CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №1, с. 39-45
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101139
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 1, pp. 39-45 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101139
Влияние общей анестезии на системный воспалительный ответ и нейрональное повреждение у детей с краниосиностозом в периоперационном периоде
© В.И. ГУРСКАЯ1, Н.В. ДРЯГИНА1, В.П. ИВАНОВ1, Ю.С. АЛЕКСАНДРОВИЧ2, В.А. ХАЧАТРЯН1, И.А. САВВИНА1' 2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Цель исследования. Изучить влияние ингаляционной анестезии севофлураном и внутривенной анестезии (седации) пропо-фолом на механизмы системного воспалительного ответа и нейронального повреждения у детей младшего возраста с краниосиностозом путем определения уровней биохимических маркеров воспаления — провоспалительных (интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли альфа) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов, а также маркера нейронального повреждения — белка s100B в плазме крови.
Материал и методы. В исследование включены 38 пациентов в возрасте от 1 до 18 мес с диагнозом «несиндромальные формы краниосиностозов», которым выполняли магнитно-резонансное томографическое исследование головного мозга в условиях ингаляционной анестезии севофлураном (n=23) и седации пропофолом (n=15). Забор образцов с последующим определением уровней цитокинов и белка s100B в сыворотке крови выполняли до подачи анестетика (гипнотика) и сразу по окончании его действия.
Результаты. У всех обследованных пациентов при сравнимой средней продолжительности действия севофлурана (27,39±5,61 мин) и пропофола (29±4,93 мин) выявлено повышение уровней интерлейкина-6 в сыворотке крови (р=0,034577 и р=0,045108 соответственно), статистически значимое (р=0,045047) увеличение уровня нейроспецифического белка s100B при использовании севофлурана в концентрации 2,0—2,5 об.% (1 МАК).
Выводы. Кратковременная экспозиция ингаляционного анестетика севофлурана и гипнотика пропофола без хирургического воздействия запускает системную воспалительную реакцию в виде статистически значимого изолированного повышения уровня провоспалительного цитокина интерлейкин-6. Повышение концентрации нейроспецифического белка s100B после кратковременного воздействия ингаляционного анестетика севофлурана 2,0—2,5 об.% (1 МАК) без хирургического стимула свидетельствует, по нашему мнению, об активации механизмов нейронального апоптоза у детей младшего возраста с краниосиностозом.
Ключевые слова: анестезия, севофлуран, пропофол, педиатрия, системный воспалительный ответ, нейроапоптоз, нейрохирургия, краниосиностоз.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Гурская В.И. — https://orcid.org/0000-0002-6168-6523; e-mail: [email protected] Дрягина Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-8595-6666; e-mail: [email protected] Иванов В.П. — https://orcid.org/0000-0002-1009-4077; e-mail: [email protected] Александрович Ю.С. — https://orcid.org/0000-0002-2131-4813; e-mail: [email protected] Хачатрян В.А. — https://orcid.org/0000-0002-1635-6621; e-mail: [email protected] Саввина И.А. — https://orcid.org/0000-0001-5655-510X; e-mail: [email protected] Автор, ответственный за переписку: Гурская В.И. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Гурская В.И., Дрягина Н.В., Иванов В.П., Александрович Ю.С., Хачатрян В.А., Саввина И.А. Влияние общей анестезии на системный воспалительный ответ и нейрональное повреждение у детей с краниосиностозом в периоперационном периоде. Анестезиология и реаниматология. 2021;1:39-45. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101139
Effect of general anesthesia on systemic inflammatory response and neuronal damage in children with craniosynostosis in perioperative period
© V.I. GURSKAYA1, N.V. DRYAGINA1, V.P. IVANOV1, YU.S. ALEKSANDROVICH2, V.A. KHACHATRYAN1, I.A. SAVVINA1, 2
'Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia; 2St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia
Objective. To study the effect of inhalation anesthesia with sevoflurane and intravenous anesthesia with propofol on systemic inflammatory response and neuronal damage in children with craniosynostosis using proinflammatory (IL 6, IL 8, TNFa) and antiinflammatory (IL 10) cytokines, as well as serum s100B protein.
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Material and methods. There were 38 patients aged 1-18 months with non-syndromic forms of craniosynostosis, who underwent MRI of the brain anesthesia with sevoflurane (n=23) and sedation with propofol (n=15). Blood sampling was performed before the agent injection and immediately after its exposure.
Results. In all patients, mean duration of exposure to sevoflurane (27.39±5.61 min) and propofol (29±4.93 min) was similar. Anesthesia with sevoflurane 2.0-2.5 vol.% was followed by significant increase in serum cytokine IL 6 (p=0.034577 and p=0.045108, respectively) and neurospecific protein s100B (p=0.045047).
