CC BY
33
ЖУРНАЛ В ЖУРНАЛЕ Актуальные проблемы урологии
© Г.Б.Лукичёв, 2005 УДК 616.65-007.61-08
Г.Б. Лукичёв
ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРА 5-а-РЕДУКТАЗЫ ПРОСКАРА (ФИНАСТЕРИДА) НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА КРОВОПОТЕРИ И ПРОФИЛАКТИКУ ТУР-СИНДРОМА ВО ВРЕМЯ ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ
G.B. Lukichev
EFFECTS OF INHIBITORS OF 5-ALPHA-REDUCTASE OF PROSCAR (FINASTERIDE) ON PROGRESSING BENIGN HYPERPLASIA OF THE PROSTATE, DECREASED RISK OF BLOOD LOSS AND PROPHYLACTICS OF TUR-SYNDROME DURING ITS TRANSURETHRAL RESECTION
Кафедра урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: простата, трансуретральная резекция, финастерид, гемостаз, фибринолиз, послеоперационная кро-вопотеря.
Key words: prostate, transurethral resection, hemostasis, fibrinolysis, finasteride, postoperative blood loss.
Одним из главных достижений современной урологии является внедрение в широкую клиническую практику препаратов, замедляющих прогрес-сирование доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Обширная литература посвящена данному вопросу [1-6]. Расшифрован механизм действия этих препаратов [7]. К ним, в частности, относится финастерид (проскар) - синтетическое 4-азастероидное соединение. Это специфический ингибитор 5-альфа редуктазы типа II, внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген дигидро-тестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы увеличение ее объема зависит от превращения тестостерона в ДГТ в тканях простаты. Финастерид высокоэффективно снижает как циркулирующий в крови, так и внутрипростатический ДГТ. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов. В длительном 4-летнем исследовании эффективности и безопасности проскара (исследование РЬЕББ) [8] у 3016 пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы оценивался эффект лечения препаратом на частоту урологических вмешательств (хирургические манипуляции или катетеризацию по поводу острой задержки мочи), причиной
которых служит доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании лечение проскаром снижало риск всех урологических вмешательств на 51% и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также достоверным и стойким увеличением максимальной скорости тока мочи и улучшением симптоматики. Однако применение препаратов, замедляющих прогрессирование доброкачественной гиперплазии предстательной железы, далеко не у всех пациентов предотвращает в будущем оперативное восстановление уродинамики [1, 9, 10]. Общеизвестно, что наиболее частым осложненим этих операций является кровотечение. Анализ литературных источников, посвященных лечению кровотечений и их профилактике у больных доброкачественной гиперплазией простаты, позволил установить следующие факты:
1. Специальных исследований о влиянии про-скара на кровоточивость во время и после оперативного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы не проводилось.
2. В многочисленных публикациях имеются разрозненные сведения, косвенно касающиеся обсуждаемого вопроса, которые в обобщенном виде,
на наш взгляд, могут представить определенный интерес для урологов.
Длительное время открытая чреспузырная аде-номэктомия в различных ее модификациях была основным методом коррекции нарушения уроди-намики у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы [11]. Одним из основных осложнений названной операции являлись и являются различной степени выраженности кровотечения, которые встречаются у 0,7 - 10% больных [11]. Генез кровотечений был всесторонне изучен [9, 12, 13]. По мере совершенствования оперативной техники и методик подготовки больных к операции в плане улучшения гемостаза, количество осложнений несколько уменьшилось, однако оставалось на высоком уровне. Внедрение в клиническую практику за последнее десятилетие принципиально новых способов восстановления уро-динамики у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (трансуретральная резекция простаты (ТУР) и другие малоинвазивные хирургические методики) привело к значительному уменьшению кровотечений [9, 14].
