CC BY
61
УДК 615.225.2:612.133:616.12-008.331.1
ВЛИЯНИЕ КАРДИОЦИТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
© Хлебодаров Ф.Е., Михин В.П.
Кафедра внутренних болезней № 2 Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: [email protected]
Исследовано влияние комбинированной терапии мексикором и милдронатом с ингибитором ангиотензинпревра-щающего фермента эналаприлом и p-адреноблокатором метопрололом на суточный профиль артериального давления и морфофункциональное состояние сердца и сосудов у больных гипертонической болезнью. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования цитопротекторов мексикора и милдроната в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и p-адреноблокаторами в комплексной терапии гипертонической болезни. При этом мексикор, в сравнении с милдронатом, оказывал более выраженное позитивное воздействие на суточный профиль артериального давления и морфофункциональное состояние сердца и сосудов.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, кардиоцитопротекторы, мексикор, милдронат, эналаприл, метопро-
лол.
INFLUENCE OF HEART SCINTOPROJECTIVE THERAPY ON DAILY PROFILE OF HYPERTENTION AND REMODELING OF HEART AND VESSELS AT PATIENTS WITH HYPERTENTION
Khlebodarov F.E., Mikhin V.P.
Department of Internal Diseases N 2 of the Kursk State Medical University, Kursk
The study investigated the effects of cardiocyte protectors, Mexicor and Mildronate, in combination with ACE inhibitors (Enalapril) or beta-adrenoblockers (Metoprolol), on circadian profile of blood pressure, left ventricular and vascular morphology and function at patients with arterial hypertension. The results obtained supported the importance of cytoprotectors Mexi-cor and Mildronate, combined with ACE inhibitors or beta-adrenoblockers, in the complex management of arterial hypertension. Compared to Mildronate, Mexicor more effectively influenced on circadian blood pressure profile, and left ventricular and vascular morphology and function.
Keywords: arterial hypertension, cardiac cytoprotectors, Mexicor, Mildronate, Enalapril, Metoprolol.
Заболевания системы кровообращения являются ведущей причиной смерти в Российской Федерации и в мире. Смертность в России от сердечно-сосудистых заболеваний в 2001 году составила 35,9% среди мужчин и 38,2% - среди женщин. Вклад артериальной гипертонии в смертность от болезней системы кровообращения у лиц среднего возраста составляет 40%. Артериальная гипертензия в 3 раза повышает риск смерти от ишемической болезни сердца, в 6 раз - от мозгового инсульта. Распространенность гипертонической болезни в Российской Федерации составляет 39,5%. Вызывает беспокойство «омоложение» заболевания, высокий уровень инвалидности и смертности, низкая эффективность лечения артериальной гипертонии. Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению гипертонической болезни [7, 13, 16, 17].
Важную роль в патогенезе артериальной гипертонии играет дисфункция эндотелия и сопутствующий ей оксидативный стресс. Поэтому коррекция эндотелиальной дисфункции является в настоящее время наиболее важной задачей лече-
ния гипертонической болезни и профилактики ее осложнений [1, 6].
В последнее время широкое распространение в кардиологической практике получили цитопро-текторы мексикор (2-этил-6-метил-3-
оксипиридина сукцинат) и милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат). Фармакодинамика цитопротекторов связана с «переключением» энергообмена клетки на преимущественную утилизацию глюкозы и уменьшением потребности клетки в кислороде. Мекси-кор непосредственно стимулирует окисление глюкозы и дыхательную цепь, не препятствуя при этом окислению жирных кислот. Механизм действия милдроната связан с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии. Оба препарата обладают умеренными антиоксидантными свойствами [2, 5, 9, 11, 15, 19].
Имеются многочисленные сообщения об эффективном применении цитопротекторов в составе комбинированной терапии у больных с артериальной гипертонией. Использование мексикора и милдроната при гипертонической болезни оказывало положительное влияние на процессы сво-
боднорадикального окисления, уровень артериального давления (АД), суточный профиль АД [3, 4, 10, 12, 14]. Однако исследования влияния ци-топротекторов мексикора и милдроната в сочетании с традиционной гипотензивной терапией на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью до настоящего времени не проводилось.
Цель исследования: изучить влияние комбинированной терапии цитопротекторами мексико-ром и милдронатом с традиционными гипотензивными препаратами - Р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на суточный профиль АД и ремоделирова-ние сердца и сосудов у больных артериальной гипертонией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 120 больных с эссенциальной артериальной гипертонией. Возраст пациентов составил от 37 до 66 лет, гипертонический анамнез - от 5 до 17 лет, половой состав лиц, находившихся под наблюдением, - 90 мужчин и 30 женщин.
