CC BY
34
СРОЧНО В НОМЕР
УДК 616.314.17:612.662.1-053.86/88]-07(045)
ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОДЕ РЕПРОДУКТИВНОГО СТАРЕНИЯ НА СОСТОЯНИЕ ТКАНЕЙ ПАРОДОНТА
Л.Ю. Островская1, Н.Б. Захарова, А.П. Могила, Л.С. Катханова, Э.В. Акулова, А.В. Лысов
1 Островская Лариса Юрьевна, д-р мед. наук, доцент кафедры стоматологии терапевтической, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России». Тел.: 8-905-320-18-53. E-mail: [email protected].
ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России»
К настоящему времени установлена прямая связь между естественным угасанием функции яичников и многочисленными изменениями в организме женщины. При угасании эндокринной функции яичников замедляется процесс остеогенеза в организме, в том числе в пародонте. Изучено влияние измененной гормональной регуляции у женщин в менопаузе на воспалительно-деструктивные процессы в тканях па-родонта. Исследованы гормональный статус и состояние тканей пародонта у 18 пациенток в ранней менопаузе с патологией пародонта. В развитии воспаления пародонта у них имеют значение экзо- и эндогенные факторы. Уменьшение уровня эстрадиола, повышение значений эндотелиального фактора роста сосудов и эндоте-лина-1 отягощают течение заболеваний пародонта. Повышение количественной плотности эпителиоцитов десны, иммунопозитивных к эндотелину-1 может быть диагностическим критерием тяжести патологии пародонта.
Ключевые слова: заболевания пародонта, менопауза, эстрадиол, VEGF, эндоте-лин-1
INFLUENCE OF CHANGE OF HORMONAL REGULATION AT WOMEN IN THE PERIOD OF REPRODUCTIVE AGEING ON THE CONDITION OF PERIODONTALTISSUES
L.U. Ostrovskaya1, N.B. Zakharova, A.P. Mogila, L.S. Katkhanova, E.V. Akulova, A.V. Lysov
1 Ostrovskaya L.U. — Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Therapeutical Stomatology, Assistant Professor, Doctor of Medical Sciece. Тел.: 8-905-320-18-53. E-mail: [email protected].
Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Therapeutical Stomatology
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 201в
Material and methods. The hormonal status and a condition of a periodontal tissues at 18 patients in an early menopause with pathology of a periodontal tissues is investigated. Results. In development of inflammatory periodontal diseases in patients with an early menopause matter ekzo- and endogenous factors. Reduction of level of an estradiol, increase of VEGF values and endotelin-1 burdens the course of periodontal diseases. Conclusion. Increase of quantitative density of epiteliotcytes of a gum, immunopositive to en-dotelin-1 can act as diagnostic criterion of weight of periodontal diseases. Keywords: periodontal diseases, menopause, estradiol, VEGF, endotelin-1
В настоящее время одной из обсуждаемых проблем стоматологии остается выявление взаимосвязи между системным остеопорозом и состоянием полости рта у женщин в менопаузе [2]. С помощью доказательной медицины показано, что уже на ранней стадии климактерического периода изменения в тканях пародонта являются следствием воздействия таких факторов, как дисгормональные нарушения, активация хронического воспалительного процесса в тканях па-родонта, деструкция межальвеолярных перегородок и выпадение зубов. Данные изменения в ранней менопаузе в тканях пародонта обнаруживаются у 80% обследованных женщин. В период менопаузы количество эстрогенов понижается, поэтому активность остеокластов возрастает, что приводит к резорбции костной ткани, в том числе и альвеолярной кости. Установлено, что резорбция кости в постменопаузе и резорбция воспалительного характера весьма сходны по морфологической картине в силу идентичности влияния цитокинов в тканях пародонта. В норме ремоде-лирование кости происходит на фоне уравновешенного влияния цитокинов и гормонов на процессы образования и активности остеобластов и остеокластов при участии молекул межклеточного взаимодействия клеток иммунного ряда. Недостаток эстрогенов нарушает этот баланс в пользу остеокластов. Формируется индуцируемое воспалением ремоделирование костной ткани.
Особый интерес представляет начальная фаза менопаузы, обусловленная дефицитом эстрогенов и усилением резорбции костной ткани. Одной из характеристик данных нарушений в ранней менопаузе у женщин являются изменения биомаркеров гормональных нарушений и эндо-телиальной дисфункции в системном кровотоке и нарушения баланса про- и противовопалитель-ных цитокинов десневой жидкости [7,8,9-12]. Диагностическое и прогностическое значение
молекулярных маркеров, характеризующих ранний период менопаузы и воспалительно-деструктивные изменения в тканях пародонта, практически не изучено.
