CC BY
35
cancer / P. W. Szlosarek, M. J. Grimshaw, G. D. Wilbanks [et al.] // Int. J. Cancer. - 2007 - Vol. 121, № 1. - P. 6-11. 20. Vaidya, A. P. Rationale and clinical experience with the receptor inhibitors of the epidermal growth factor in
Referenses
1. Arhipova O. E., Chernogubova E. A., Tarasov V. A., Litanskaja N. V., Kit O. I., Eremeeva A. A., Matishov D. G. Vestnik Juzhnogo nauchnogo centra RAN. - Bulletin of the southern scientific center of RAS. 2013;9(3):7-14.
2. Baron A. T., Wilken J. A., Haggstrom D. E., Goodrich S. T., Maihle N. J. Drugs. 2009;12(5):302-308.
3. Bertazza L., Mocellin S. Front Biosci. 2008;13:2736-2743. doi: 10.2741-2881
4. Bhaskari J., Shilpa V., Rahul B., Chennagiri S. P., Venketeshiahi R. P., Gawari R., Krishnamurthy L. PLoS One. 2015;10(7):131-190.
5. Chen H., XieX., Chen W. Gynecol. Oncol. 2004;94(3):630-635.
6. Crawford J., Ferrara N. Studies of cells and tissues. 2009; 335(1):261-269.
7. Duhoux François P., Machiels J.-P. J. Oncology. 2010;372:547.
8. Huang J., Hu W., Sood A. K. Cancer Biomark. 2010-2011; 8(4-5): 231-251.
9. Jammal M. P., Da Silva A. A., Filho A. M., De Castro E., Adad S. J., Murta E. F. C., Nomelini R. S. Oncol Lett. 2015;9(2):979-983.
10. Kolomeyevskaya N., Eng K. H., Khan A. N., Grzankow-ski K. S., Singel K. L., Moysich K., Segal B. H. Gynecol. oncology. 2015;138(2):352-357.
gynecological malignancies. / A. P. Vaidya, A. D. Parnes, M. V. Seiden // Curr. Treat. Options Oncol. - 2005. -Vol. 6, № 2. - P. 103-114.
11. Maihle N. J., Baron A. T., Barrett B. A., Boardman C. H., Christensen T. A., Cora E. M., Faupel-Badger J. M., Greenwood T., Juneja S. C., Lafky J. M., Lee H., Reiter J. L., Podratz K. C. Cancer Treat. Res. 2002;107:247-258.
12. Martin L., Schilder N. J. Clinic. Oncology. 2007;25(20):2894-2901.
13. Masumi Moghaddam S., Amini A., Morris D. L., Pourgholami M. H. Cancer Met. Rev. 2012;31(1-2):143-162.
14. Nicholson R., Gee J. I. M., Harper M. E. Eur. J. Cancer. 2001;37(4):9-15.
15. Qiu X., Cheng J. C., Clausen C., Chang H. M., Fan Q., Leung P. C. J. Cell. Physiol. 2016;231(1):111-119.
16. Ravikumar G., Crasta J. A. J. Cancer. 2013;2(2):87-90.
17. Schumacher J. J., Dings R. P., Cosin J., Subramanian I. V., Auersperg N., Ramakrishnan S. Cancer Research. 2007;67(8):3683-3690.
18. Szlosarek P. W., Grimshaw M. J., Kulbe H., Wilson J. L., Wilbanks G. D., Burke F., Balkwill F. R. Mol. Cancer Ther. 2006;5(2):382-390.
19. Szlosarek P. W., Grimshaw M. J., Wilbanks G. D., Hagemann T., Wilson J. L., Burke F., Stamp G., Balk-will F. R. Int. J. Cancer. 2007;121(1):6-11.
20. Vaidya A. P., Parnes A. D., Seiden M. V. Curr. Treat. Options Oncol. 2005;6(2):103-114.
Сведения об авторах:
Кит Олег Иванович, доктор медицинских наук, профессор, директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института; тел.: (863)3003005; e-mail: [email protected]
Франциянц Елена Михайловна, доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей; тел.: 89185354388; e-mail: [email protected]
Моисеенко Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения онкогинекологии; тел.: 89185488662; e-mail: [email protected]
вереникина Екатерина владимировна, кандидат медицинских наук, врач-онколог; тел.: 89185572216; e-mail: [email protected] Черярина наталья Дмитриевна, врач-лаборант; тел.: 89518413654; e-mail: [email protected] Козлова Лариса Степановна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник; тел.: 89094277471; e-mail: [email protected]
Погорелова Юлия Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории; тел.: 89515163988; e-mail: [email protected]
© Коллектив авторов, 2017 УДК 616-006.699-618.146:612.018-616.022.7 DOI - http://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12014 ISSN - 2073-8137
ВЛИЯНИЕ КО-ИНФИЦИРОВАНИЯ HPV/CHLAMYDIA TRACHOMATIS НА ЛОКАЛЬНЫЙ ГОРМОНАЛЬНЫЙ ФОН ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ
Е. М. Франциянц, Н. К. Гуськова, В. А. Бандовкина, Т. И. Моисеенко, М. А. Вовкочина, Н. Д. Черярина, Ю. А. Погорелова
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
EFFECT OF CO-INFECTION WITH HPV/CHLAMYDIA TRACHOMATIS ON LOCAL HORMONAL PROFILE IN CERVICAL CANCER
Frantsiyants E. M., Guskova N. K., Bandovkina V. A., Moiseenko T. I., Vovkochina M. A., Cheryarina N. D., Pogorelova Yu. A.
Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Представлены результаты исследования состояния гормонального статуса опухолевой и визуально неизмененной тканей шейки матки у 49 больных плоскоклеточным РШМ T1б-2аN0M0 стадии в зависимости от форм роста опухоли и наличия ко-инфекции HPV/Ch. Уровень гормонов определяли методом твердофазно-
medical news of north caucasus
2017. Vоl. 12. Iss. 1
го ИФА. Наличие HPV устанавливали по экспрессии белка Е7, Ch. tr. - IgG и IgA к Ch. tr. и антигена/ДНК в ИФА и ПЦР. Опухолевая ткань характеризовалась снижением уровня всех форм стероидов: эстрогенов, андрогенов, прогестинов на фоне повышения содержания свободного тестостерона. При ко-инфекции установлен дисбаланс стероидов: снижение коэффициентов, отражающих отношение суммы эстрогенов к общей и свободной формам тестостерона, наиболее значимое - в опухоли с эндофитной формой роста, а также повышение отношения суммы эстрогенов к прогестерону - только при эндофитной форме. В визуально неизмененной ткани при наличии HPV/Ch. tr. вне зависимости от форм роста опухоли обнаружено повышение уровня эстрона, эстрадиола и пролактина и только при эндофитном росте - повышение тестостерона и снижение прогестерона. Установленные изменения могут быть следствием эффекта взаимодействия между Ch. tr. и HPV, выполняющих триггерную роль в промоции малигнизации.
Ключевые слова: рак шейки матки, эстрогены, андрогены, прогестины, HPV, Chlamydia trachomatis
The article presents the results of a study of hormonal profile of tumor and visually unchanged cervical tissue in 49 patients with squamous cell cervix carcinoma (T1b-2aN0M0) depending on the tumor growth patterns and presence of co-infection with HPV/Ch. tr. The levels of hormones were studied by the solid-phase ELISA. HPV was detected by E7 protein expression, Ch. tr. - by IgG and IgA to Ch. tr. and antigen/DNA by ELISA and PCR. Tumor tissue was characterized by reduced levels of all steroid forms - estrogens, androgens and progestins - with elevated free testosterone level. Steroid imbalance was found in the presence of co-infection: a decrease in the coefficients reflecting the ratio of the sum of estrogens to total and free testosterone forms, the most significant in endophytic tumors, and an increased in the ratio of the estrogen to progesterone amount - in endophytic growth only. Visually unchanged HPV/Ch. tr.-positive tissue showed elevated levels of estrone, estradiol and prolactin despite tumor growth pattern, and increased testosterone and decreased progesterone levels were found in endophytic growth only. The detected changes can result from the effect of the interaction between Ch. tr. and HPV, performing a trigger role in the malignancy promotion.
Keywords: cervical cancer, estrogens, androgens, progestins, HPV, Chlamydia trachomatis
Рак шейки матки (РШМ) является вторым наиболее распространенным видом рака женщин во всем мире [3]. Более 90 % случаев рака шейки матки связаны с типами вируса папилломы человека (Human papillomavirus - HPV) высокого онкогенного риска - 16 и 18 [6, 2, 11]. В настоящее время принято считать, что в процессе опухолевой трансформации непосредственное участие принимают продукты экспрессии вирусного генома - белки E7, E6, выступающие в роли ко-активаторов, взаимодействующие с факторами транскрипции и элементами основного транскрипционного комплекса [4]. Однако существует значительный временной разрыв между воздействием HPV и развитием рака шейки матки. Полагают, что HPV является недостаточной причиной развития рака шейки матки. в прогрессирование заболевания вовлечены многие другие факторы риска, включая курение, воздействие гормонов, иммунную систему хозяина, наличие других инфекций, передающихся половым путем [5, 15].
Заражение хламидиозом эпидемиологически связано с увеличением риска рака шейки матки у женщин при совместном инфицировании с HPV [17]. Связь между хламидиозом и раком шейки матки в последнее десятилетие была изучена в ряде исследований случай-контроль, однако механизм развития рака на фоне инфекции до сих пор не установлен [18]. Однако обнаружено, что риск развития РШМ выше у женщин, подвергшихся воздействию более чем одного серотипа хламидийной инфекции [12]. Обращает внимание высокая распространенность Chlamydia trachomatis (Ch. tr.) у HPV-инфицированных лиц и взаимосвязь, которую этот микроорганизм устанавливает с HPV. Доказано, что HPV-инфицированные женщины более склонны к заражению хламидийной инфекцией, чем HPV-отрицательные [16]. Утвердилось мнение, что инфекция Ch. tr. может влиять на HPV-инфекцию и пер-систенцию, усиливая темпы трансформации и про-грессирования предраковых повреждений [10].