На фоне длительного применения препаратов, приводящих к замедлению прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы, установлены следующие морфологические изменения в ткани предстательной железы: изменение стромально-паренхиматозного индекса, наличие склерозирования ткани предстательной железы [15 - 17], уменьшение ее в объеме [18], наблюдения хирургов показали наличие «спаек-сращений» между хирургической капсулой простаты и аденоматозными узлами [19]. Следует отметить, что состояние систем гемостаза и фиб-ринолиза у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы при применении проскара перед ТУР простаты изучено недостаточно и ряд подходов к коррекции гемостаза противоречит один другому [20, 21].
В настоящее время ТУР простаты является золотым стандартом в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы во всем мире. Однако наиболее грозным осложнением этой операции до сих пор остается кровотечение как в интра-, так и в послеоперационном периодах. Это является одной из основных причин летальности после этого вида оперативного лечения. На величину кровопотери во время и после ТУР простаты влияют различные факторы: особенности оперативной техники и опыт хирурга, объем аденоматозных узлов и их кровоснабжение, а также состояние системы гемостаза и фибрино-лиза [14]. Их нарушения зависят как от сопутству-
ющих заболеваний, которые очень часто встречаются у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, так и от самого оперативного вмешательства на предстательной железе.
C.R. Bell и соавт. [22] из Королевского госпиталя в Лондоне провели изучение системы гемостаза у 23 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне ТУР простаты. Для оценки гемостаза авторы использовали результаты тромбоэластографии, определяли выраженность кровопотери с момента операции и до удаления катетера Фолея с помощью фотометрического метода и измерения объема сгустков крови. Результатом исследования явилось выявление факта наличия персистирующей гиперкоагуляции вплоть до 10-14 дней с момента операции. К сожалению, авторами не представлены данные о клинических проявлениях выявленного нарушения гемостаза, не имеется сведений о случаях тромбоза и эмболии. В то же время приведенный факт следует учитывать в послеоперационном ведении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы после ТУР, особенно у категории пациентов, имеющих факторы риска к тромбооб-разованию или ранее перенесших тромбозы.
Общепризнанным является факт уменьшения частоты интра- и послеоперационных кровотечений у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы при превентивном назначении проскара перед ТУР простаты [7, 23 - 26]. Подтверждением данного факта является работа J.A. Hagerty и соавт. [21], в которой было проанализировано количество и выраженность кровотечений у 25 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которые получали проскар по 5 мг в сутки за 2-4 недели до выполнения ТУР простаты. Группой сравнения явились 50 случаев ТУР простаты без предоперационного назначения проскара. Выявлено достоверное снижение частоты кровотечений после ТУР простаты у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с большим объемом резецированной ткани простаты после назначения проскара по сравнению с группой больных, не получающих этот препарат. Авторы считают нецелесообразным назначение финастери-да у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с небольшими (<30 мл) размерами простаты.
Длительность превентивного назначения про-скара, по данным различных источников, колеблется от двух недель [27] до трех месяцев [28].
В 2001 году из урологической клиники университетского госпиталя Стокгольма вышла аналогичная по задачам исследования работа [28]. В
течение трех месяцев, предшествующих ТУР, 60 мужчин получали финастерид в дозе 5 мг в сутки. Авторами был использован достаточно презентабельный набор методик, позволяющий всесторонне оценить объем резецированной ткани предстательной железы, объем кровопотери, состояние микроциркуляции. В результате доказано уменьшение за время наблюдения объема предстательной железы, и как следствие последнего снижение числа пациентов с большой послеоперационной кровопотерей. Вышеперечисленные факты позволили авторам рекомендовать назначение финастерида больным доброкачественной гиперплазией предстательной железы перед ТУР для профилактики послеоперационных кровотечений.
В 2002 году в университете Барселоны была изучена эффективность проскара в лечении гематурии, источником которой являлась предстательная железа. Около 60% исследуемых больных ранее были оперированы на предстательной железе. Эффективность назначения проскара была оценена как 86,2%. У остальных больных наблюдались единичные эпизоды умеренной гематурии, не требующие оперативного лечения [29].