В связи с этим цель исследования — изучить взаимосвязь между биомаркерами, характеризующими изменение гормональной регуляции у женщин в процессе репродуктивного старения в кровотоке и нарушение баланса про- и противо-вопалительных цитокинов в десневой жидкости.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 35 женщин, 17 девушек 16—17 лет с регулярным менструальным циклом в течение года (группа сравнения), 6 практически здоровых и 12 женщин с артериальной гипертонией (АГ) в период ранней менопаузы, проходивших профилактический осмотр в Клинике профпатологии и гематологии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. У всех обследованных лиц не выявлено значимых отклонений от нормы. Согласно международной классификации ВОЗ-МОАГ (1999),у женщин в ранней менопаузе диагностирована АГ 1-й степени
Группу женщин в ранней менопаузе подбирали на основе параметров таблицы STRAW (Sioban D. Harlow, Margery Gass, Janet E. Hall. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging). Характеристика ранней менопаузы (этап — 2) — устойчивое удлинение менструального цикла на 7 дней и более, повторяющееся в течение 10 циклов, высокий уровень ФСГ (фолликулостиму-лирующий гормон) в сыворотке крови в начале цикла. У обследуемых отсутствовали гинекологические заболевания, патология щитовидной железы, сахарный диабет типа 1 и 2 и его осложнения.
У всех обследованных одновременно с осмотром полости рта брали венозную крови из кубитальной вены, десневую жидкость, проводили биопсию слизистой оболочки края десны. Состояние тканей паро-донта оценивали с использованием 3 индексов (упро-
щенный индекс гигиены (OHI-S) по Green и Vermillion, папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (РМА) по Schour и Massler, пародонтальный индекс (ПИ) по Russell), а также рентгенологического исследования.
Уровень ФСГ, эстрадиола, VEGF(эндотелиаль-ный фактор роста сосудов) и эндотелина-1 в сыворотке крови, а также цитокинов, характеризующих активность воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта (VEGF, IL-8, MCP-1,RAIL) в образцах десневой жидкости определяли методом иммуноферментного анализа. Для идентификации эпителиоцитов десны, продуцирующих эндотелин-1, использовали иммуногистохимический метод с применением моноклональных мышиных антител к эн-дотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA, титр 1:200).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакетов компьютерных программ Statistica v 6.0 (StatSoftInc.), SPSS
13.0 forWindows, OfficeExcel 2007. Закономерности изменения содержания молекулярных маркеров в биоматериале исследовали методами описательной статистики (непараметрическая статистика с расчетом медианы).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из полученных данных (таблица), содержание ФСГ в сыворотке у здоровых женщин и женщин с АГ в период ранней менопаузы увеличено относительно группы сравнения (девушки 16-17 лет) на 626,3% (p < 0,05) и 852% (p < 0,05) соответственно. Уровень эстрадиола у здоровых женщин и женщин с АГ снижался на
61.1 и 31,4% относительно группы сравнения соответственно.
Изменение гормонального профиля в сыворотке крови у женщин происходило одновременно с понижением уровня эндотелина и подъемом содержания VEGF. Несмотря на снижение содержания эндотелина в сыворотке крови у женщин при сравнении данного показателя у девушек на 51,7% (p < 0,05) и 68,9% (p < 0,05), в группе
женщин с АГ отмечено увеличение его уровня на 133,3% (р < 0,05) при сравнении с показателем у здоровых женщин. Уровень УЕСР в сыворотке крови у женщин существенно превышает его содержание в группе девушек на 286,1% (р < 0,05) и 478,1% (р < 0,05). Содержание УЕСР также выше на 167,1% (р < 0,05) в группе женщин с АГ в период ранней менопаузы по сравнению с группой здоровых женщин.
При изучении стоматологического статуса пациенток было диагностировано, что в группе сравнения интактный пародонт. Среднее значение индекса гигиены полости рта по УИГР составило 1,03—1,44 (Ме 1,32). При иммуногисто-химическом исследовании в слизистой оболочке десны обнаружены эпителиоциты, иммунореак-тивные к эндотелину-1. В маргинальной десне количество клеток, иммунопозитивных к эндоте-лину-1, составило 5,2 (Ме) на 1 мм слизистой оболочки десны. Показатель УЕСР в десневой жидкости составил 4,5—10,7 (Ме 6,5). Уровень ^-8 в десневой жидкости девушек колебался от 65,5 до 79,7 пкг/мл (Ме 73,3 пкг/мл), концентрациия хемокина МСР-1 — от 15,5 до 21,2 пг/мл (Ме 17,7 пг/мл), ИА^ - от 221 до 279 (Ме 267 пкг/мл).