В последние годы доказано, что в возникновении и развитии РШМ значительную роль играет нарушение
метаболизма женских половых гормонов, в частности соотношения между их отдельными фракциями [1, 8]. Значимость роли гормонов репродуктивной системы в развитии рака шейки матки подтверждается данными об обнаружении рецепторов стероидных гормонов в ткани опухоли [13]. Исследования in vitro продемонстрировали, что стероидные гормоны (эстрогены и прогестерон) повышают уровень экспрессии генов Е6 и Е7 HPV, а изучение действия гормонов в условиях in vitro выявило их связь с увеличением частоты обнаружения вируса [9].
Циркулирующие половые стероиды - тестостерон, эстрадиол также положительно участвуют в этиологии рака шейки матки [14]. Тем не менее данные, свидетельствующие о роли гормонов в цервикальном канцерогенезе, в основном получены из ретроспективных исследований случай-контроль, которые не всегда учитывают наличие инфекционного фактора.
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния ко-инфекции HPV/Chlamydia trachomatis на гормональный статус опухолевой и визуально неизмененной тканей шейки матки у больных РШМ путем исследования уровня половых гормонов, стероид-связывающего белка и пролактина.
Материал и методы. Изучены образцы опухолевой и визуально неизмененной ткани, полученные из шейки матки во время оперативного вмешательства у 49 больных плоскоклеточным раком шейки матки T^^NOMO стадиями процесса с двумя вариантами роста опухоли - экзофитным (24 чел.) и эндофитным (25 чел.). При обоих вариантах роста опухоли выявлен плоскоклеточный рак без ороговения. Диагноз рака подтвержден данными гистологического исследования, проведенного в соответствии с отраслевыми стандартами и алгоритмами объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований в онкологии [7]. Стадирование рака шейки матки проводилось в соответствии с классификацией TNM и FIGO. Средний возраст пациенток - 53,4±3,2 года. У 25 больных с эндофитной (13 чел.) и экзофитной (12 чел.) формами роста РШМ установлено наличие сочетанной инфекции: HPV (экспрессия белка Е7) и
Chlamydia trachomatis (обнаружение IgG и IgA к Ch. tr. или антигена/ДНК Ch. tr.).
В качестве контроля использовали интактную ткань шейки матки, без признаков экспрессии белка Е7 и антигенных субстанций Ch. tr., полученную после экстирпации матки по поводу рака эндометрия T1N0M0 стадии у 22 женщин аналогичного возраста. Из образцов шейки матки получали 10 % фракции цитозоля, приготовленные на 0,1 М калий-фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 0,1 % Твин-20 и 1 % БСА. Методом твердофазного иммуноферментного анализа исследовали: уровень эстрона - Е1 (DBC, Канада), эстрадиола - Е2, свободного эстриола - Е3 (Хема, Россия), свободной (DBC, Канада) и общей формы тестостерона - Т св., Т (Хема, Россия), прогестерона - Р4, пролактина - ПРЛ (Хема, Россия), а также секс-стероид-связывающего глобулина (ССГ) (Алкор-Био, Россия). Для выявления белка Е7 и наличия Ch. tr. были использованы стандартные методы ИФА (фирма ХЕМА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica 10.0. Оценка достоверности различий произведена с использованием
Уровень эстрона в визуально неизмененной ткани шейки матки как при инфицировании, так и без не отличался от значений показателя в интактной ткани, а насыщенность эстрадиолом и эстриолом была снижена в 3,0 раза и 4,5 раза и в 2,8 раза и 3,5 раза соответственно.
Что касается андрогенов, то как в опухоли, так и в визуально неизмененной ткани концентрация общей формы тестостерона была снижена по сравнению с интактной тканью шейки матки: в инфицированной ткани опухоли в 1,8 раза, в неинфицированной - в 3,6 раза; в инфицированной визуально неизмененной ткани - в 3,2 раза, в неинфицированной - в 4,6 раза. Однако отмечены различия в степени насыщенности тканей свободной формой тестостерона. Злокачественные опухоли в сравнении с интактной тканью характеризовались увеличением концентрации свободного тестостерона: в образцах с инфекционным компонентом в 2,1 раза, без инфицирования - в 1,4 раза. В визуально неизмененной ткани уровень св. Т не отличался от значений показателя в интактной шейке матки как при наличии инфекционного компонента, так и без него.
Уровень ССГ, ответственного за связывание стероидных гормонов, в частности андрогенов, в опухолевой
t-критерия Стьюдента при р<0,05. Во всех случаях получено письменное добровольное информированное согласие больных. Соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.