Наряду с кровотечением, другим серьезным осложнением ТУР простаты является ТУР-синдром, который развивается из-за абсорбции промывной жидкости в сосудистое русло во время операции, особенно при увеличении ее длительности, что вкладывает определенный компонент в частоту летальности в послеоперационном периоде [30]. Всасывание промывной жидкости во время ТУР простаты приводит к гемодиллюции, что может отразиться на показателях гемостаза в виде транзиторной тромбоцитопении, уменьшения концентрации фибриногена, протромбинового времени, развития гипонатриемии во время раннего послеоперационного периода [31, 32].
Частота развития ТУР-синдрома колеблется, по данным различных авторов, от 0,5 до 2%. Чем лучше кровоснабжается предстательная железа, тем больше вероятность возникновения этого осложнения [30]. В 2004 году в Китае было проведено исследование, результаты которого свидетельствуют о выраженном снижении интра-операционного кровотечения и абсорбции промывной жидкости во время ТУР простаты у больных доброкачественной гиперплазией простаты под влиянием 2-недельного предоперационного назначения проскара в дозе 5 мг в сутки [31].
Длительное время было не ясно, почему назначение проскара вызывает уменьшение частоты кровотечений, связанных с оперативным вмешательством.
В 2002 году в Швеции вышла работа [33], в которой был изучен эффект финастерида на эндоте-лиальный фактор роста (ЭФР). Впервые авторы ставят вопрос о причине уменьшения величины кро-вопотери после ТУР простаты у больных, предварительно получавших финастерид. Ранее выдвигались гипотезы о подавлении ангиогенеза в предстательной железе под влиянием проскара. Исследования на кастрированных животных показали, что у них возникает быстрая инволюция мик-роциркуляторного русла в ткани предстательной железы [17, 34]. Авторы цитируемой работы изучали изменения микроциркуляции в предстательной железе мужчин, а также выработку эндотелиаль-ного фактора роста, который является основным фактором ангиогенеза, под влиянием проскара. Выявлено существенное снижение уровня эндоте-лиального фактора роста в ткани предстательной железы, однако снижения его в общем кровотоке, а также данных об уменьшении плотности микроцир-куляторного русла в предстательной железе, получено не было.
В 2005 году в Италии вышла работа [20], основным постулатом которой явился тот факт, что под влиянием приема финастерида происходит снижение уровня дигидротестостерона, уменьшается выработка эндотелиального фактора роста, что угнетает ангиогенез в ткани предстательной железы [28, 35].
В 2005 году в Швеции была опубликована статья [36], в которой авторы изучили экспрессию эн-дотелиального фактора роста и плотность микроциркуляторного русла [37] в ткани предстательной железы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, подвергшихся ТУР, с предшествующим назначением проскара в течение двух недель. В 95% случаев отмечено значительное уменьшение плотности микроциркуля-торного русла в ткани предстательной железы, а также выработки эндотелиального фактора роста, что является основной причиной уменьшения выраженности гематурии у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, подвергающихся ТУР простаты. Авторы предполагают, что для развития ожидаемого эффекта необходим прием проскара в течение двух недель.
Анализируя исследования, касающиеся влияния финастерида на результаты оперативного лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, можно сделать следующие заключения:
1. Снижение частоты и выраженности послеоперационных кровотечений и других осложнений, таких как ТУР-синдром, на фоне предоперационного при-
менения препарата достигается за счет уменьшения экспрессии ЭФР, что в свою очередь подавляет ангиогенез в предстательной железе и приводит к ее склерозированию, уменьшению в объеме.
2. Не имеется убедительных данных об оптимальной методике применения препарата с указанной целью. Для практического здравоохранения имеют ценность точные данные о дозах и сроках применения препарата.
3. Нет сведений, касающихся преимуществ назначения препарата у различных категорий пациентов, нуждающихся в оперативном лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Речь идет о наличии интеркуррентных заболеваний, исходного, перед началом лечения, объема предстательной железы, состояния систем гемостаза и фибринолиза.
4. Не изучено состояние системы гемостаза и фибринолиза в раннем и позднем послеоперационных периодах у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, перенесших ТУР простаты с предшествующим назначением фина-стерида.