Результаты клинического обследования женщин в периоде ранней менопаузы показали, что у каждой из них имелись признаки воспалительных изменений в тканях пародонта. В группе здоровых женщин выявлены признаки гингивита. Среди 12 женщин с АГ у 6 были признаки паро-донтита легкой степени, у 6 - пародонтита средней степени тяжести.
В ходе иммуногистохимических и морфомет-рических исследований установлено, что для пациенток с пародонтитом характерно повышение количественной плотности эпителиоцитов десны, иммунопозитивных к эндотелину-1 (Ме 13,2 и 19,5 на 1 мм2 слизистой оболочки десны), соответственно степени тяжести пародонтита. При
Влияние ранней менопаузы на содержание эстрадиола, ФСГ, VEGF и эндотелина-1
в сыворотке крови у обследуемых
Группы Эстрадиол (пг/мл) ФСГ (МЕ/мл) VEGF (пг/мл) Эндотелин-1 (фмоль/мл)
Здоровые женщины 36,4;5,9; 147,6* 11,9; 3,0; 73,8* 129,9; 10,0; 435,9 0,3; 0,23; 0,35*
Женщины с АГ 18,7; 11,2; 194,7* 16,2; 10,4; 37,6* 217,1; 156,0; 763,8* 0,4; 0,3; 0,8*
Девушки 16-17 лет 59,5; 10,8; 161,9 1,9; 0,6; 6,7 45,4; 21,4; 141,1 0,58; 0,34; 0,86
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1-2, 2016
гингивите число клеток десны, иммунопозитив-ных к эндотелину-1, по сравнению с интактным пародонтом не изменено.
При гингивите на фоне ранней менопаузы наблюдали достоверное повышение в десневой жидкости уровня VEGF на 392,3% (p < 0,001) при сравнении данного показателя у девушек. Повышение уровня VEGF характерно для пациенток с гингивитом и пародонтитом (Me 25,5 и 30,35 пг/мл соответственно) (p < 0,003), однако достоверного увеличения VEGF соответственно тяжести пародонтита не выявлено.
Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови в группе женщин возрастал соответственно тяжести поражения пародонта. Изучаемый показатель у здоровых женщин с гингивитом достоверно отличался от значения у пациенток с АГ в сочетании с пародонтитом легкой и средней степени тяжести.
Показатели противовоспалительного RAIL в десневой жидкости значительно превышают допустимую норму у больных гингивитом в 12,7 раз. У женщин с пародонтитом легкой степени тяжести содержание IL-8 было в 4,2 раза выше по сравнению с группой пациенток, страдающих гингивитом (p < 0,002). Обращает на себя внимание, что у пациенток с гингивитом и пародон-титом средней степени тяжести также имеет место тенденция к подъему уровня IL-8. У женщин выявлено значимое увеличение уровня хе-мокина МСР-1: в 1,6 раза у пациенток с гингивитом, в 6,2 раза — с пародонтитом легкой степени тяжести.
В менопаузе снижается образование эстра-диола, угнетающего синтез эндотелина-1 и приводящее к увеличению его содержания в плазме крови, что усиливает оксидантный стресс. При длительном повышении уровня эндотелина-1 увеличивается реабсорбция натрия в почках, что также способствует развитию АГ [1,3], усугубляет патологию сердечно-сосудистой системы и увеличивает риск формирования сердечно-сосудистых осложнений [4-6]. Таким образом, у женщин в период ранней менопаузы на фоне измененной гормональной регуляции происходит значимая перестройка регуляторных систем, поддерживающих состояние сосудистого тонуса. Прежде всего, по-видимому, в результате снижения уровня эстрадиола развивается дисфункция сосудистого эндотелия. Следствием изменения
кровотока у женщин в период ранней менопаузы, особенно у лиц с АГ, становится компенсаторная активация процессов ангиогенеза. Полученные данные дают основание считать, что первичной причиной развития эндотелиальной дисфункции у женщин в период ранней менопаузы становятся процессы, сопровождающие атрезию фолликулов и склероз яичников. Под влиянием эндотелина-1 нарушается микроциркуляция, наблюдается усиление полиморфно-ядерной инфильтрации слизистых оболочек, активация перекисного окисления липидов. Можно полагать, что эндотелин-1 оказывает провос-палительное действие как непосредственно, в результате нарушения микроциркуляции в паро-донте, так и посредством изменения экспрессии ряда цитокинов. Повышение числа эндотелин-1-иммунопозитивных клеток, отмеченное только при пародонтите, позволяет предположить, что при любых прочих повреждающих воздействиях развитие хронического генерализованного паро-донтита в большей мере отмечается у лиц с гиперплазией эндотелин-1-иммунореактивных эпите-лиоцитов десны. Повышение числа эпителиоци-тов десны, иммунопозитивных к эндотелину-1, было типично только у пациентов с хроническим пародонтитом, что позволяло, наряду с клинико-инструментальными данными, дифференцировать гингивит и пародонтит. При пародонтите действие VEGF, секретируемого клетками эпителия десны, проявляется в росте новообразованных сосудов и усилении отека тканей пародонта. Повышение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови в группе женщин в менопаузе возрастало соответственно тяжести поражения пародонта. Результатом нарушения микроциркуляции в тканях пародонта становится повышенное содержание в десневой жидкости как провоспалитель-ных (МСР-1 и IL-8), так и противовоспалительных медиаторов (RAIL). Нарастание концентрации цитокинов в десневой жидкости у женщин в менопаузе является одним из важных проявлений воспалительных заболеваний пародонта. Дисбаланс между про- и противовоспалительным пулами цитокинов (провоспалительный ци-токиновый сдвиг) при заболеваниях пародонта является следствием нарушения микроциркуляции и неадекватного локального иммунного ответа на микрофлору. Установлено, что высокая концентрация межклеточных медиаторов воспа-
ления в десневой жидкости у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта становится причиной появления пародонтального кармана, дистрофии костной ткани альвеолярных отростков, изменений состава и свойств ротовой жидкости.