В исследование включались пациенты ранее не получавшие регулярную гипотензивную терапию, с умеренной или тяжелой артериальной ги-пертензией и наличием гипертрофии миокарда левого желудочка. Все больные, находившиеся под наблюдением, подписали добровольное информированное согласие на проведение исследования. Критериями исключения служили: симптоматическая артериальная гипертензия, выраженная недостаточность кровообращения (стадия Н11Б и выше), сопутствующие заболевания, требующие постоянной медикаментозной коррекции, гемодинамически значимые стенозы плечевой артерии, почечная и печеночная недостаточность, выраженное ожирение (индекс массы тела > 40 кг/м2), наличие противопоказаний к назначению или гиперчувствительности к метопрололу, эналаприлу, мексикору и милдронату.
Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на шесть групп по 20 человек. Критериями рандомизации служили возраст и степень тяжести артериальной гипертензии. Пациенты первой группы получали лечение мето-прололом и мексикором, второй - эналаприлом и мексикором, третьей - метопрололом и милдрона-том, четвертой - эналаприлом и милдронатом. В пятой и шестой группах (контрольных) проводилась монотерапия, соответственно, метопрололом и эналаприлом. Цитопротекторы мексикор и мил-дронат в основных группах применялись с 11-х суток до конца 6-го месяца исследования. В тече-
ние первых десяти суток проводилась монотерапия метопрололом или эналаприлом с целью титрования дозы препаратов и коррекции АД. Цито-протекторы назначались перорально. Мексикор применялся в дозе 100 мг три раза в сутки, милд-ронат - 250 мг три раза в сутки.
До начала лечения, через 1 месяц, через 6 месяцев, через 8 месяцев после начала лечения пациентам, включенным в исследование, проводилось суточное мониторирование артериального давления с определением среднесуточного систолического артериального давления (ССАД), среднесуточного диастолического артериального давления (СДАД), индекса времени систолического артериального давления (ИВСАД), индекса времени диастолического артериального давления (ИВДАД), индекса площади систолического артериального давления (ИПСАД), индекса площади диастолического артериального давления (ИПДАД), исследовалась эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, определялась толщина комплекса интима-медиа (КИМ) на общей сонной артерии, выполнялась эхокардиография с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), времени изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИВР), соотношения максимальной скорости потока в фазы раннего и позднего наполнения (Е/А), фракции выброса левого желудочка (ФВ).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
До начала исследования группы не имели статистически значимых отличий по всем изучаемым параметрам.
В табл. 1 представлено изменение параметров суточного профиля АД у обследованных больных.
Снижение суточного ССАД и СДАД к 1-му месяцу лечения отмечалось во всех группах, где применялся метопролол. У пациентов, получавших монотерапию метопрололом, снижение ССАД составило 13,3%, СДАД - 10,4%, метопро-лолом и мексикором, соответственно, - 12,3% и 10,1%, метопрололом и милдронатом - 12,8% и 13,9%. К 6-му месяцу исследования суточные ССАД и СДАД уменьшились, соответственно, на 19,4% и 18,0%, 19,1% и 19,4%, 19,1% и 18,7%. При дальнейшем наблюдении снижения параметров не отмечалось. На всех этапах терапии группы, где применялся метопролол, не отличались по уровню суточных ССАД и СДАД.
Снижение суточного ССАД к 1-му месяцу лечения отмечалось у всех больных, принимавших
Таблица 1
Изменение параметров суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью на фоне лечения (M±m)