Conclusion. Short-term exposure to sevoflurane and propofol without surgical stimulation causes systemic inflammatory response with significant increase in serum IL 6. An increased level of neurospecific protein s100B after short-term exposure to sevoflurane 2.0-2.5 vol.% without surgical stimulation demonstrates an activation of neuronal apoptosis in pediatric patients with craniosynostosis.
Keywords: anesthesia, sevoflurane, propofol, pediatrics, systemic inflammatory response, neuroapoptosis, neurosurgery, cranio-synostosis.
INFORMATION ABOUT AUTHORS:
Gurskaya V.I. — https://orcid.org/0000-0002-6168-6523; e-mail: [email protected] Dryagina N.V. — https://orcid.org/0000-0001-8595-6666; e-mail: [email protected] Ivanov V.P. — https://orcid.org/0000-0002-1009-4077; e-mail: [email protected] Aleksandrovich Yu.S. — https://orcid.org/0000-0002-2131-4813; e-mail: [email protected] Khachatryan V.A. — https://orcid.org/0000-0002-1635-6621; e-mail: [email protected] Savvina I.A. — https://orcid.org/0000-0001-5655-510X; e-mail: [email protected] Corresponding author: Gurskaia VI. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Gurskaya VI, Dryagina NV, Ivanov VP, Aleksandrovich YuS, Khachatryan VA, Savvina IA. Effect of general anesthesia on systemic inflammatory response and neuronal damage in children with craniosynostosis in perioperative period. Russian Journal of Anesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya iReanimatologiya. 2021;1:39-45. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101139
Успешное выполнение нейрохирургических вмешательств на головном мозге во многом определяется вкладом факторов анестезиологического пособия по управлению внутричерепными объемами, обеспечению удовлетворительного интраоперационного состояния мозга, надежного гемостаза и гармоничного пробуждения больного [1—4]. В полной мере это относится и к детской нейрохирургии и нейроанестезиологии [5, 6].
Современные методики ингаляционной и тотальной внутривенной анестезии позволяют в определенной степени нивелировать некоторые интраоперационные многофакторные повреждения мозга, считавшиеся ранее необратимыми [7]. В детской анестезиологии высокую актуальность приобретает изучение проблемы нейротоксичности общих анестетиков, специфичности и контроля системного воспалительного ответа, запуска возможных механизмов нейронального апопто-за под влиянием общих анестетиков и нейрохирургического оперативного вмешательства в условиях развивающегося мозга, особенно у детей младшей возрастной группы [2, 7—12].
При нейрохирургических операциях у детей с краниоце-ребральной диспропорцией представляется особенно важным выбор общего анестетика с минимальным нейротокси-ческим эффектом, запускающим нейрональное повреждение, поскольку, исходя из особенностей заболевания, при крани-осиностозе дети первого года жизни сохраняют компенсированный соматический и неврологический статус и фактор церебрального повреждения может способствовать формированию отсроченного неврологического когнитивного дефицита, задержки психомоторного развития ребенка [10, 13, 14].
Таким образом, оптимизация анестезиологического пособия детям с краниосиностозом в периоперационном периоде, включая выполнение неинвазивной диагностической процедуры нейровизуализации — МРТ с контрастной перфузией, на основе повышения профиля безопасности общей анестезии является актуальной проблемой анестезиологии и нейрохирургии у детей.
Цель исследования — изучить влияние ингаляционной анестезии севофлураном и внутривенной анестезии (седации) пропофолом на механизмы системного воспалительного ответа и нейронального повреждения у детей младшей возрастной группы с краниосиностозом путем определения уровней биохимических маркеров воспаления — провоспалительных (интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а)) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также маркера нейронального повреждения — белка s100B в плазме крови.
Материал и методы
Проведено проспективное когортное клиническое исследование, в которое с февраля 2016 г. по май 2020 г. включены 38 пациентов в возрасте от 1 до 18 мес с диагнозом «несиндромальные формы краниосиностозов» (табл. 1). Критериями включения явились: срок гестации при рождении 37 нед и более; отсутствие внутриутробной инфекции и инфекционных заболеваний, неврологического дефицита; оценка при рождении по шкале Апгар 7—9 баллов; отсутствие приема каких-либо лекарственных препаратов, хирургических вмешательств ранее; клинический и биохимический анализы крови, соответствующие возрастным нормам по лабораторным данным. Критериями исключения из исследования явились: рождение в сроке до 37 нед гестации (недоношенные и глубоконедоношенные дети), с хроническими заболеваниями, принимающие препараты на постоянной основе, которые могут искажать картину маркеров системного воспалительного ответа (СВО); дети с грубым неврологическим дефицитом, декомпен-сированными формами краниостенозов; пациенты, перенесшие вирусную или бактериальную инфекцию менее чем за 4 нед до даты нейровизуализационного исследования. Всем детям, включенным в исследование, выполняли МРТ головного мозга с перфузией в условиях моноанесте-
Таблица 1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование Table 1. Characteristics of patients
Распределение пациентов с использованием севофлурана (n=23) Распределение пациентов с использованием пропофола (n=15)
Вес, кг1 8,53+2,39 Вес, кг1 8,87+2,83
Возраст, месяцы1 7,84+4,21 Возраст, месяцы1 8,13+3,62
Время анестезии, мин1 27,39+5,61 Время анестезии, мин1 29+4,93
Мальчики (абс. число/%)2 15/65% Мальчики (абс. число/%)2 9/60%
Девочки (абс. число/%)2 8/35% Девочки (абс. число/%)2 6/40%
Примечание. Данные предоставлены в виде: 1 — среднего значения и стандартного отклонения (M±SD); 2 — абсолютных (п) и относительных (%) величин.
