CC BY
107
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
Е.В. ЕНЬКОВА, д.м.н., профессор, Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Минздрава России
ВЛИЯНИЕ НОВОГО ПЕРОРАЛЬНОГО КОНТРАЦЕПТИВА НА МЕТАБОЛИЗМ
И СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Цель исследования - оценить влияние дроспиренонсодержащих контрацептивов на массу тела и уровень артериального давления.
Материал и методы. Под наблюдением находились 45 женщин (средний возраст 26,4 ± 1,32 года). С целью контрацепции всем пациенткам был назначен низкодозированный комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ), 3 мг дроспиренона и 451 мкг левомефолата кальция (Метафолин®). Контрацептивный эффект оценивали по количеству наступивших беременностей на фоне приема КОК, побочные эффекты - на основании оценки функции ренин-альдостероновой системы (артериальное давление), динамики массы тела, толерантности к глюкозе (исследование уровня глюкозы крови и гликированного гемоглобина), липидного профиля. Результаты исследования. Контрацептивная эффективность составила 100%, не было отмечено выраженных побочных эффектов. Заключение. Низкодозированный препарат Ярина® Плюс, содержащий 30 мкг микронизированного, в форме бетадекс клатрата, ЭЭ, 3 мг микронизированного дроспиренона и 451 мкг кальция левомефолата (Метафолин®), в режиме приема 21+7 обладает высокой контрацептивной эффективностью, способствует снижению артериального давления в пределах референсных значений, стабилизации массы тела, поддерживает нормальные уровни показателей липидного и углеводного обменов.
Ключевые слова:
контрацепция дроспиренон артериальное давление масса тела, липопротеиды
Планирование беременности - неотъемлемая часть охраны репродуктивного здоровья женщин. Из всех методов предохранения от нежеланной беременности наиболее надежными являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Использование КОК, как и любых препаратов, может приводить к развитию побочных эффектов. К установленным рискам приема КОК относится повышение вероятности венозных тромбозов, кардиоваскулярные осложнения, возникающие при наличии отягощающих факторов, в частности курения и артериальной гипертензии. КОК, содержащие прогестагены - производные тестостерона,
Из всех методов предохранения от нежеланной беременности наиболее надежными являются комбинированные оральные контрацептивы
могут способствовать прибавке массы тела, оказывать неблагоприятное влияние на метаболизм путем уменьшения фракции липопротеидов высокой плотности, увеличения атерогенной фракции липопротеидов низкой и
очень низкой плотности, нарушать толерантность к углеводам. В данном случае увеличение массы тела преимущественно бывает обусловлено задержкой жидкости в организме на фоне активизации ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы ЭЭ [11].
Побочные эффекты гормональных контрацептивов являются частой причиной отмены или замены метода контрацепции. При опросе более чем 3 тыс. женщин 66% указали на смену гормональных контрацептивов в связи с побочными эффектами [15]. Среди основных требований, которые женщины предъявляют к методу контрацепции, на первый план выходят простота в применении, безопасность, эффективность и отсутствие побочных эффектов [10].
Основной целью совершенствования контрацептивных препаратов является повышение их приемлемости для большинства женщин. В последние годы появились КОК с прогестагенами, обладающими особыми фармакологическими и клиническими свойствами, а также новые средства гормональной контрацепции, альтернативные оральным препаратам. Результатом развития современных контрацептивных технологий стали дополнительные преимущества препаратов в виде сниженной частоты побочных эффектов, дополнительных неконтрацептивных терапевтических возможностей. Все это позволяет повысить комплаентность гормональной контрацепции [10].
Одним из важнейших экстрагенитальных эффектов эндогенного прогестерона является его антиминерало-кортикоидное действие в качестве натурального антагониста альдостерона. Альдостерон, поддерживая активное
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
поглощение натрия и выведение ионов калия и водорода с мочой в дистальных почечных канальцах, выполняет биологическую функцию регулятора внеклеточного обмена и метаболизма воды.
Эстрадиол и синтетические эстрогены обладают противоположным натрийсберегающим эффектом, который обусловлен в основном увеличением синтеза ангиотен-зиногена в печени и, соответственно, повышением уровня ангиотензина - главного стимулятора выработки аль-достерона.
