, см 5,64 (5,47;5,80) 5,49 (5,23;5,74) 5,81 (5,54;6,07) 0,007
КСР, см 3,72 (3,58;3,85) 3,70 (3,43;3,97) 3,78 (3,55;4,01) 0151
Фракция выброса, % 61,9 (60,44;63,35) 60,0 (57,56;62,44) 63,8 (62,21;65,39) 0156
ТМЖП, см 1,04 (1,00;1,09) 1,05 (1,00;110) 0,99 (0,93;1,04) 0,001
ТЗСЛЖ, см 1,00 (0,95;1,04) 1,08 (1,00;115) 0,99 (0,94;1,03) 0,029
ПЖ, см 2,47 (2,34;2,59) 2,71 (2,53-2,89) 2,93 (2,71;315) 0,254
ПП, см 4,29 (4,21;4,36) 4,58 (418;4,97) 4,88 (4,35;5,42) 0,001
SMo, см2 1,58 (1,48;1,68) 1,51 (1,42;1,60) 1,56 (1,43;1,69) 0,578
Давление на ТК, mmHg 34,3 (31,85;36,65) 32,6 (30,65;34,52) 32,7 (28,89;36,54) 0,001
2
(30,00±0,77 mmHg) и SMo (1,40±0,06 см2). Значимой разницы в тесте 6-минутной ходьбы между группами пациентов не выявлено (р=0,885), хотя минимальная дистанция была в группе гомозигот A1082A — 312,43 (ДИ 279,80;345,05) метра, максимальная у гетерози-гот G1082A — 330,95 (ДИ 310,42;351,48) метра и промежуточный показатель у гомозигот G1082G — 325,75 (ДИ 309,21;342,29) метра.
В группе пациентов, гомозиготных по IL-17A A197A (табл. 3), были большими линейные размеры ЛЖ (КДР 5,81 ±0,13 см, КСР 3,78±0,11 см), ПЖ 2,93±0,10 см и предсердий: ЛП 5,10±0,13 см, ПП 4,88±0,24 см, хотя не по всем показателям достигнута статистическая значимость. Различий по SMo не получено, а вот давление на ТК было наибольшим в группе G197G — 34,3 mmHg. Толщина миокарда ЛЖ была наибольшей в группе гетерозигот G197A: ТМЖП 1,05±0,02 см, ТЗСЛЖ 1,08±0,03 см и наименьшей у гомозигот A197A. Дистанция теста 6-минутной ходьбы между группами статистически значимо не отличалась (р=0,346): IL-17A G197G — 328,57 (ДИ 312,57;344,58) метра, G197A —
Таблица 4
Показатели эхокардиографии при полиморфизме IL-17F Ä161H
IL-17F H161H M (95% ДИ) IL-17F A161H M (95% ДИ) р
Аорта, см 3,31 (3,26;3,36) 3,75 (3,52;3,97) 0,001
ЛП, см 4,88 (4,75;5,00) 4,63 (4,07;419) 0,004
КДР, см 5,58 (5,47;5,68) 6,31 (5,80;6,83) 0,004
КСР, см 3,68 (3,60;3,77) 410 (3,68;4,52) 0188
Фракция выброса, % 61,9 (60,94;62,75) 62,0 (58,75;65,25) 0,263
ТМЖП, см 1,01 (0,98;1,05) 118 (1,02;1,33) 0,001
ТЗСЛЖ, см 0,99 (0,96;1,03) 110 (1,01 ;119) 0,033
ПЖ, см 2,67 (2,60;2,74) 2,98 (2,95;3,00) 0,001
ПП, см 4,56 (4,37;4,75) 41 (3,93;4,37) 0,001
SMo, см2 1,73 (1,66;1,80) 1,83 (1,67; 1,98) 0185
Давление на ТК, mmHg 31,5 (3017;32,87) 34,5 (2512;43,88) 0,001
317,90 (ДИ 298,25;337,54) метра, A197A - 336,86 (ДИ 293,94;379,79) метра.
Гомозигот А161А по 1Ь-17Р среди исследуемых не было. У гетерозигот А161Н (табл. 4) отмечались боль-
шие размеры ЛЖ (КДР 6,31+0,24 см, КСР 4,10+0,19 см) в сравнении с гомозиготами H161H (КДР 5,58+0,054 см, КСР 3,68+0,04 см), хотя по КСР статистическая значимость различий не получена. Также у исследуемых с А161Н отмечались более высокие показатели толщины миокарда ЛЖ: ТМЖП, 1,18+0,07 см, ТЗСЛЖ, 1,10+0,04 см, линейные размеры ПЖ — 2,98+0,01 см и показатели давления на ТК 34,5 mmHg. У гомозигот Н161Н были статистически значимо увеличены предсердия: ПП, 4,56+0,10 см, ЛП 4,88+0,06 см. Увеличение последнего, вероятно, обусловлено меньшей
2
SMo — 1,73+0,04 см в сравнении с группой А161Н — 1,83+0,07 см , однако по SMo значимой разницы в группах не получено. Результаты теста 6-минутной ходьбы показали значимое (р=0,030) снижение дистанции в группе Н161Н (322,23 (ДИ 309,61;334,85) метра) в сравнении с гетерозиготами А161Н (371,41 (ДИ 311,74;431,09) метра).