зии севофлураном (n=23) и анестезии (седации) пропофо-лом (n=15) до выполнения реконструктивного нейрохирургического вмешательства. По классификации оценки физического статуса Американского общества анестезиологов (ASA) все пациенты отнесены к I или II классу.
Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России вынесено положительное решение о проведении данного исследования (выписка №07112019 из протокола заседания этического комитета №11-19 от 11 ноября 2019 г.). После получения от законного представителя информированного согласия на проведение анестезии детям выполнялось МРТ-исследование. Постановку периферического венозного катетера осуществляли до начала исследования, соответственно, до подачи анестетика, с забором первого образца крови. Далее проводили индукцию и поддержание анестезии.
1. В случае ингаляционной методики анестезиологическое пособие осуществляли с помощью МРТ-совместимого наркозно-дыхательного аппарата Drâger Fabius MRI (Drägerwerk AG, Германия), выполняли индукцию севофлураном (севоран, Abbott Laboratories, Великобритания) 8 об.% с потоком воздушно-кислородной смеси 8 л/мин (Fi02=0,8) в течение 2 мин через неплотную лицевую маску, фиксированную силиконовыми держателями к голове пациента, поддержание анестезии 2,0—2,5 об.% севофлурана с потоком воздушно-кислородной смеси 1,5—2,5 л/мин (Fi02=0,45), что соответствует 1 МАК (E.T. Eger II, 2001).
2. В случае внутривенной методики использовали про-пофол (пропофол-липуро, B. Braun Melsungen, Германия), выполнялась индукция в дозе 2—3 мг на 1 кг массы тела с переходом на поддерживающую дозу 2,5 мг на 1 кг массы тела в час внутривенно микроструйно в течение всего периода выполнения МРТ. В процессе нейровизуализаци-онного исследования осуществлялся мониторинг витальных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхания, неинвазивное артериальное давление, Sp02, etC02) с помощью МРТ-совместимого монитора Invivo Expression (Philips, Нидерланды).
По окончании исследования прекращали подачу анестетика и выполняли второй забор образца крови. Дети просыпались в течение 2—3 мин. Длительность анестезии при обоих методах составляла от 20 до 35 мин.
Ни у одного ребенка, вошедшего в исследование, не зафиксированы осложнения при проведении анестезии. Постнаркозный период протекал гладко, без проявления респираторных и гемодинамических нарушений. В случае применения севофлурана практически у всех детей после пробуждения отмечались непродолжительный плач и беспокойство, при использовании пропофола дети после пробуждения были более спокойны.
Образцы крови немедленно транспортировали в лабораторию, где при комнатной температуре производилось цен-
трифугирование пробирок с целью получения сыворотки. Для последующего анализа маркеров СВО и белка s100B образцы сыворотки замораживали и хранили при температуре 36°C. Концентрацию ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-а в крови определяли на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 (Diagnostics Products Corporation Cirrus Inc., США) с помощью наборов производителя Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd., Великобритания. Согласно прилагаемым инструкциям, чувствительность метода для ИЛ-6 составляет 2 пг/мл, ИЛ-8 —5 пг/мл, ИЛ-10 — 1 пг/мл, ФНО-а — 1,7 пг/мл. Концентрацию нейроспецифического белка s100B в крови определяли иммуноферментным методом на анализаторе планшетного типа Personal Lab (Adaltis, Италия) с помощью набора CanAg S100 EIA (Fujirebio Diagnostics, Швеция) согласно инструкции, прилагаемой производителем. Нижний порог чувствительности составляет 50 нг/л. Рефе-ренсные значения в крови, указанные производителем, составляют менее 90 нг/л.