Препарат Показатели До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц
Метопролол ССАД (мм рт.ст.) 160,8±4,9 139,5±3,8*** 129,6±2,4*** 130,2±3,9***
СДАД (мм рт.ст.) 101,9±4,8 91,3±2,9*** 83,5±4,0*** 83,9±3,3***
ИВСАД (%) 93,9±4,7 66,8±11,5*** 37,7±6,5*** 41,3±11,2***
ИВДАД (%) 86,0±6,9 70,5±10,2* 49,2±13,9*** 47,2±12,3***
ИПСАД (мм рт.ст.) 28,4±5,0 9,4±2,1*** 4,0±1,3*** 4,8±1,7***
ИПДАД (мм рт.ст.) 17,6±4,4 8,7±2,1** 5,2±2,0*** 5,1±2,1***
Эналаприл ССАД (мм рт.ст.) 159,8±4,7 140,8±2,3*** 129,2±3,3*** 129,2±4,3***
СДАД (мм рт.ст.) 104,0±5,5 90,5±4,5** 84,4±3,2*** 83,6±3,3***
ИВСАД (%) 93,0±5,3 70,1±6,9*** 37,0±9,4*** 37,5±13,2***
ИВДАД (%) 88,5±7,6 65,5±13,1* 50,0±9,7*** 46,6±11,4
ИПСАД (мм рт.ст.) 28,4±4,4 10,8±1,7*** 4,1±1,3*** 4,4±2,0
ИПДАД (мм рт.ст.) 20,9±4,9 9,6±3,1** 4,9±1,5*** 4,2±1,7***
Метопролол и мексикор ССАД (мм рт.ст.) 159,7±4,5 140,1±2,0*** 129,2±2,6*** 127,7±4,0***
СДАД (мм рт.ст.) 103,2±5,8 92,8±3,4** 83,2±3,3*** 83,0±3,5***
ИВСАД (%) 95,4±2,8 70,1±6,4*** 34,8±7,3*** 33,9±11,2***
ИВДАД (%) 92,5±3,7 73,4±9,7** 47,2±11,1*** 44,5±12,5***
ИПСАД (мм рт.ст.) 28,2±4,4 9,0±1,5*** 4,2±1,3*** 3,7±1,7***
ИПДАД (мм рт.ст.) 21,1±5,5 10,0±2,4** 4,5±1,3*** 4,6±2,0***
Эналаприл и мексикор ССАД (мм рт.ст.) 161,6±6,2 136,0±1,0*** 117,4±1,3*** 118,1±3,1***
СДАД (мм рт.ст.) 105,3±5,1 88,2±2,5*** 77,3±2,0*** 78,3±3,3***
ИВСАД (%) 93,6±3,9 58,0±4,2*** 7,0±3,0*** 11,4±3,8***
ИВДАД (%) 87,7±8,1 57,6±10,4*** 22,5±6,6*** 30,7±9,9***
ИПСАД (мм рт.ст.) 28,9±6,1 6,4±1,0 0,9±0,8*** 0,8±0,5***
ИПДАД (мм рт.ст.) 20,8±4,8 6,4±1,8*** 1,6±0,7*** 2,2±0,9***
Метопролол и милдронат ССАД (мм рт.ст.) 159,7±5,6 139,2±3,0*** 129,3±2,3*** 129,6±4,9***
СДАД (мм рт.ст.) 104,9±4,6 90,3±2,8*** 85,3±2,7*** 85,0±3,6***
ИВСАД (%) 93,6±2,9 63,7±9,6*** 33,9±6,0*** 39,9±13,8***
ИВДАД (%) 90,8±6,2 64,7±8,7*** 48,1±10,8*** 51,2±11,1***
ИПСАД (мм рт.ст.) 27,4±5,7 9,3±1,8*** 3,7±1,2*** 5,4±2,7***
ИПДАД (мм рт.ст.) 20,7±4,2 8,1±2,2*** 4,6±1,5*** 5,9±2,4***
Эналаприл и милдронат ССАД (мм рт.ст.) 159,0±5,1 135,7±1,9*** 122,1±2,0*** 126,2±1,8***
СДАД (мм рт.ст.) 102,4±4,6 89,5±1,9*** 79,4±2,5*** 82,8±2,6***
ИВСАД (%) 89,5±5,6 57,0±6,0*** 16,7±4,4*** 28,8±6,0***
ИВДАД (%) 85,6±8,2 64,5±6,5 30,2±8,8*** 45,7±9,9***
ИПСАД (мм рт.ст.) 26,9±5,1 6,8±1,4*** 1,3±0,4*** 2,6±1,0***
ИПДАД (мм рт.ст.) 18,4±4,1 6,9±1,2*** 2,2±1,1*** 3,9±1,5***
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001
эналаприл. У пациентов, получавших монотерапию эналаприлом, суточное ССАД снизилось на 12,5%, лечение эналаприлом и мексикором - на 15,8%, эналаприлом и милдронатом - на 14,6%, уменьшение суточного СДАД составило, соответственно, 11,2%, 16,2%, 12,5%. При использовании эналаприла с мексикором и эналаприла с милдронатом отмечалось более выраженное снижение суточного ССАД чем при монотерапии эналаприлом (р<0,05). К 6-му месяцу исследования наиболее выраженное (р<0,05) снижение суточного ССАД и суточного СДАД отмечалось
при использовании эналаприла и мексикора (27,4% и 26,6%, соответственно), менее выраженное у пациентов, лечившихся эналаприлом и милдронатом (23,2% и 22,4%), наименьшее при использовании эналаприла (19,2% и 18,9%). К 8-му месяцу наблюдения суточное ССАД в группе, где использовались эналаприл и милдронат, увеличилось.
Уровень суточного ССАД в группе, где применялись эналаприл и мексикор, был меньше чем у больных, получавших метопролол и мексикор, на 1-й (р<0,05), 6-й (р<0,001) и 8-й (р<0,01) меся-
цы терапии, суточного СДАД - на 6-й месяц лечения (р<0,05). Суточные ССАД и СДАД в группе, где применялись эналаприл и милдронат, был меньше чем у лиц, получавших метопролол и милдронат, на 6-й месяц наблюдения.