Результаты и обсуждение. В таблицах 1 и 2 представлены результаты исследования гормонального статуса в злокачественной и условно интактной тканях шейки матки в зависимости от наличия ко-инфекции ВПЧ/Ch. tr. при разных формах роста опухоли.
Эстрогеновый статус опухоли шейки матки при эндофитной форме роста в случаях одновременного инфицирования HPV (экспрессия белка Е7) и Ch. tr. характеризуется повышением уровня эстрона в 1,5 раза по сравнению с аналогичными показателями в интактной неинфицированной шейке матки и в 1,3 раза -значений показателя в опухолях без инфекции. Параллельно отмечено снижение содержания эстрадиола и свободного эстриола в 2,6 и 3,4 раза соответственно относительно интактной ткани (табл. 1). В опухоли у пациенток без инфекционных агентов не выявлено достоверного повышения эстрона, но установлено статистически значимое (р<0,05) снижение концентрации эстрадиола - в 3,6 раза и эстриола - в 3,4 раза.
ткани с сопутствующими инфекциями, оказался сниженным в 1,8 раза и 2,8 раза - при отсутствии инфекционных агентов. В то же время в визуально неизмененной ткани значения ССГ либо не отличались от показателей в интактной ткани - в случае отсутствия инфекций, либо превышали их в 1,5 раза - в случае наличия таковых. Обращало внимание, что и в опухолевой, и в визуально неизмененной ткани значения показателя при наличии инфицирования были выше, чем при его отсутствии в 1,6 раза и 1,7 раза соответственно.
Концентрация прогестерона как в опухолевой, так и в визуально неизмененной ткани вне зависимости от наличия инфекций была снижена в сравнении с интактной, но с разной степенью интенсивности: насыщенность опухоли прогестероном меньше, чем в визуально неизмененной ткани, в среднем в 1,5 раза.
По имеющимся данным, уровень пролактина в опухолевой инфицированной и неинфицированной ткани превышал показания в интактной ткани в 2,7 раза и 2,3 раза соответственно. Вместе с тем в визуально неизмененной ткани шейки матки достоверное повышение показателя отмечено только в случаях с инфекциями - в 1,7 раза.
Отмечены изменения эстрогенового статуса и при экзофитной форме роста рака шейки матки
Таблица 1
Содержание гормонов и стероидсвязывающего глобулина в тканях шейки матки при эндофитном росте опухоли в зависимости от экспрессии Е7 в сочетании с Chlamydia trachomatis
Показатели, единицы измерения Ткань опухоли Визуально неизмененная ткань при РШМ Интактная ткань шейки матки (контроль)
E7+/Ch. tr. Без инфекций E7+/Ch. tr. Без инфекций
Е1, пг/г 602,8±53,6^2,3 454,1±43,83 423,7±41,62 344,3±19,7 397,9±37,3
Е2, нг/г 0,7±0,05^2 0,5±0,051 0,6±0,051,2 0,4±0,0471 1,8±0,15
св. Е3, нг/г 3,6±0,031 3,6±0,031 4,3±0,041 3,5±0,031 12,1±1,1
Т, нг/г 25,1±2,3^2,3 12,6±1,31 14,3±1,21 9,9±0,81 45,8±3,8
св. Т, пг/г 49,9±5,1^2,3 31,9±2,21 24,0±2,1 25,8±2,3 23,6±2,1
Р4, нг/г 9,3±1,11 11,6±0,81 13,4±1,31 17,1±1,41 39,2±3,0
ПРЛ, нг/г 883,4±87,6^3 739,5±74,11,3 534,7±51,81,2 373,6±21 323,5±21,7
ПРЛ/Р4 95,0±4,31,2,3 63,8±3,11,3 39,9±1,81,2 13,1±0,7 11,8±0,5
ССГ, нМ/г 58,2±5,31,2,3 37,2±3,61,3 150,6±13,81,2 87,6±7,9 102,5±7,6
Примечание: уровень показателей нормирован на 1 грамм влажной ткани; 1 - достоверно по отношению к показателю в интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к показателю в аналогичной ткани без инфекций; 3 - достоверно по отношению к показателю в визуально неизмененной ткани.
medical news of north caucasus
2017. Vоl. 12. Iss. 1
(табл. 2). В опухолевой ткани установлено повышение уровня эстрона в 1,5 раза при наличии инфекций и в 1,4 раза при их отсутствии по сравнению с показателями в интактной ткани. В визуально неизмененной ткани шейки матки уровень эстрона был в 1,6 раза ниже в случаях без инфицирования.
Насыщенность инфицированной и неинфициро-ванной опухолевой и визуально неизмененной тканей шейки матки эстрадиолом и эстриолом при экзофитной форме роста РШМ, так же как и при эн-дофитной форме, оказалась достоверно сниженной.