Статистическая обработка данных проведена с помощью программ Statistica 10, Excel 2010. При сравнительно небольшой величине изменений показателя использовали непараметрический критерий Уилкоксона — аналог парного критерия Стьюдента (¿-критерий для зависимых выборок) для парных сравнений. Критический уровень значимости принят за p<0,05. Результаты, полученные после обработки данных, занесены в таблицу и представлены в виде графических изображений.
Результаты
Данные статистического анализа содержания маркеров СВО и нейроспецифического белка s100B до и после использования севофлурана и пропофола с целью проведения МРТ-исследования головного мозга у детей младшей возрастной группы представлены соответственно в табл. 2, 3. При сравнимой средней продолжительности воздействия севофлурана (27,39+5,61 мин) и пропофола (29±4,93 мин) у всех обследованных пациентов выявлен статистически значимый подъем уровня цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови (p=0,034577 и p=0,045108 соответственно) (см. табл. 2, 3, рис. 1). В отношении уровня провоспалительного цитокина ИЛ-8 и противовоспалительного ИЛ-10 не получено статистически значимых различий в уровнях маркеров СВО (p>0,05) как при ингаляционной анестезии севофлураном, так и при внутривенной седации пропофолом (см. табл. 2, 3, рис. 2, 3). После экспозиции севофлурана 2,0—2,5 об.% (1 МАК) уровень ФНО-а сохранялся неизменным (p>0,05), однако по данным среднего значения его концентрация увеличивалась после окончания воздействия севофлура-на, характеризовалась низкой вариабельностью показателей и высокой дисперсией (Std. Dv. Diff.=24,71408; df=21)
Таблица 2. Концентрация циркулирующих маркеров системного воспалительного ответа и нейроспецифического белка s100B до и после использования севофлурана
Table 2. Concentration of circulating markers of systemic inflammatory response and neurospecific protein s100B before and after sevo-flurane administration
Циркулирующий ИЛ в сыворотке крови До севофлурана После севофлурана Статистическая значимость
ИЛ-6 (пг/мл) 1,93+2,21 3,20+5,50 0,034
ИЛ-8 (пг/мл) 11,14+5,64 11,67+8,09 0,67
ИЛ-10 (пг/мл) 1,85+5,81 1,60+6,05 0,38
ФНО-а (пг/мл) 13,3+11,68 18,04+24,05 0,29
s100B (нг/л) 193,40+165,67 256,73+293,98 0,045
Примечание. Данные предоставлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±£Д); ИЛ — интерлейкин; ФНО-а — фактор некроза опухоли альфа.
Таблица 3. Концентрация циркулирующих маркеров системного воспалительного ответа и нейроспецифического белка s100B до и после использования пропофола
Table 3. Concentration of circulating markers of systemic inflammatory response and neurospecific protein s100B before and after propo-fol administration
Циркулирующий ИЛ в сыворотке крови До пропофола После пропофола Статистическая значимость
ИЛ-6 (пг/мл) 3,312+1,23 4,45+2,64 0,045
ИЛ-8 (пг/мл) 9,26+4,76 9,69+4,75 0,63
ИЛ-10 (пг/мл) 2,10+3,10 1,91+2,81 0,75
ФНО-а (пг/мл) 9,52+1,40 9,67+1,54 0,76
s100B (нг/л) 279,67+90,51 282,84+136,88 0,77
Примечание. Данные предоставлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±£Д); ИЛ — интерлейкин; ФНО-а — фактор некроза опухоли альфа.
□ Mean 0 MeantSD 1 Min—Max
р=0,039577
р=0,045108
□ □ т
JL
□ □
До севофлурана До пропофола
После севофлурана После пропофола
35 30 25
>
£ 20 Ci
fl5
СО
а.
I ю
X
s
5 0
-5
р=0,0670567
т
□ Mean
0 MeantSD
1 Min—Max
р=0,635175
1
До севофлурана До пропофола
После севофлурана После пропофола
Рис. 1. Уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови до и после применения севофлурана и пропофола.
Fig. 1. Concentration of IL-6 before and after administration of sevo-flurane and propofol.
Рис. 2. Уровень интерлейкина-8 в сыворотке крови до и после применения севофлурана и пропофола.
Fig. 2. Concentration of IL-8 before and after administration of sevo-flurane and propofol.
(см. табл. 2, рис. 4). По нашим данным, пропофол в дозе 2,5 мг на 1 кг массы тела в час не оказал существенного влияния на изменение концентрации ФНО-а (р>0,05) (см. табл. 3, рис. 4).
При исследовании уровня нейроспецифического белка 8100В в сыворотке крови определялось статистически значимое (р=0,045047) увеличение его при использовании севофлурана в концентрации 2,0—2,5 об.% (1 МАК) (см. табл. 2, рис. 5). При внутривенной анестезии (седации) пропофо-
лом 2,5 мг на 1 кг массы тела в час отмечалось статистически незначимое увеличение концентрации нейроспецифического белка 8100В (р>0,05) (табл. 3, рис. 5).