Обсуждение
Гомозиготы по TNF-a A308A имели наибольшие линейные размеры ЛЖ, как и исследуемые, гомозиготные по IL-17A A197A. Показатели гипертрофии ЛЖ (ТЗСЛЖ и ТМЖП) в группе гомозигот IL-17A A197A были минимальными. С другой стороны, в группе гомозигот TNF-a G308G значения размеров правых отделов сердца (ПЖ, ПП) были наибольшие, как и ТЗСЛЖ, а площадь митрального отверстия была наименьшей. Но, в отличие от гомозигот TNF-a A308A, у пациентов гомозиготных по IL- 17A A197A были максимальные размеры ПЖ и ПП. У гетеро-зигот IL-17F А161Н также наблюдалась большая дилатация желудочков сердца в сравнении с гомозиготами IL-17F Н161Н, у которых показатели были близки к норме.
Вероятно, более выраженная дилатация и меньшие значения толщины миокарда левого желудочка обусловлены воспалительной активностью прово-спалительных цитокинов. Поскольку имеющееся активность цитокинов связана с возникающей при ХСН активацией симпатоадреналовой и ренин-ангио-тензиновой систем, сопровождающейся дисфункцией эндотелия и антиоксидантным дисбалансом [13]. Предполагается, что влияние провоспалитель-ных цитокинов на прогрессирование ХСН приводит к развитию патологического ремоделирования миокарда и сосудов, обусловленного контролем цитоки-нами интенсивности апоптоза [14], в т.ч. за счет увеличения образования свободных радикалов.
У исследуемых с полиморфизмом противовоспалительного цитокина IL-10 статистически значимой
разницы по линейным размерам левых и правых отделов сердца не получено. За исключением размеров ПП, ТМЖП и ТЗСЛЖ, которые были минимальными у гомозигот 1Ь-10 Л1082Л. При этом у исследуемых были статистически значимые различия по 8Мо: минимальная у гетерозигот и промежуточные значения у гомозигот 1Ь-10 Л1082Л. С другой стороны, 8Мо у гетерозигот по ТКБ-а 0308Л была статистически значимо наибольшая. Известно, что дилатация полостей сердца, напряжение его стенок и диастолическая дисфункция, сопровождающие ХРБС, приводят к активации основных источников цитокинов (кардиомиоцитов, скелетной мускулатуры, иммунокомпетентных клеток) [13]. Вероятно, именно по этой причине, несмотря на разный диаметр митрального отверстия в группах исследуемых с полиморфизмом 1Ь-10 не получено разницы по линейным размерам полостей. Однако, гомозигот-ность 1Ь-10 010820 сопровождалась максимальными значениями ТМЖП, ТЗСЛЖ на фоне наибольшей 8Мо.
Возможно, избыточная противовоспалительная активность 1Ь-10 при 01082Л и Л1082Л приводит к более быстрому сужению 8Мо, а более высокая активность ТКБ-а при 0308Л и Л308Л, наоборот, замедляет процессы стенозирования митрального отверстия. Поскольку при ХРБС прогрессирование митрального стеноза на измененных после острой ревматической лихорадки створках происходит за счет повреждения током крови створок измененного клапана и имеющегося на этом фоне асептическом воспалении.
Заключение
Гомозиготность по провоспалительным цитоки-нам ТКБ-а Л308Л и 1Ь-17Л Л197Л у пациентов с ХРБС, возможно, приводит к наибольшим линейным размерам левого желудочка, а гомозиготность по ТКБ-а 03080 к максимальным размерам правых отделов сердца и левого предсердия на фоне минимальных размеров площади левого митрального отверстия. Полиморфизм противовоспалительного цитокина 1Ь-10 не влияет на линейные размеры сердца исследуемых с ХРБС, однако гомозиготность по 1Ь-10 010820 сопровождается наибольшей гипертрофией миокарда ЛЖ и максимальным размером площади левого митрального отверстия.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/References
1. Berstneva SV, Shakhanov AV, Yankina SV. Genes coding for components of renin-angiotensin system and factors of endothelium and their role in development of diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2018;6(3):420-8. (In Russ.) Берстнева С. В., Шаханов А. В., Янкина С. В. Гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензиновой системы и факторы эндотелия, в развитии диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2018;6(3):420-8. doi:10.23888/HMJ201863420-428.
2. Konenkov VI, Prokofiev VF, Shevchenko AV, et al. Association of combined genotype of polymorphic cytokine genes sites, endothelial growth factor and metalloproteases with myocardial infarction development in men. Russian Journal of Cardiology. 2014;(10):34-9. (In Russ.) Коненков В. И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А. В., и др. Асшдиированность комбинированных генотипов полиморфных участков генов цитокинов, фактора роста сосудистого эндотелия и металлопротеиназ с развитием инфаркта миокарда у мужчин. Российский кардиологический журнал. 2014;114(10):34-9. doi: 10.15829/15604071-2014-10-34-39.