К 1-му месяцу лечения суточный ИВСАД снизился на 28,8% при монотерапии метопроло-лом, на 26,5% при лечении метопрололом и мек-сикором, на 32,0% - метопрололом и милдрона-том, суточный ИВДАД, соответственно, - на 18,0%, 20,6%, 22,6%. К 6-му месяцу уровень суточного ИВСАД и суточного ИВДАД уменьшился, соответственно, на 56,2% и 42,8%, 60,6% и 49,0%, 59,7% и 47,0% и при последующем лечении не изменялся. Группы на всех этапах исследования не отличались по уровню суточных ИВ-САД и ИВДАД.
У больных, получавших монотерапию мето-прололом, снижение суточного ИПСАД к 1-му месяцу лечения составило 66,9%, к 6-му - 86,0%, у принимавших метопролол и мексикор - 68,1% и 85,2%, соответственно, метопролол и милдро-нат - 66,0% и 86,6%. Суточный ИПДАД к 1-му месяцу наблюдения снизился на 50,4% при монотерапии метопрололом, на 52,5% - при лечении метопрололом и мексикором, на 60,8% - мето-прололом и милдронатом, к 6-му месяцу, соответственно, - 70,5%, 78,8%, 77,6%. При дальнейшем наблюдении изменений суточного ИПСАД и ИПДАД в группах, где применялся метопролол, выявлено не было. На всех этапах исследования группы не отличались по величине суточного ИПСАД и суточного ИПДАД .
Суточный ИВСАД к 1-му месяцу исследования снизился на 25,4% при монотерапии энала-прилом, на 38,0% при лечении эналаприлом и мексикором, на 36,3% - эналаприлом и милдро-натом, к 6-му месяцу наблюдения, соответственно, - на 60,2%, 92,5%, 81,3%. В группах, где применялись эналаприл с мексикором и эналаприл с милдронатом, величина суточного ИВСАД была ниже чем у больных, лечившихся только энала-прилом как на 1-й (р<0,05), так и на 6-й месяцы исследования (р<0,001). Снижение суточного ИВДАД к 1-му месяцу исследования во всех рассматриваемых группах было выражено в одинаковой степени и составило 23,8% у больных, получавших только эналаприл, 34,3% - эналаприл и мексикор, 24,6% - эналаприл и милдронат. На 6-й месяц наблюдения наиболее выраженное (р<0,05) уменьшение суточного ИВДАД отмечалось при использовании эналаприла с мексикором (74,3%) и эналаприла с милдронатом (64,7%). В меньшей степени индекс снизился у пациентов, получавших монотерапию эналаприлом (43,5%). К 8-му месяцу наблюдения в группе, где использовались
эналаприл и милдронат, отмечалось увеличение суточных ИВСАД и ИВДАД.
Снижение суточного ИПСАД во всех группах, где применялся эналаприл, отмечалось к 1-му месяцу лечения. В большей степени (р<0,01) уменьшение индекса отмечалось у больных, получавших эналаприл с мексикором (77,9%) и эна-лаприл с милдронатом (74,8%). Менее выраженным снижение суточного ИПСАД отмечалось при лечении только эналаприлом (62,1%). Снижение суточного ИПДАД к 1-му месяцу терапии было выражено во всех группах в одинаковой степени и составило 45,6% при лечении эналаприлом, 69,1% - эналаприлом и мексикором, 62,4% - эна-лаприлом и милдронатом. К 6-му месяцу исследования суточные ИПСАД и ИПДАД уменьшились, соответственно, на 85,7% и 76,5% при монотерапии эналаприлом, на 96,8% и 92,5% - при лечении эналаприлом и мексикором, на 95,4% и 88,0% - эналаприлом и милдронатом. Величина суточных ИПСАД и ИПДАД на 6-й месяц исследования при использовании эналаприла с мекси-кором и эналаприла с милдронатом была выше, чем в контрольной группе (р<0,01). К концу исследования у пациентов, принимавших эналаприл и мексикор, суточный ИПСАД оказался меньше, чем в других группах (р<0,05). Суточный ИПДАД в исследуемых группах не отличался.
Величина суточных ИВСАД и ИПСАД в группе, где использовались эналаприл и мекси-кор, была меньше чем у пациентов, получавших метопролол с мексикором, на 1-й (р<0,05), 6-й (р<0,001) и 8-й (р<0,01) месяцы исследования, суточных ИВДАД и ИПДАД - на 1-й и 6-й месяцы наблюдения (р<0,05). Суточные ИВСАД и ИВДАД, ИПДАД в группе, где использовались эналаприл и милдронат, были меньше чем у пациентов, получавших метопролол и милдронат, на 6-й месяц наблюдения (р<0,05), а величина суточного ИПСАД на 1-й, 6-й и 8-й месяцы исследования (р<0,05).