Таблица 2
Содержание гормонов и стероидсвязывающего глобулина в тканях шейки матки при экзофитном росте опухоли в зависимости от экспрессии Е7 в сочетании с ^lamydia trachomatis
Показатели, единицы измерения Ткань опухоли Визуально неизмененная ткань при РШМ Интактная ткань шейки матки (контроль)
E7+/Ch. tr. Без инфекций E7+/Ch. tr. Без инфекций
Е1, пг/г 602,7±53,1^3 550,4±43^3 420,6±31,52 250,1±13,4* 397,9±37,3
Е2, нг/г 0,8±0,06^2,3 0,5±0,04* 1,3±0,09^2 0,5±0,04* 1,8±0,15
св.Е3, нг/г 4,0±0,36* 3,2±0,2* 3,4±0,2* 3,8±0,2* 12,1±1,1
Т, нг/г 35,9±3,3^2,3 14,2±1,1* 17,0±1,2* 17,5±1,2* 45,8±3,8
св.Т, пг/г 44,9±4,3^2 14,3±1,3^3 44,7±2,9* 44,8±2,7* 23,6±2,1
Р4, нг/г 17,5±1,6* 21,5±1,5* 19,8±1,5* 24,0±2,1* 39,2±3,0
ПРЛ, нг/г 731,0±63,2^2,3 264,0±23,7 599,9±43^2 379,5±23,8 323,5±21,7
ПРЛ/Р4 30,5±2,1^2 13,3±0,9 26,2±1,8^2 18,2±1,11 11,8±0,5
ССГ, нМ/г 67,8±5,7^3 52,2±4,7^3 120,0±10,1 105,5±9,5 102,5±7,6
Примечание: см. табл. 1.
Андрогенный статус опухоли при наличии инфекций оказался повышенным исключительно за счет увеличения концентрации свободного тестостерона в 1,9 раза. У пациенток без экспрессии белка Е7 и Ch. tr. уровень общей формы тестостерона (Т) был снижен в 3,2 раза, свободной - в 1,7 раза. Несмотря на различия показателей при оценке андрогенного статуса опухолевой ткани в зависимости от наличия инфекций, визуально неизмененные участки шейки матки характеризовались как в присутствии, так и в отсутствии HPV и Ch. tr. однонаправленными изменениями - снижением концентрации общей формы тестостерона в среднем в 2,7 раза и повышением уровня свободного тестостерона в среднем в 1,9 раза. Следует отметить, что указанные показатели не коррелировали с насыщенностью тканей ССГ: в опухоли его содержание было снижено в зависимости от наличия и отсутствия инфекции в 1,5 раза и 2,0 раза соответственно, а в визуально неизмененной ткани не отличалось от значений в интактной шейке матки.
Результаты исследования концентрации прогестерона и пролактина выявили снижение уровня прогестерона во всех исследованных образцах в среднем в 1,9 раза и повышение уровня пролактина при инфицированном варианте в 2,3 раза в опухоли и в 1,9 раза - в визуально неизмененной ткани. В образцах без инфекций уровень пролактина не отличался от показателей в интактной ткани шейки матки.
Результаты проведенных исследований демонстрируют различия в уровне исследуемых показателей в зависимости от наличия ко-инфекции HPV/Ch. tr. и формы роста РШМ. Ранее у пациенток с эндофит-ной и экзофитной формами роста РШМ установлены отличия, касающиеся как локального гормонального статуса тканей, так и особенностей клинического течения заболевания [8]. Однако в данной работе не учитывали наличие в анамнезе таких инфекционных агентов, как HPV и Ch. tr.
Итак, развитие злокачественного процесса в шейке матки приводит к изменению уровня эстрогенов в тканях, заключающемуся в снижении доли эстради-ола и эстриола и повышении эстрона. Однако ткань шейки матки при злокачественном росте обеднена не только эстрогенами, установлено снижение насы-
щенности всеми общими формами стероидов: эстрогенами, андрогенами и прогестинами. Но, несмотря на снижение активности стероидогенеза в пораженной злокачественным процессом ткани шейки матки, уровень свободного тестостерона в опухоли, за исключением больных с экзофитной формой роста и отсутствием инфекций, растет.
Вместе с тем в результате исследования гормонального фона пораженных тканей шейки матки в условиях инфицирования установлен дисбаланс стероидов: коэффициент соотношения эстрогенов к общим формам андрогенов оказался ниже показателей в интактной ткани в 1,6 раза и 2,0 раза при эндофитной и экзофитной формах роста опухоли соответственно (табл. 3). Коэффициент соотношения эстрогенов к свободной форме тестостерона был снижен во всех исследуемых образцах, наиболее значимо - при эндофитной форме роста опухоли с инфицированием -в 6,2 раза. Вместе с тем в инфицированной опухолевой ткани с эндофитной формой роста коэффициент соотношения эстрогенов к прогестерону оказался в 1,5 раза выше показателей в интактной ткани шейки матки, тогда как в остальных образцах - либо не отличался от показателей в интактной ткани - при эндофитной форме роста без инфекций, либо был снижен в среднем в 1,6 раза - при экзофитных формах.