ВЫВОДЫ
В развитии воспалительных заболеваний па-родонта у пациенток в ранней менопаузе имеют значение как экзогенные факторы — нарушение гигиены полости рта, так и эндогенные. К числу эндогенных факторов, вызывающих и усугубляющих развитие гингивита и пародонтита, следует отнести повышение уровня эндотелиального фактора роста сосудов, а также изменение количественной характеристики клеток пародонта, продуцирующих эндотелин-1. Корреляция изменений числа этих клеток в десне и уровня эндоте-лина-1 в сыворотке крови характеризует системность нарушения регуляторных процессов и объясняет закономерность сочетанного изменения гормонального фона в менопаузе и воспалительной патологии пародонта. Повышение количественной плотности эпителиоцитов десны, имму-нопозитивных к эндотелину-1, тесно коррелирует с тяжестью пародонтита и может быть диагностическим критерием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Верткин А.Л., Барер Г.М., Наумов А.В. Состояние тканей пародонта у пациентов с сердечно-сосудистой
патологией и остеопорозом // Cathedra. Стоматологическое образование. 2007. № 2. С. 30-33.
2. Арутюнов С.Д., Верткин А.Л., Зайратьянц О.В. и др. Две стороны одной проблемы: остеопороз в практике врача стоматолога, пародонтит в практике врача терапевта // Ортодонтия. 2007. № 4. С. 8-12.
3. Захарова Н.Б., Дурнов Д.А., Михайлов В.Ю. и др. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови // Фундаментальные исследования. 2011. № 11-1. С. 215-220.
4. Рябичева Т.Г., Вараксин Н.А., Тимофеева Н.В. и др. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа // Новости «Вектор-Бест»: Информационный бюллетень. 2004. №4 (34). С. 7-14.
5. Поворознюк В.В., Мазур И.П. Костная система и заболевания пародонта. Киев: Книгаплюс. 2004. 446 с.
6. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рогова М.А. и др. Роль цитокинов в механизмах развития хронического воспаления в ткани пародонта // Иммунология. 2000. № 6. С. 24-26.
7. Сеидова Г.Б. Дисфункция эндотелия и развитие ИБС у женщин в пре- и постменопаузе // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. № 4. С. 13-19.
8. Шмагель К.В., Беляева О.В., Черешнев В.А. Современные взгляды на иммунологию пародонтита. Обзор // Стоматология. 2003. № 1. С. 61-64.
9. Ekstein J., Shapira L., Van Dyke T.E. The pathogenesis of periodontal disease: a paradigm shift // Refuat Hapeh Ve-hashinayim. 2010. Vol. 27. № 3. P. 35-39.
10. Estrogen therapy and coronary-artery calcification / J.E. Manson, A.A. Matthew, J.E. Rossouw et al. // New Eng. J. Med. 2007. 356: 2591-2602.
11. Periodontitis and osteoporosis: a systematic review / M.Á. Martínez-Maestre, C. González-Cejudo, G. Machuca et al. // Climacteric. 2010. Vol. 13. № 6. P. 523-529.
12. Postmenopausal hormone therapy and risk cardiovascular disease by age and years sinse menopause / J.E. Rossouw, R.L. Prentice, J.E. Manson et al. // JAMA. 2007. Vol. 97. № 13: 1465-1477.
Поступила 02.07.2015