Обсуждение
В доступной литературе представлены единичные публикации по изучению медиаторов воспаления и маркеров нейронального повреждения у детей первого года жизни,
30 25
I'0
о- 15 ci 1 10
-10
р=0,38437t
□ Mean
0 Mean±SD
1 Min—Max
p=0,759676
т
До севофлурана До пропофола
После севофлурана После пропофола
1200
1000
Я 800
600
400
200
р=0,045047
□ Mean
0 MeantSD
1 Min—Мах
р=0,77886В
До севофлурана До пропофола
После севофлурана После пропофола
Рис. 3. Уровень в сыворотке крови интерлейкина-10 до и после применения севофлурана и пропофола.
Fig. 3. Concentration of IL-10 before and after administration of sevo-flurane and propofol.
Рис. 5. Уровень белка s100B в сыворотке крови до и после применения севофлурана и пропофола.
Fig. 5. Concentration of s100B protein before and after administration of sevoflurane and propofol.
100 90 80 I 70
i 50
I 40
O.
I 30 1 20 10 0 -10
□ Mean 0 Mean±SD 1 Min—Max —
p=0,295425
□ p=0,765880
□ гйн гсг
До севофлурана До пропофола
После севофлурана После пропофола
Таблица 4. Значения цитокинов у детей в зависимости от возраста Table 4. The age-depended values of cytokines in children
0—5 лет
6—17 лет
>17 лет
ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ФНО-а (пг/мл) s100B (нг/л)
1,6—9,2 23,7—32 3,3—5,5 2,2—3,5
9,19—5,18 28,2—39 8,9—13,7 = 34,4—7,2
До 3,3 До 10 До 9,1 До 8,1 Ниже 90 нг/л
Рис. 4. Уровень фактора некроза опухоли альфа в сыворотке крови до и после применения севофлурана и пропофола. Fig. 4. Concentration of TNF-a a before and after administration of sevoflurane and propofol.
а также данные, касающиеся референсных значений цитокинов с учетом возраста пациента (табл. 4) [15—17].
Изменение уровней цитокинов до и после непродолжительной экспозиции севофлурана и сравнимой по времени седации пропофолом в процессе проведения МРТ-иссле-дования головного мозга у детей первого года жизни без хирургического стимула (до реконструктивного нейрохирургического вмешательства) демонстрирует возможные механизмы формирования иммунного ответа на действие общего анестетика [18]. Статистически значимое повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-6 свидетельствует об активации провоспалительного звена СВО после воздействия севофлурана и пропофола [ 18—20]. По данным ряда авторов, полученным в исследованиях на животных, в большинстве
Примечание. Референсные значения в сыворотке крови указаны производителем реактивов, использованных в нашем исследовании.
случаев отмечается повышение концентрации ИЛ-6 после воздействия севофлураном и значительно реже после применения пропофола [3, 21]. Можно предположить, что увеличение концентрации ИЛ-6 после внутривенной анестезии (седации) пропофолом связано с особенностью и незрелостью механизмов иммунной регуляции у детей первого года жизни, у которых триггером для запуска универсальной саногенетической реакции организма в виде асептического СВО может быть любой анестетический агент.
Отсутствие статистически значимых различий в концентрации ИЛ-8 и ИЛ-10 до и после воздействия севофлурана и пропофола [20, 22—24], с нашей точки зрения, также можно объяснить избирательными механизмами иммунологической реактивности, связанными с младшим возрастом (до 1 года жизни) обследуемых детей.
Статистически незначимое увеличение концентрации ФНО-а мы наблюдали в случае применения севофлурана. Однако даже статистически незначимый результат, на наш взгляд, позволяет рассуждать о влиянии общей анестезии се-вофлураном на развивающийся мозг. В недавних исследованиях отмечено, что при использовании севофлурана у детей с развитием послеоперационной когнитивной дисфункции уровень ФНО-а статистически значимо повышался [21, 25, 26]. В настоящее время существует достаточное количество исследований, посвященных нейропротекции с применением се-
вофлурана, но они касаются взрослых и детей старшего возраста [22, 27, 28]. В отношении пропофола мы получили данные о неизменном уровне ФНО-а до и после его применения. Такие результаты совпадают с данными зарубежных коллег в контексте изучения антиоксидантных свойств пропофола [4, 29—31]. По данным литературы, пропофол не вызывает увеличения синтеза ФНО-а и усиления провоспалительно-го пула цитокинов [8, 9, 11, 23]. В нашем исследовании при воздействии пропофола исходные показатели ФНО-а в 3 раза превышали верхнюю границу референсных значений и практически не изменились после индукции и поддержания общей анестезии пропофолом в дозе 2,5 мг на 1 кг массы тела в час. Вероятно, пропофол вызывает более мягкий и сбалансированный асептический СВО у детей младшей возрастной группы — от 1 мес до 1 года.