На наш взгляд, заслуживает пристального внимания гормональный фон участков шейки матки, не затронутых опухолевым процессом. Результаты свидетельствуют о достоверных изменениях в исследованных образцах при наличии инфекционных агентов, по сравнению с аналогичными тканями без инфекционного воздействия. В случаях, когда у пациенток диагностировали сочетанные хламидийную и HPV инфекции, вне зависимости от формы роста опухоли, в тканях установлено достоверное повышение уровня эстрона и эстрадиола, а также пролактина по сравнению с показателями у больных без инфекционных агентов. Кроме того, только при эндофитной форме роста опухоли в визуально неизмененной инфицированной ткани шейки матки установлено повышение насыщенности тестостероном и снижение концентрации прогестерона в отличие от образцов без инфекций.
Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателю в интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к показателю в аналогичной ткани без инфекций; 3 - достоверно по отношению к экзофитной форме роста опухоли.
Таблица 3
Соотношение стероидов разных классов в опухоли шейки матки в зависимости от формы роста опухоли и ко-инфекции НРУ/С^
Показатели Интактная ткань Эндофитная форма роста опухоли Экзофитная форма роста опухоли
E7+/Ch. tr. Без инфекций E7+/Ch. tr. Без инфекций
Е1+Е2+Е3 (нг/гтк) 14,30±0,8 4,90±0,3* 4,55±0,37* 5,30±0,42* 4,3±0,31*
Е1 2,8 % 12,2 Уо1 10 %! 11,1 %! 13,4 %!
Е2 12,6 % 14,3 % 11 % 14,8 % 12,2 %
Е3 84,6 % 73,5 % 79 % 74,1 % 74,4 %
Е1 + Е2+Е3/Т 0,31±0,02 0,20±0,01* 0,36±0,03 0,15±0,01* 0,30±0,02
Е1 + Е2 + Е3/Тсв. 0,61±0,04 0,098±0,001* 0,14±0,009* 0,12±0,01* 0,30±0,02*
Е1 + Е2 + Е3/Р4 0,36±0,021 0,53±0,04^3 0,39±0,02 0,23±0,01* 0,22±0,01*
Т/Р4 1,17±0,09 5,37±0,31^2,3 2,75±0,15* 1,50±0,092 0,72±0,04*
Заключение. Можно предположить, что частое «содружество» Chlamydia trachomatis с HPV высо-коонкогенного типа, а также хроническое воспаление тканей урогенитального тракта могут служить дополнительным триггерным фактором, переключающим регуляторные системы клеток на иной уровень функционирования с изменением гормонального гомеостаза и провоцирующим клетки к малигнизации как в тканях, находящихся в зоне возникновения злокачественного процесса, так и в тканях, удаленных от него. То есть существует
Литература
1. Бабаева, Н. А. Гормональный и инфекционный факторы канцерогенеза органов женской репродуктивной системы : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Бабаева Н. А. - М., 2013. - 28 с.
2. Белокриницкая, Т. Е. Ассоциации генитальных инфекций и вируса папилломы человека как конфаун-динг-факторы цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Т. Е. Белокриницкая, Н. И. Фролова, Д. А. Тарбаева [и др.] // Доктор. Ру. Гинекология. Эндокринология. Специальный выпуск научно-практического медицинского рецензируемого журнала. -2015. - № 2 (12). - С. 14-17.
3. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и в странах СНГ в 2008 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестн. РОНЦ им. H. H. Бло-хина РАМН. - 2010. - Т. 21, № 2 (Прил. 1). - 160 с.
4. Мальцева, Л. И. Оценка риска злокачественной трансформации эпителия шейки матки при ВПЧ-ассоциированном цервиците / Л. И. Мальцева, Л. Н. Фаррахова, А. В. Ахметзянова, Н. А. Нигматул-лина // Вопросы гинекологии, акушерства и перина-тологии. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 53-56.
5. Покуль, Л. В. Предикторы цервикальных неоплазий (обзор литературы) / Л. В. Покуль, Э. В. Матвеева // Доктор Ру. Гинекология. Эндокринология. Специальный выпуск научно-практического медицинского рецензируемого журнала. - 2015. - № 2 (12). -С. 18-23.
6. Прилепская, В. Н. Роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки / В. Н. Прилепская, Т. Н. Бебнева // Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - С. 26-29.
7. Сухих, Г. Т. Скрининг и ранняя диагностика гинекологического рака / Г. Т. Сухих, В. А. Солодкий, Л. А. Ашрафян, Н. И. Рожкова. - Москва : Молодая гвардия, 2011. - С. 119-132.
8. Франциянц, Е. М. Половые гормоны и пролактин в ткани рака шейки матки при различных формах роста / Е. М. Франциянц, Е. Ф. Комарова, Т. И. Моисеенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. Раздел «Медицинские науки». - 2015. - № 4.