Среди основных требований, которые женщины предъявляют к методу контрацепции, на первый план выходят простота в применении, безопасность, эффективность и отсутствие побочных эффектов
Результатом задержки натрия и жидкости у женщин, имеющих определенную предрасположенность и принимающих эстрогенсодержащие препараты с целью контрацепции, может быть увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, отечность и повышение артериального давления [2, 13].
Синтетические прогестагены - производные 17а-гид-роксипрогестерона и 19-нортестостерона, не имеют анти-минералокортикоидного эффекта и не противодействуют стимулирующему влиянию эстрогена на ренин-ангиотен-зин-альдостероновую систему (РААС).
Дроспиренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген, сходен с эндогенным прогестероном и так же, как прогестерон, способен нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона [3, 4, 12, 13]. Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвращать неприятные симптомы, являющиеся следствием задержки натрия и воды, которые часто служат основными причинами отказа женщин от приема КОК: нагрубание молочных желез, увеличение массы тела [7]. Наряду с этим, благодаря антиандрогенной активности, дроспиренон может эффективно уменьшить явления угревой сыпи, себореи и гирсутизма.
Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста. Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами очень напоминает прогестерон, но обладает менее выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него глюкокортикоидной активности. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с активностью норэти-стерона ацетата, по антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон превышает спиронолактон в 8 раз, а анти-андрогенная активность у дроспиренона выражена в 5-10 раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата [5].
Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах: в группе здоровых женщин, получавших дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо, отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия одновременно с повышением уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что свидетельствовало о том, что РААС пыталась активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над минералокорти-коидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды. И, наоборот, между группой дроспиренона и группой плацебо не было различий по экскреции с мочой калия и по уровню калия в сыворотке крови [6].
Исследования, проведенные по подбору доз, показали, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5-3 мг дроспиренона в сутки, отмечен дозозависимый эффект возрастания концентрации альдостерона в плазме крови [7].
Эти данные свидетельствуют о том, что дроспиренон в составе КОК способен эффективно противодействовать эстрогензависимой задержке натрия и жидкости. Дроспиренон является также антагонистом андрогенных рецепторов. КОК, угнетая секрецию андрогенов яичниками, оказывают положительное влияние на уменьшение угревой сыпи и себореи. Кроме того, ЭЭ вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Выраженность андрогенного эффекта прогестагена, входящего в состав комбинированных препаратов, существенно влияет на эффекты ЭЭ, такие как повышение ГСПС и антиатерогенные изменения спектра липопротеидов. Дроспиренон не снижает уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и имеет антиатерогенное влияние на липидный обмен [9].
Синтетические прогестагены -производные 17а-гидроксипрогестерона и 19-нортестостерона, не имеют антиминералокортикоидного эффекта и не противодействуют стимулирующему влиянию эстрогена на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему
Нами было проведено исследование с целью оценить влияние дроспиренонсодержащих контрацептивов на массу тела и уровень артериального давления. Согласно критериям включения (женщины, планирующие длительную контрацепцию и не имевшие противопоказания для приема КОК) и исключения (наличие противопоказаний
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
для приема КОК) в группу исследования были включены 45 женщин, из них 22 - «переключившиеся» с других (не дроспиренонсодержащих) КОК и 23 - впервые начинающие использовать КОК. С целью длительной контрацепции всем пациенткам был назначен КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ, 3 мг дроспиренона и 451 мкг левомефолата кальция (Метафолин®) с режимом приема 21+7 и продолжительностью наблюдения 6 мес. На момент включения в исследование, а также в течение 6 мес. наблюдения оценивались целевые параметры: масса тела - ИМТ (ежемесячный контроль), показатели артериального давления, уровень толерантности к глюкозе (ежемесячно), уровень гликированного гемоглобина (на момент включения в исследования и спустя 6 мес.), липидный профиль (ежемесячно).
Снижение массы тела у женщин, принимавших препарат Ярина® Плюс, не является показателем уменьшения массы жировой ткани, а свидетельствует о меньшей задержке жидкости
Из симптомов нарушения метаболического статуса у женщин, включенных в группу исследования, были отмечены: избыток веса (84,4%), снижение уровня липопроте-инов высокой плотности (68,8%), повышение липопроте-инов низкой плотности (51,1%). Склонность к повышению артериального давления (отмечены эпизоды подъема АД до 130/80 мм рт. ст.) выявлена у 37,7% пациенток.