В процессе развития мозга при наличии сложной нейрохирургической патологии в виде краниосиностоза, при котором в полости черепа есть пространственные ограничения для быстро увеличивающегося в объеме головного мозга, риски формирования неврологического дефицита, включая нейрокогнитивную дисфункцию, очень велики. Важно не вмешиваться в сложную иерархию взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем, формирование путей передачи нейротрансмиссии, созревание и мие-линизацию нервных трактов и т.д. С этих позиций в случае проведения оперативного вмешательства перед анестезиологом возникает задача выбора общей анестезии с минимальным «нейротоксичным» влиянием на процессы си-наптогенеза, нейронального апоптоза, что, в свою очередь, может положительно сказываться на дальнейшем развитии мозга [20, 29, 30, 32]. В выполненных ранее исследованиях, преимущественно на взрослой популяции и у детей подросткового возраста, показано, что активация системного воспалительного ответа и связанного с ним нейровоспале-ния в отдаленном периоде приводила к запуску нейроде-генеративных процессов и ухудшению нейрокогнитивных функций [25, 26, 30, 33]. Следует напомнить, что члены суперсемейства рецепторов активированного ФНО-а — CD40 и СБ95 играют важную роль в запуске и регуляции апоптоза: система CD40—CD40L стимулирует выживание, а система CD95—CD95L вызывает гибель клеток [34].
В обоих случаях — севофлурановой анестезии и седа-ции пропофолом — после воздействия анестетика выявлено изменение концентрации наиболее изученного маркера повреждения головного мозга — нейроспецифическо-го белка 8100В, который представлен преимущественно в глиальных клетках головного мозга и в субпопуляциях нейронов. При анестезии севофлураном повышение было статистически значимым (^<0,05). Как внутриклеточный регулятор 8100В влияет на фосфорилирование протеинов, энергетический метаболизм, кальциевый гомеостаз, клеточную пролиферацию, дифференциацию и миграцию [35]. Как внеклеточный сигнал в низких физиологических кон-
центрациях s100B защищает нейроны от апоптоза, стимулирует рост нервов и пролиферацию астроцитов, подавляет реакцию астроцитов и микроглии на нейротоксические воздействия [35, 36]. Однако высокие дозы s100B вызывают гибель нейронов, поэтому значительное повышение его уровня рассматривается как ассоциированное с поражением нейрональных клеток [36]. В доступной нам литературе мы не нашли информации о конкретных значениях s100B, которые свидетельствовали бы о высоких или низких концентрациях данного белка. Наиболее изучено влияние высоких доз белка s100B на отдаленные последствия у взрослых [24, 36]; в детской практике, особенно у детей первого года жизни, данные весьма скудны и противоречивы. Таким образом, представляется целесообразным дальнейшее изучение уровней белка s100B с обозначением референсных значений у детей различных возрастных групп, по которым можно будет прогнозировать нейротоксический эффект фармакологического воздействия на развивающийся мозг.
Интерпретация результатов в нашем исследовании строится на предположении, что фактор, влияющий на динамику исследуемых показателей (в нашем случае это анестетик, длительность его воздействия, группа детей) — маркеров СВО и нейронального повреждения (белок s100B), является недостаточно сильным, следовательно, необходимо изменить условия для дальнейшего исследования: увеличить число выборки исследуемых пациентов или включить в исследование случаи более длительного воздействия анестетика.
Выводы
1. Кратковременная экспозиция ингаляционного анестетика севофлурана и гипнотика пропофола без хирургического воздействия запускает системную воспалительную реакцию в виде статистически значимого изолированного повышения уровня провоспалительного цито-кина интерлейкина-6.
2. Повышение концентрации нейроспецифического белка s100B после кратковременного воздействия ингаляционного анестетика севофлурана 2,0—2,5 об.% (1 МАК) без хирургического стимула свидетельствует, по нашему мнению, об активации механизмов нейронального апоп-тоза у детей младшего возраста с краниосиностозом.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Саввина И.А., Гурская В.И.; сбор и обработка материала — Гурская В.И., Иванов В.П., Дрягина Н.В., Саввина И.А.; статистический анализ данных — Гурская В.И., Иванов В.П., Дрягина Н.В., Саввина И.А.; написание текста — Гурская В.И., Саввина И.А.; редактирование — Саввина И.А., Дрягина Н.В., Александрович Ю.С., Хачатрян В.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Гурская В.И., Саввина И.А. Применение ингаляционного анестетика севофлурана в педиатрической анестезиологии (обзор литературы). Тольяттинский медицинский консилиум. 2018;S1:61-65. Gurskaya VI, Savvina IA. Application of sevoflurane inheat anestetic in pediatric anesthesiology (literature review). Tol'jattinskij meditsinskij konsilium. 2018;S1:61-65. (In Russ.).