Изменение ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у обследованных больных представлено в табл. 2. Прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией ни в одной группе, где применялся мето-пролол, на всех этапах исследования не изменился. Во всех группах, где применялся эналаприл, ЭЗВД плечевой артерии увеличилась к 1-му месяцу лечения. У больных, получавших монотерапию эналаприлом, прирост диаметра плечевой артерии увеличился в 1,75 раза, терапию энала-прилом и мексикором - в 2,56 раза, эналаприлом и милдронатом - в 2,18 раза. К 6-му месяцу лечения ЭЗВД плечевой артерии возросла, соответственно, в 1,98, 2,73, 2,40 раза. У больных, принимавших эналаприл с мексикором и эналаприл с
милдронатом, увеличение прироста диаметра плечевой артерии было выражено в большей степени, чем у использовавших монотерапию энала-прилом (р<0,05). К 8-му месяцу исследования существенных изменений ЭЗВД плечевой артерии, по сравнению с 6-м месяцем, не отмечалось.
Изменение толщины КИМ общей сонной артерии у обследованных больных представлено в табл. 3. Во всех группах, где применялся мето-пролол, к 1-му месяцу терапии изменения толщины КИМ общей сонной артерии не произошло. К 6-му месяцу исследования у больных, получавших метопролол и мексикор, размер КИМ общей сонной артерии снизился на 5,8%, метопролол и милдронат - на 5,2%. В группе, где проводилась монотерапия метопрололом, уменьшение толщины КИМ общей сонной артерии произошло к 8-му месяцу лечения на 3,9%. После отмены цито-протекторов толщина КИМ общей сонной арте-
рии в основных группах не изменилась и оставалась больше чем в контрольной группе (р<0,05).
В группах, где в качестве гипотензивной терапии применялся эналаприл, уменьшение толщины КИМ общей сонной артерии произошло к 6-му месяцу лечения. У больных, получавших эналаприл, размер КИМ общей сонной артерии уменьшился на 9,7%, эналаприл и мексикор - на 18,0%, эналаприл и милдронат - на 16,2%. В группах, где применялись мексикор или милдро-нат, снижение КИМ общей сонной артерии было выражено в большей степени, чем при монотерапии (р<0,01). При дальнейшем наблюдении существенных изменений толщины КИМ общей сонной артерии не произошло.
На 6-й и 8-й месяц исследования толщина КИМ общей сонной артерии была меньше в группах, где проводилась моно- или комбинированная терапия эналаприлом (р<0,001).
Препарат До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц
Метопролол 5,2±1,4 5,3±1,4 5,8±1,2 6,2±1,2
Эналаприл 5,5±2,0 9,6±2,0** 10,9±2,1*** 11,1±2,0***
Метопролол и мексикор 5,2±1,5 6,6±1,5 7,1±1,5 7,3±1,5
Эналаприл и мексикор 5,4±1,7 13,8±1,5*** 14,7±1,5*** 14,9±1,5***
Метопролол и милдронат 5,4±1,9 6,2±1,8 6,5±1,8 6,7±1,7
Эналаприл и милдронат 5,5±1,8 12,0±1,8*** 13,2±1,6*** 13,3±1,6***
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001
Таблица 3
Изменение толщины КИМ общей сонной артерии у обследованных больных (мм, M±m)
Препарат До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц
Метопролол 0,97±0,02 0,97±0,02 0,94±0,02 0,93±0,02*
Эналаприл 0,96±0,02 0,94±0,02 0,87±0,02*** 0,86±0,02***
Метопролол и мексикор 0,96±0,03 0,94±0,03 0,91±0,02** 0,90±0,02**
Эналаприл и мексикор 0,97±0,03 0,94±0,03 0,79±0,02*** 0,78±0,02***
Метопролол и милдронат 0,96±0,03 0,93±0,03 0,91±0,03* 0,91±0,03*
Эналаприл и милдронат 0,96±0,03 0,93±0,03 0,81±0,02*** 0,79±0,02***
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001
Таблица 2
Изменение ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у обследованных больных (%, M±m)
Изменение морфофункционального состояния миокарда левого желудочка на фоне лечения представлено в табл. 4.
Снижение ИММЛЖ во всех группах, где применялся метопролол, произошло к 1 -му месяцу лечения и составило 4,7% при монотерапии, 5,5% при лечении метопрололом и мексикором, 3,4% - метопрололом и милдронатом. К 6-му месяцу лечения ИММЛЖ уменьшился, соответственно, на 11,0%, 13,5%, 12,0%, к 8-му - на 12,2%, 15,3%, 13,9%. На всех этапах лечения отличий групп по величине ИММЛЖ выявлено не было.
Снижение ИММЛЖ при монотерапии энала-прилом к 1-му месяцу наблюдения составило 5,4%, при лечении эналаприлом и мексикором -7,0%, эналаприлом и милдронатом - 4,6%. К 6-му месяцу исследования ИММЛЖ уменьшился, соответственно, на 10,6%, 19,4%, 16,8%, к 8-му месяцу - на 12,0%, 20,5%, 17,9%. У больных, получавших эналаприл с мексикором и эналаприл с милдронатом на 6-й и 8-й месяцы лечения, ИММЛЖ был меньше чем в группах, где применялся только эналаприл (p<0,001).