На третьем месяце приема препаратов была проведена промежуточная оценка изучаемых параметров: масса
тела снизилась в диапазоне от 0,8 до 1,7 кг, отмечено статистически значимое снижение систолического и диа-столического артериального давления, отмечен статистически значимый рост альдостерона в плазме, холестерин липопротеинов высокой плотности увеличился на 10%, отмечено статистически значимое, незначительное (5-7%) снижение холестерина липопротеинов низкой плотности. Отмечалось статистически значимое, незначительное увеличение толерантности к глюкозе с 5,2 ммоль/л до 5,4 ммоль/л.
В группе наблюдения отмечен выраженный контроль цикла. Побочные эффекты (отеки, масталгия, депрессия, снижение либидо) были минимальными.
ВЫВОДЫ
1. Ярина® Плюс - контрацептив с хорошей переносимостью. Большинство побочных эффектов препарата являются легкими и не требуют отмены. Препарат не оказывает клинически значимого влияния на артериальное давление и углеводный метаболизм, эффективно препятствует увеличению массы тела, связанному с задержкой жидкости.
2. Снижение массы тела у женщин, принимавших препарат Ярина® Плюс, не является показателем уменьшения массы жировой ткани, а свидетельствует о меньшей задержке жидкости.
3. На этапе планирования беременности выбор препарата Ярина® Плюс обоснован наличием фолиевой кислоты, которая используется с целью профилактики врожденных пороков развития нервной трубки плода.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Е.Н. и др. Новые возможности гестагенов: дроспиренон - прогестаген с антиминералкортикоидными свойствами. Российский вестник акушера-гинеколога, 2004, 6.
2. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром. Гинекология, 2002 (прил.): 3-8.
3. OeLkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Mol Cell Endocrinol., 2004, Mar. 31, 217(1-2): 255-61.
4. Losert W, Casals-Stenzel J, Buse M. Progestogens with antimineralcorticoid activity. Arzneimittelforschung, 1985, 35: 459-71.
5. Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralcorticoid and antiandrogenic activity. Ann N YAcad Sci, 1995, 761: 311-35.
6. Oelkers W, Helmerhorst FM, Wuttke W, et al. Effect of an oral contraceptive containing
drospirenone on the rennin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers. Gynecol Endocrinol, 2000, 14: 204-13.
7. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, et al. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential. Contraception. 1996, 54: 243-51.
8. van Vloten WA, van Haselen CW, van Zuuren EJ, Gerlinger C, Heithecker R. The effect of 2 combined oral Contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis, 2002, Apr. 69(Suppl. 4): 2-15.
9. Gaspard U, Endrikat J, Desager JP, Buicu C, Gerlinger C, Heithecker R. A randomized study on the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol combined with drospirenone or desogestrel on lipid and lipo-protein metabolism over a period of 13 cycles. Contraception, 2004, Apr. 69(4): 271-8.
10. Pinter B. Continuation and compliance of contraceptive use. Eur J Contracept Reprod Health
Care, 2002, Sep. 7(3): 178-83. Review. PMID: 12428939.
11. J.Verchaeghe. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. Contraception Reproductive Health Care, 2010, 5 (5): 305-314.
12. A. Motivala, B. Pitt. Drospirenone fore Oral Contraception and Hormone Replacement Therapy. Drugs, 2007, 7(5): 47-655.
13. Halpeich U, Backstrom T et al. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies. Genecolodical Endocrinjlogy, 2007, 23(3): 123-130.
14. Paul G, Bell C et al. The real deal: A feasibility study of peer-led sex education for early school leavers. Contraception Reproductive Health Care, 2010, 5(5): 343-357
15. Simpson RC, Grindlay DJ, Williams HC. What's new in acne? An analysis of systematic reviews and clinically significant trials published in 2010-11. Clin. Exp. Dermatol., 2011, 36(8): 840843; quiz 843-4. doi: 10.1111/j.1365-2230. 2011.04218.x. Review.