2. Михельсон В.А. Анестезиология и интенсивная терапия в педиатрии. М.: Медицина; 2009.
Mikhelson VA. Anesteziologiya i intensivnaya terapiya vpediatrii. M.: Medi-tsina; 2009. (In Russ.).
3. Hirotsu A, Iwata Y, Tatsumi K, Miyai Y, Matsuyama T, Tanaka T. Maternal exposure to volitile anesthetics induces IL-6 in fetal braines and affects neuronal development. European Journal of Pharmacology. 2019;863:172682. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172682
4. Chidambaran V, Costandi A, D'Mello A. Propofol: A Review of its Role in Pediatric Anesthesia and Sedation. CNS Drugs. 2015;29(7):543-563. https://doi.org/10.1007/s40263-015-0259-6
5. Pasternak JJ. Neuroanesthesiology Update. Journal oof Neurosurgical Anesthesiology. 2020;32(2):97-119. https://doi.org/10.1097/ana.0000000000000676
6. Lamsal R, Rath GP. Pediatric neuroanesthesia. Current Opinion in Anaes-thesiology. 2018;31(5):539-543. https://doi.org/10.1097/aco.0000000000000630
7. Саввина И.А. Роль общих анестетиков в модуляции системного воспалительного ответа в периоперационном периоде. Трансляционная медицина. 2017;4(5):28-37.
Savvina IA. The role of general anesthetics in modulation of the systemic inflammation response during perioperative period. Translyatsionnaya medi-tsina. 2017;4(5):28-37. (In Russ.).
8. Cruz FF, Rocco PR, Pelosi P. Anti-inflammatory properties of anesthetic agents. Critical Care. 2017;21(1):67. https://doi.org/10.1186/s13054-017-1645-x
9. Kurosawa S, Kato M. Anesthetics, immune cells and immune responses. Journal of Anesthesia. 2008;22(3):263-77. https://doi.org/10.1007/s00540-008-0626-2
10. Wagner M, Ryu YK, Smith SC, Mintz CD. Review: effects of anesthetics on brain circuit formation. Journal of Neurosurgical Anesthesiology. 2014; 26(4):358-362.
https://doi.org/10.1097/ana.0000000000000118
11. Jackson WM, Gray CD, Jiang D, Schaefer ML, Connor C, Mintz CD. Molecular mechanisms of anesthetic neurotoxicity: a review of the current literature. Journal of Neurosurgical Anesthesiology. 2016;28(4):361-372. https://doi.org/10.1097/ana.0000000000000348
12. Stollings LM, Jia LJ, Tang P, Dou H, Lu B, Xu Y. Immune modulation by volatile anesthetics. Anesthesiology. 2016;125:399-411. https://doi.org/10.1097/aln.0000000000001195
13. Riedel B, Browne K, Silbert B. Cerebral protection: inflammation, endothelial dysfunction, and postoperative cognitive dysfunction. Current Opinion in Anaesthesiology. 2014;27:89-97. https://doi.org/10.1097/aco.0000000000000032
14. Mosher KI, Andres RH, Fukuhara T, Bieri G, Hasegawa-Moriyama M, He Y, Guzman R, Wyss-Coray T. Neural progenitor cells regulate microglia functions and activity. Nature Neuroscience. 2012;15(11):1485-1487. https://doi.org/10.1038/nn.3233
15. Decker ML, Grobusch MP, Ritz N. Influence ofAge and Other Factors on Cytokine Expression Profiles in Healthy Children-A Systematic Review. Frontiers in Pediatrics. 2017;5:255. https://doi.org/10.3389/fped.2017.00255
16. Berdat PA, Wehrle TJ, Küng A, Achermann F, Sutter M, Carrel TP, Ny-degger UE. Age-specific analysis of normal cytokine levels in healthy infants. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2003;41(10):1335-1339. https://doi.org/10.1515/CCLM.2003
17. Kleiner G, Marcuzzi A, Zanin V, Monasta L, Zauli G. Cytokine levels in the serum of healthy subjects. Mediators of Inflammation. 2013;2013:434010. https://doi.org/10.1155/2013/434010
18. Schneemilch C, Schilling T, Bank U. Effect s of general anesthesia on inflammation. Best Practice and Research. Clinical Anaesthesiology. 2004; 18(3):493-507.
https://doi.org/10.1016/j.bpa.2004.01.002
19. Banks WA, Kastin AJ, Broadwell RD. Passage of cytokines across the blood-brain barrier. Neuroimmunomodulation. 1995;2:241-248. https://doi.org/10.1159/000097202
20. Purdon PL, Pavone KJ, Akeju O, Smith AC, Sampson AL, Lee J, Brown EN. The Ageing Brain: Age-dependent changes in the electroencephalogram during propofol and sevoflurane general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia. 2015;115(1):i46-i57. https://doi.org/10.1093/bja/aev213
21.