К 1-му месяцу лечения ВИВРЛЖ уменьшилось на 2,5% при использовании только метопро-лола, на 3,2% - метопролола и мексикора, на
2,4% - метопролола и милдроната. К 6-му месяцу наблюдения снижение ВИВРЛЖ составило, соответственно, 12,1%, 15,4%, 13,5%, к 8-му месяцу -13,7%, 16,0%, 16,7%. К 6-му месяцу исследования ВИВРЛЖ у больных, получавших терапию мето-прололом с мексикором и метопрололом с милд-ронатом, было меньше чем у пациентов, принимавших только метопролол (p<0,05).
Среди пациентов, получавших моно- или комбинированную терапию эналаприлом, к 1-му месяцу лечения снижение ВИВРЛЖ отмечалось лишь в группах, где применялись эналаприл с мексикором (4,0%) и эналаприл с милдронатом (3,5%). На 6-й месяц исследования ВИВРЛЖ уменьшилось на 10,5% при лечении эналаприлом, на 19,6% - эналаприлом и мексикором, на 15,8% - эналаприлом и милдронатом, на 8-й месяц наблюдения, соответственно, - на 13,2%, 21,5%, 18,4%.
К 6-му месяцу наблюдения наименьшее ВИВРЛЖ было выявлено в группе, где проводилась терапия эналаприлом и мексикором (p<0,05). У пациентов, принимавших эналаприл и милдро-нат, ВИВРЛЖ было меньше, чем при монотерапи (p<0,001). К 8-му месяцу наблюдения ВИВРЛЖ у
Таблица 4
Изменение некоторых параметров эхокардиографии у больных гипертонической болезнью
на фоне лечения (M±m)
Препарат Показатели До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц
Метопролол ИММЛЖ (г/м2) 156,6±2,1 149,3±2,3*** 139,4±2,1*** 137,5±2,2***
ВИВРЛЖ (мс) 115,2±1,5 112,3±1,6* 101,3±2,1*** 99,4±2,0***
E/A 0,98±0,03 1,04±0,03** 1,18±0,02*** 1,23±0,02***
ФВ (%) 62,2±1,8 61,4±1,6 63,7±1,4 64,6±1,3*
Эналаприл ИММЛЖ (г/м2) 156,1±2,8 147,6±3,0*** 139,5±2,9*** 137,3±2,6***
ВИВРЛЖ (мс) 113,6±1,4 111,6±1,4 101,7±1,7*** 98,6±1,6***
E/A 0,97±0,03 1,05±0,03** 1,21±0,04*** 1,24±0,04***
ФВ (%) 62,7±1,8 62,9±1,4 64,7±1,2 65,2±1,1*
Метопролол и мексикор ИММЛЖ (г/м2) 156,2±2,6 147,6±2,7*** 135,1±2,4*** 132,3±2,2***
ВИВРЛЖ (мс) 115,6±1,5 111,9±1,5** 97,8±2,2*** 97,1±2,1***
E/A 0,98±0,03 1,15±0,03*** 1,31±0,03*** 1,33±0,03***
ФВ (%) 61,3±1,5 60,4±1,4 65,4±1,3*** 66,1±1,2***
Эналаприл и мексикор ИММЛЖ (г/м2) 156,3±3,1 145,4±3,1*** 126,1±3,1*** 124,3±2,9***
ВИВРЛЖ (мс) 116,2±1,7 111,5±1,7*** 93,4±2,0*** 91 3±1 9***
E/A 0,99±0,03 1,19±0,04*** 1,57±0,04*** 1,59±0,04***
ФВ (%) 61,3±1,7 62,9±1,4 67,1±1,3*** 67,9±1,1***
Метопролол и милдронат ИММЛЖ (г/м2) 156,2±3,1 150,9±3,0* 137,4±3,3*** 134,4±2,8***
ВИВРЛЖ (мс) 113,1±1,5 110,3±1,5* 97,8±1,4*** 94,2±1,4***
E/A 0,98±0,03 1,14±0,04*** 1,28±0,04*** 1,33±0,03***
ФВ (%) 61,8±1,6 61,7±1,6 65,4±1,6** 66,2±1,3***
Эналаприл и милдронат ИММЛЖ (г/м2) 155,8±2,5 148,6±2,7*** 129,7±3,0*** 127,9±2,8***
ВИВРЛЖ (мс) 114,4±1,8 110,4±1,8** 96,4±2,4*** 93 4±2 3***
E/A 0,98±0,03 1,18±0,02*** 1,47±0,03*** 1,59±0,04***
ФВ (%) 62,4±1,8 62,9±1,4 66,4±1,0*** 65,9±1,0**
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001
пациентов, принимавших эналаприл и милдронат, увеличилось.