3. Shumilov DS, Tuguz AR, Smolkov IV, et al. G197A gene polymorphisms of IL-17A proinflammatory cytokine at coronary atherosclerosis. The Bulletin of the Adyghe State University. 2016;186(3):39-46. (In Russ.) Шумилов Д. С., Тугуз А. Р., Смольков И. В., и др. G197A полиморфизмы гена провоспалительного цитокина И-17А при коронарном атеросклерозе. Вестник АГУ. 2016;186(3):39-46.
4. Efremov AV, Beresikova EN, Shilov SN, et al. TNF-A, IL -10, iNOS gene polymorphisms and features of a systemic inflammatory response in patients with chronic heart failure. Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2011;3:63-6. (In Russ.) Ефремов А. В., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., и др. Полиморфизм генов ФНО-а, ИЛ-10, iNOS и особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2011;3:63-6.
5. Aimagambetova AO, Karazhanova LK, Kotlyar AA, et al. Cytokine gene polymorphism with myocardial infarction in subjects of Russian nationality. Science & Healthcare. 2016;5:121-30. (In Russ.) Аймагамбетова А. О., Каражанова Л. К., Котляр А. А., и др. Полиморфизм генов цитокинов при инфаркте миокарда у лиц русской национальности. Наука и Здравоохранение. 2016;5:121-30.
6. Tipteva TA, Chumakova OS, Baklanova TN, et al. Single nucleotide polymorphism C(-592)A of interleukin-10 gene is association with aortic stenosis. Kremljovskaya Medicina. Clinichesky Vestnik. 2017;1:24-31. (In Russ.) Типтева Т. А., Чумакова О. С., Бакланова Т. Н., и др. Однонуклеотидный полиморфизм С(-592)А гена интерлейки-на-10 ассоциирован с аортальным стенозом. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2017;1:24-31.
7. Olgu Н, Sibel B, Nazan EE, et al. Relationship of TNF-A-308, IL-10-1082 gene polymorphisms with the severity and susceptibility of rheumatic heart disease in Turkish children. Russian Journal of Cardiology. 2014;(7-eng):42-6. (In Russ.) Olgu Н, Sibel B, Nazan E, Etem A. Отношения полиморфизмов генов TNF-A-308 и ИЛ-10-1082 с тяжестью и восприимчивостью к ревматической болезни сердца у турецких детей. Российский кардиологический журнал. 2014;(7-eng):42-6. doi:10.15829/1560-4071-2014-7-eng-42-46.
8. Poomarimuthu M, Elango S, Solomon PR, et al. Lack of Association Between TNF-а, IFN-y, IL-10 Gene Polymorphisms and Rheumatic Heart Disease in South Indian Population. Fetal and Pediatric Pathology. 2018;37(6):1-10. doi:10.1080/15513815.2018.1494232.
9. Martynovich TV, Akimova NS, Fedotov EA, et al. Analysis of genetic factors in patients with chronic heart failure. International medical journal. 2014;1:21-9. (In Russ.) Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Федотов Э. А., и др. Анализ генетических факторов у больных хронической сердечной недостаточностью. Международный медицинский журнал. 2014;1:21-9.
10. Bulashova OV, Khazova EV, Oslopov VN. Role of genetic factors in the development of congestive heart failure. Kazan medical journal. 2013;94(3):362-6. (In Russ.) Булашова О. В., Хазова Е. В., Ослопов В. Н. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности. Казанский медицинский журнал. 2013;94(3):362-6.
11. Chou HT, Tsai CH, Chen WC, et al. Lack of Association of Genetic Polymorphisms in the Interleukin-10, Interleukin-1 Receptor Antagonist, Interleukin-4, and Interleukin-10 Genes With Risk of Rheumatic Heart Disease in Taiwan Chinese. Int Heart J. 2005;46(3):397-406.
12. Petrov VS. Result of 5-year observation for patients with rheumatic heart disease. IP Pavlov Medical Biological Herald. 2015;(3):83-7. (In Russ.) Петров В. С. Результаты 5-летнего наблюдения за пациентами с ревматическими пороками сердца. Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2015;(3):83-7. doi:1017816/pavlovj2015383-87.
13. Tokmachev RE, Budnevsky AV, Kravchenko AYa. The role of inflammation in the pathogenesis of chronic heart failure. Terapevticheskiy arkhiv. 2016;9:106-110. (In Russ.) Токмачев Р. Е., Будневский А. В., Кравченко А. Я. Роль воспаления в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2016;9:106-10. doi:1017116/terarkh2016889106-110.
14. Mann DL. Innate Immunity and the Failing Heart. Circulation Research. 2015;16(7):1254-68. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.302317.