вероятность того, что нелеченые инфекции могут осложнять лечебный процесс, в результате своего «корректирующего» воздействия не только на рост опухоли, но и на определенную подготовку и расширение «опухолевого поля» - тканей, непосредственно окружающих опухоль и либо обладающих потенциалом ее сдерживать, либо изменяющих свой метаболизм в подходящий для неоплазмы. Именно такую картину, более выраженную при эн-дофитной форме роста, мы отметили в настоящем исследовании.
Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/ article/view?id=21032.
9. Фролова, И. И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки / И. И. Фролова, И. И. Бабиченко, Г. М. Местергази. - М. : Династия, 2004. - 88 с.
10. Abreu, A. L. Molecular detection of HPV and Chlamydia trachomatis infections in Brazilian women with abnormal cervical cytology / A. L. Abreu, P. R. Nogara, R. P. Souza [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2012. - Vol. 87. -P. 1149-1151.
11. Bosch, F. X. Comprehensive control of human papillo-mavirus infection and related diseases / F. X. Bosch, T. R. Broker, D. Forman [et al.] // Vaccine. - 2013. -Vol. 31, № 7. - P. SH1-31.
12. Jensen, K. E. Chlamydia trachomatis and risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse in women with persistent human papillomavirus infection: a cohort study / K. E. Jensen, L. T. Thomsen, S. Schmiedel [et al.] // Sex Transm. Infect. - 2014. - Vol. 90, № 7. -P. 550-555. doi: 10.1136/sextrans-2013-051431. pmid:24728044
13. López-Romero, R. The cervical malignant cells display a down regulation of ER-a but retain the ER-p expression / R. López-Romero, E. Garrido-Guerrero, A. Randel-López [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2013. -Vol. 15, № 8. - P. 1594-1602.
14. Rinaldi, S. Endogenous sex steroids and risk of cervical carcinoma: results from the EPIC study / S. Rinaldi, M. Plummer, C. Biessy [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2011. - Vol. 20. - P. 2532-2540.
15. Roura, E. Smoking as a major risk factor for cervical cancer and pre-cancer: results from the EPIC cohort / E. Roura, X. Castellsague, M. Pawlita [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 135. - P. 453-466.
16. Safaeian, M. Chlamydia trachomatis and risk of prevalent and incident cervical premalignancy in a population-based cohort / M. Safaeian, K. Quint, M. Schiffman [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102, № 23. -P. 1794-1804. doi: 10.1093/jnci/djq436.
17. Seraceni, S. High prevalence of hpv multiple genotypes in women with persistent chlamydia trachomatis infection / S. Seraceni, F. De Seta, C. Colli [et al.] // Infect. Agent
medícal news of north caucasus
2017. Vоl. 12. iss. 1
Cancer. - 2014. - Vol. 30, № 9. doi: 10.1186/17509378-9-30.
18. Smelov, V. Lack of Significant Effects of Chlamydia trachomatis Infection on Cervical Adenocarcinoma
References
1. Babaeva N. A. Gormonal'nyj i infekcionnyj faktory kancerogeneza organov zhenskoj reproduktivnoj sistemy. Moscow, 2013.
2. Belokrinitskaya T. E., Frolova N. I., Tarbaeva D. A., Glotova E. Yu., Zolotareva A. A., Mal'tseva T. V. Doktor.ru. Ginekologiya. Endokrinologiya. - Doktor.ru. Gynecology. Endocrinology. 2015;12(2):14-17.
3. Davydov M. I., Aksel' E. M. VestnikRONTs im. N. N. Blo-khina RAMN. - Journal of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2010;21(2):160.
4. Mal'tseva L. I., Farrakhova L. N., Akhmetzyanova A. V., Nigmatullina N. A. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. - Gynecology, obstetrics and perinatology. 2012;11(4):53-56.
5. Pokul' L. V., Matveeva E. V. Doktor.ru. Ginekologiya. Endokrinologiya. - Doctor.ru. Gynecology. Endocrinology. 2015;12(2):18-23.
6. Prilepskaya V. N., Bebneva T. N. Profilaktika raka sheyki matki. Rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: «MEDpress-inform», 2012.
7. Sukhikh G. T., Solodkiy V. A., Ashrafyan L. A., Rozhko-va N. I. Skrining i rannyaya diagnostika ginekologiches-kogo raka. Moscow: «Molodaya gvardiya», 2011.
8. Frantsiyants E. M., Komarova E. F., Moiseenko T. I., Bondovkina V. A., Nikitina V. P., Cheryarina N. D., Spiridono-va D. A., Men'shenina A. P., Boyko K. P. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. - Modern problems of science and education. 2015;4. Available at: http://www. science-education.ru/ru/article/view?id=21032
9. Frolova I. I., Babichenko I. I., Mestergazi G. M. Tservikal'nye intraepitelial'nye neoplazii i diskeratozy sheyki matki. Moscow: «Dinastiya», 2004.