К 1-му месяцу наблюдения отношение Е/А увеличилось на 5,9% при лечении метопрололом, на 16,4% - метопрололом и мексикором, на 16,9% - метопрололом и милдронатом, к 6-му месяцу, соответственно, - на 20,2%, 33,1%, 31,3%, к 8-му месяцу - на 25,5%, 34,9%, 35,8%. На 1-й, 6-й и 8-й месяцы наблюдения величина отношения Е/А в группах, где применялись метопролол с мексикором и метопролол с милдронатом, была выше чем у пациентов, получавших только мето-пролол (p<0,001).
Отношение Е/А увеличилось во всех рассматриваемых группах к 1-му месяцу лечения. В группе, где применялся эналаприл, Е/А возросло на 8,1%, эналаприл и мексикор - на 20,8%, энала-прил и милдронат - на 20,6%. К 6-му месяцу терапии увеличение Е/А составило, соответственно, 24,3%, 58,5%, 49,2% к 8-му месяцу - 24,3%, 58,5%, 49,2%. На 1-й месяц наблюдения Е/А в группах, где применялись эналаприлом с мекси-кором и эналаприлом с милдронатом, было больше, чем в контрольной группе (p<0,001). На 6-й и 8-й месяцы лечения наибольшее Е/А было в группе, где использовались эналаприл и мексикор (p<0,001), наименьшее при лечении только энала-прилом (p<0,001).
В группах, где применялся метопролол, к 1-му месяцу наблюдения ФВ не изменилась. К 6-му месяцу увеличение ФВ произошло лишь у больных, лечившихся метопрололом с мексикором (на 6,6%) и метопрололом с милдронатом (на 5,9%). К окончанию исследования ФВ возросла на 3,8% при терапии - метопрололом, на 7,7% - метопрололом и мексикором, на 7,1% - метопрололом и милдронатом. Отличий рассматриваемых групп по величине ФВ к 8-му месяцу исследования выявлено не было.
В группах, где применялся эналаприл, к 1-му месяцу лечения увеличения ФВ не произошло. К 6-му месяцу наблюдения ФВ увеличилась у больных, получавших эналаприл с мексикором (на 9,5%) и эналаприл с милдронатом (на 6,3%). К 8-му месяцу лечения у больных, получавших эна-лаприл, ФВ возросла на 3,9%, эналаприл и мекси-кор - на 10,9%, эналаприл и милдронат - на 5,5%. В результате у больных, получавших эналаприл и мексикор, ФВ оказалась больше чем в других группах (p<0,05).
К 1-му месяцу лечения в группе, где применялись эналаприл и мексикор, отношение Е/А и ФВ были больше чем у пациентов, получавших метопролол и мексикор (p<0,05). К 6-му и к 8-му месяцу наблюдения у лиц, получавших эналаприл и мексикор, ИММЛЖ (p<0,001) и ВИВРЛЖ были меньше, чем у больных, лечившихся метопроло-
лом и мексикором (p<0,01). В группе, где применялись эналаприл и мексикор, к 6-му и 8-му месяцу исследования было больше Е/А (p<0,001), к 8-му месяцу лечения - ФВ (p<0,05). У больных, получавших эналаприл и милдронат, на 6-й и 8-й месяцы наблюдения ИММЛЖ был меньше чем у пациентов, принимавших метопролол и милдро-нат, а отношение Е/А - больше (p<0,01).
Таким образом, монотерапия метопрололом и эналаприлом способствовала эффективной коррекции суточного профиля АД, регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшению его систолической и диастолической функции. Вместе с тем метопролол, в отличие от эналапри-ла, не оказывал влияние на ЭЗВД плечевой артерии и толщину КИМ общей сонной артерии, что объясняется фармакодинамикой препаратов. Гипотензивные эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, в значительной степени, обусловлены позитивным влиянием препаратов на эндотелиальные механизмы регуляции АД. Воздействие ß-адреноблокаторов на эндотелиаль-ную функцию выражено незначительно [8, 18].
Фармакодинамика гипотензивных препаратов оказала влияние на эффективность цитопротекто-ров. Включение в терапию метопрололом мекси-кора и милдроната не оказало существенного влияния на эффективность антигипертензивной терапии. Применение цитопротекторов вместе с эналаприлом способствовало более выраженной коррекции суточного профиля АД. Мексикор при этом в большей степени оказывал влияние на уровень АД, а его эффекты сохранялись спустя два месяца после отмены препарата. Отмена мил-дроната приводила к увеличению средних показателей уровня АД и показателей нагрузки давлением.