22.
23.
24.
25.
27.
28.
Eizaga Rebollar R, Garcia Palacios MV, Morales Guerrero J, Torres Morera LM. Neurotoxicity versus Neuroprotection of Anesthetics: Young Children on the Ropes? Paediatric Drugs. 2017;19(4):271-275. https://doi.org/10.1007/s40272-017-0230-8
Payne RS, Akca O, Roewer N, Schurr A, Kehl F. Sevoflurane-induced preconditioning protect against cerebral ischemic neuronal damage in rats. Brain Research. 2005;1034(1-2):147-152. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2004.12.006
Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? Free Radical Biology and Medicine. 2010;49(11):1603-1616. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006 Arrais AC, Melo LHMF, Norrara B, Almeida MAB, Freire KF, Melo AMMF, Oliveira LC, Lima FOV, Engelberth RCGJ, Cavalcante JS, Araüjo DP, Guzen FP, Freire MAM, Cavalcanti JRLP. S100B protein: general characteristics and pathophysiological implications in the Central Nervous System. The International Journal of Neuroscience. 2020;19:1-9. https://doi.org/10.1155/2019/1919538
Meyer RR. Isoflurane is associated with a similar incidence if emergence agitation/delirium as sevoflurane in young children — a randomized controlled study. Paediatric Anaesthesia. 2007;17(1):56-60. https://doi.org/10.1111/j.1460-9592.2006.01998.x 26. Fan CH, Peng B, Zhang FC. The postoperative effect of sevoflurane inha-lational anesthesia on cognitive function and inflammatory response of pediatric patients. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2018;22(12):3971-3975.
https://doi.org/10.26355/eurrev_201806_15281
Codaccioni JL, Velly LJ, Moubarik C, Bruder NJ, Pisano PS, Guillet BA. Sevoflurane preconditioning against focal cerebral ischemia. Anesthesiology. 2009;110(6):1271-1278. https://doi.org/10.1097/aln.0b013e3181alfe68
Ramos Ramos V, Mesa Suárez P, Santotoribio JD, González García MA. Muñoz Hoyos A. Efecto neuroprotector del sevoflurano en anestesia general. Medicina Clínica. 2017;148(4):158-160. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.039
29. Kotani Y, Shimazawa M, Yoshimura S, Iwama T, Hara H. The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties. CNS Neuroscience and Therapeutics. 2008;14(2):95-106.
https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x
30. Qiu M, Scheinost D, Ramani R, Constable RT. Multi-modal analysis of functional connectivity and cerebral blood flow reveals shared and
unique effects of propofol in large-scale brain networks. Neuroimage. 2017;148: 130-140.
https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.12.080
31. Kim S, Hahn S, Jang M, Choi Y, Hong H, Lee J-H, Kim H-S. Evaluation of the safety of using propofol for paediatric procedural sedation: A systematic review and meta-analysis. Scientific Reports. 2019;9(1):12245. https://doi.org/10.1038/s41598-019-48724-x
32. Vutskits L, Culley DJ. GAS, PANDA, MASK: No evidence of clinical anesthetic neurotoxicity! Anesthesiology. 2019;131(4):762-764. https://doi.org/10.1097/aln.0000000000002863
33. Marsh DF. Isoflurane vs sevoflurane in emergence delirium: a misleading conclusion. Paediatric Anaesthesia. 2008;18(1):81-82. https://doi.org/10.1111/j.1460-9592.2007.02350.x
34. Liggett WH Jr, Sidransky D. Role of the p16 tumor suppressor gene in cancer. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(3):1197-1206. https://doi.org/10.1200/JC0.1998.16.3.1197
35. Schäfer BW, Heizmann CW. The S100 family of EF-hand calzium-binding proteins: function and pathology. Trends in Biochemical Sciences. 1996; 21(4):134-140.
https://doi.org/10.1016/s0968-0004(96)80167-8
36. Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, Berndt A, Brisch R, Mawrin C, Keilhoff G, Bogerts B. Evidence for a wide extra-astrocytic distribution of S100B in human brain. BMC Neuroscience. 2007;8:2. https://doi.org/10.1186/1471-2202-8-2
Поступила 23.10.2020 Received 23.10.2020 Принята к печати 18.11.2020 Accepte 18.11.2020