10. Abreu A. L., Nogara P. R., Souza R. P., Silva M. C., Uchimura N. S., Zancko R. L., Ferreira E. C., Tognim M. C., Teixeira J. J., Gimenens F., Consolaro M. E. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2012;87:1149-1151.
11. Bosch F. X., Broker T. R., Forman D., Moscicki A. B., Gilli-son M. L., Doorbar J., Stern P. L., Stanley M., Arbyn M., Poljak M., Cuzick J., Castle P. E., Schiller J. T., Markowitz L. E., Fisher W. A., Canfell K., Denny L. A., Franco E. L., Steben M., Kane M. A., Schiffman M., Meijer C. J., Sankaranaraya-nan R., Castellsague X., Kim J. J., Brotons M., Alemany L., Albero G., Diaz M., de Sanjose S. Vaccine. 2013;31(7):1-31. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.07.026
Risk: Nested Case-Control Study / V. Smelov, T. Gheit, K. Sundström [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 5. - P. 156-215. doi: 19.1371/journal.pone.0156215.
12. Jensen K. E., Thomsen L. T., Schmiedel S., Frederik-sen K., Norrild B., van den Brule A., Iftner T., Kjsr S. K. Sex Transm. Infect. 2014;90(7):550-555. doi: 10.1136/ sextrans-2013-051431
13. López-Romero R., Garrido-Guerrero E., Randel-López A., Manuel-Apolinar L., Piña-Sánchez P., Laqzos-Ochoa M., Mantilla A., Bandala C., Salcedo M. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013;15(8):1594-1602.
14. Rinaldi S., Plummer M., Biessy C., Castellsague X., Overvad K., Krueger K., Tjonneland A., Clavel-Chapelon F., Chabbert-Buffet N., Mesrine S., Lukanova A., Kaaks R., Weikert C., Boeing H., Trichopoulou A., Lagiou P., Trichopoulos D., Palli D., Agnoli C., Tumino R., Vineis P., Panico S., Bueno-de-Mesquita B., van Kranen H. J., Peeters P. H. M., Bakken K., Lund E., Gram I. T., Rodriguez L., Bosch F. X., Sanchez M., Dorronsoro M., Navarro C., Gurrea A. B., Kjellberg L., Dillner J., Manjer J., Butt S., Khaw K., Wareham N., Allen N.E., Travis R., Romieu I., Ferrari P., Riboli E., Franceschi S. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011;20:2532-2540. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0753
15. Roura E., Castellsagué X., Pawlita M., Travier N., Waterboer T., Margall N., Bosch F. X., de Sanjosé S., Dillner J., Gram I. T., Tjenneland A., Munk C., Pala V., Palli D., Khaw K. T., Barnabas R. V., Overvad K., Clavel-Chapelon F., Boutron-Ruault M. C., Fagherazzi G., Kaaks R., Lukanova A., SteffenA., Trichopoulou A., Trichopoulos D., Klinaki E., Tumino R., Sacerdote C., Panico S., Bue-node-Mesquita H. B., Peeters P. H., Lund E., Weiderpass E., Redondo M. L., Sánchez M. J., Tormo M. J., Bar-ricarte A., Larrañaga N., Ekström J., Hortlund M., Lind-quist D., Wareham N., Travis R. C., Rinaldi S., Tomma-sino M., Franceschi S., Riboli E. Int. J. Cancer. 2014;135:453-466. doi: 10.1002/ijc.28666
16. Safaeian M., Quint K., Schiffman M., Rodriguez A. C., Wacholder S., Herrero R., Hildesheim A., Viscidi R. P., Quint W., Burk R. D. J. Nat. Cancer Inst. 2010;102(23):1794-1804. doi: 10.1093/jnci/djq436
17. Seraceni S., De Seta F., Colli C., Del Savio R., Pesel G., Zanin V., D'Agaro P., Contini C., Comar M. Infect. Agent Cancer. 2014;9:30. doi: 10.1186/1750-9378-9-30
18. Smelov V., Gheit T., Sundström K., McKay-Chopin S., Eklund C., Tommasino M., Dillner J. PLoS One. 2016;11(5):e0156215. doi: 19.1371/journal.pone. 0156215
Сведения об авторах:
Франциянц Елена Михайловна, доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей; тел.: 2001000(480), 89185354388; e-mail: [email protected]
Гуськова Наиля Катифовна, кандидат биологических наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией; тел.: 2001000(450); e-mail: [email protected]
Бандовкина Валерия Ахтямовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник; тел.: 2001000(485); e-mail: [email protected]
Моисеенко Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник; тел.: 89185488662; e-mail: [email protected]
Вовкочина Марина Ахмедовна, аспирант; тел.: 891855590030; e-mail: [email protected]
Черярина Наталья Дмитриевна, врач-лаборант лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей; тел.: 2001000(486), 89518413654; e-mail: [email protected]
Погорелова Юлия Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник; тел.: 89515163988; e-mail: [email protected]