Использование при гипертонической болезни сочетанной терапии метопрололом с мексикором или милдронатом практически не повлияло на функцию эндотелия сосудистой стенки. Включение цитопротекторов в терапию эналаприлом способствовало более выраженной и быстрой коррекции эндотелиальной дисфункции. Соче-танная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом способствовала уменьшению толщины КИМ общей сонной артерии, однако использование мексикора или милдроната вместе с эналаприлом оказывало более выраженное позитивное воздействие на деремоделирование сосудистой стенки. Влияние цитопротекторов на эн-дотелиальную функцию и состояние сосудистой стенки сохранялось после их отмены.
Применение при гипертонической болезни вместе с метопрололом мексикора или милдрона-та не влияло на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка, однако улучшало его
систолическую и диастолическую функцию. Со-четанная терапия эналаприлом с мексикором и милдронатом, в сравнении с монотерапией энала-прилом, усиливала регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, способствовала коррекции его систолической и диастолической дисфункции. При этом позитивное влияние комбинированного лечения мексикором и эналаприлом на внутри-сердечную гемодинамику выражено в большей степени, чем при сочетанной терапии милдрона-том и эналаприлом.
Таким образом, включение цитопротекторов мексикора и милдроната в состав комплексной гипотензивной терапии ß-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента способствовало повышению их эффективности, при этом позитивное влияние цитопротек-торов в большей степени было выражено при их сочетанном использовании с ингибиторами ан-гиотензинпревращающего фермента, оказывающих воздействие на эндотелиальную функцию.
Мексикор, в сравнении с милдронатом, при сочетанном применении с ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента оказывал более выраженное положительное воздействие на функцию эндотелия, суточный профиль АД, систолическую и диастолическую функции миокарда левого желудочка, что может быть связано с его более выраженной антиоксидантной активностью. Кроме того, мексикор, увеличивая утилизацию глюкозы, не препятствует окислению жирных кислот. Милдронат, блокируя транспорт жирных кислот в митохондрии, способствует их накоплению, а избыток жирных кислот является легким субстратом для свободнорадикального окисления [11].
На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. Комбинированная терапия ингибитором ан-гиотензинпревращающего фермента эналаприлом с цитопротекторами мексикором или милдрона-том у больных гипертонической болезнью способствует более эффективной коррекции суточного профиля артериального давления, эндотели-альной дисфункции, деремоделированию сердца и сосудов, улучшению систолической и диасто-лической функции миокарда левого желудочка.
2. Применение при эссенциальной артериальной гипертензии ß-адреноблокатора метопролола с мексикором или милдронатом улучшает состояние сосудистой стенки и внутрисердечную гемодинамику, но в меньшей степени, чем при соче-танной терапии эналаприлом с цитопротектора-ми.
3. Применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента мексикора у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией
представляется более целесообразным, чем использование милдроната.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 3. -С. 9-14
2. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004. - № 6. - С. 66-74.
3. Гейченко В.П., Курята А.В., Мужчиль О.В. Возможности использования метаболического корректора милдроната в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией // Медицина неотложных состояний. - 2007. -Т. 8, № 1. - С. 132.
4. Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А. Мекси-кор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - № 3. - С. 56-59.
5. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. Свободно-радикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.
6. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиок-сиданты // Кардиология. - 1998. - № 6. - С. 4-19.
7. Жуковский Г. С., Константинов В.В., Варламова Т.А., Капустина А.В. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах // Русский медицинский журнал. - 1997. -№ 5. - С. 551-558.
8. Задионченко В. С., Адашева Т.В., Сандомир-ская А. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 1. -С. 11-15.
9. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии. - Рига: ПАО «Grindex», 2001. - 5 с.
10. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 2000. - № 6. -С. 69-74.
11. Михин В.П., Савельева В.В. Роль кардиоцитопро-текторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 1. -С. 49-56.
12. Михин В.П., Болдина Н.В., Чернятина М.А. и др. Эффективность кардиоцитопротектора мексикора в составе комплексной терапии больных с острой церебральной дисциркуляцией на фоне артериаль-
ной гипертонии // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 43-48.
13. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - № 3. - С. 4-8.
14. Полумисков В.Ю., Голиков А.П., Михин В.П. Кар-диопротекторы мексикор и эмоксипин при лечении гипертонического криза // Рязанский медицинский вестник. - 2004. -№ 21. - С. 14-18.
15. Полумисков В.Ю., Голиков А.П., Бойцов С.А. и др. Мексикор® - новый подход к терапии сердечнососудистых заболеваний // Агрокурорт (Научно-практический журнал). - 2006. - № 2. - С. 20-32.
16. Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, и оценка общего сердечно-сосудистого
риска // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 6. - Ч. 1. - С. 15-24.
17. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипер-тензивных препаратов и эффективность лечения среди населения российской федерации // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 4. -С. 45-50.
18. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levels in hypertensive patients // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 591-596.
19. Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T. Effect of 3-(2,2,2,-trimelhylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial disfunction // Res. Commun. Chem. Phatol. Pharmacol. - 1999. - Vol. 64. -P. 157-160.