Таким образом, до настоящего времени окончательно неясны показания к назначению препарата с целью профилактики послеоперационного кровотечения, что требует дальнейшего изучения.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Vela-Navarrete R, Gonzalez-Enguita C, Garcia-Cardoso JV et al. The impact of medical therapy on surgery for benign prostatic hyperplasia: a study comparing changes in a decade (1992-2002). BJU Int 2005; 96(7): 1045-1048
2. Beckman TJ, Mynderse LA. Evaluation and medical management of benign prostatic hyperplasia. Mayo Clin Proc 2005; 80(10): 1356-1362
3. Logan YT, Belgeri MT. Monotherapy versus combination drug therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3(2): 103-104
4. Kaplan SA. Long-term (7 to 8-year) experience with finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003; 170(1): 341
5. Jimenez Cruz JF, Quecedo Gutierrez L, Del Llano Secams J. Finasteride: 10 years of clinical use. Systematic review of the literature. Actas Urol Esp 2003; 27(3): 202-215
6. Lowe FC, McConnell JD, Hudson PB et al. Long-term 6-year experience with finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2003; 61(4): 791-796
7. Feneley MR, Span PN, Schalken JA et al. A prospective randomized trial evaluating tissue effects of finasteride therapy in benign prostatic hyperplasia. Prost Cancer Prost Dis 1999; 2(5/6): 277-281
8. Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel JC et al. Sustained decrease in incidence of acute urinary retention and surgery with finasteride for 6 years in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004; 171(3): 1194-1198
9. Лопаткин НА (ред.). Руководство по урологии. Т. 3, Медицина, М., 1998
10. Lam JS, Romas NA, Lowe FC. Long-term treatment with finasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 10-year follow-up. Urology 2003; 61(2): 354-8
11. Карпенко ВС, Богатов ОП. Хирургия аденомы предстательной железы. Здоров'я, Киев, 1981
12. Бадалянц ИЮ. Особенности изменения системы гемостаза у больных пожилого и старческого возраста на фоне лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Самара, 2000
13. Голощапов ЕТ. Состояние гемокоагуляции у больных аденомой предстательной железы и особенности гемостаза при аденомэктомии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев, 1978
14. Новиков ИФ, Александров ВП, Артемов ВВ. Эндоскопические методы лечения урологических больных. СПб, 2002
15. Corradi LS, Gies RM, Carvalho HF, Taboga SR. Inhibition of 5-alpha-reductase activity induces stromal remodeling and smooth muscle de-differentiation in adult gerbil ventral prostate. Differentiation 2004; 72(5): 198-208
16. Erdoru T, Ciftcioglu MA, Emreoglu I et al. Apoptotic and proliferative index after Alpha-1-adrenoceptor antagonist and/ or finasteride treatment in benign prostatic hyperplasia. Urol Int 2002; 69(4): 287-292
17. Kamalov AA, Riaboi AV, Ignashin NS et al. Use of proscar in preoperative preparation of patients with benign prostatic hyperplasia before transureteral resection. Urologiia 2002; (5): 16-18
18. Chiu KY, Yong CR. Effects of finasteride on prostate volume and prostate-specific antigen. J Chin Med Assoc 2004; 67(11): 571-574
19. Лопаткин НА. Осложненная аденомэктомия и ТУР предстательной железы. В: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. М., 1999; 210-214
20. Crea G, Sanfilippo G, Anastasi G et al. Pre-surgical finasteride therapy in patients treated endoscopically for benign prostatic hyperplasia. Urol Int, 2005; 74(1): 51-53
21. Hagerty JA, Ginsberg PC et al. Pretreatment with finasteride decreases perioperative bleeding associated with transurethral resection of the prostate. Urology 2000; 55(5): 684-689
22. Bell CR, Cox DJ et al. Thromboelastographic evaluation of coagulation in transurethral prostatectomy. Br J Urol 1996; 78(5): 737-41
23. Ozdal OL, Ozden C, Benli K et al. Effect of short-term finasteride therapy on peroperative bleeding in patients who were candidates for transurethral resection of the prostate (TUR-P): a randomized controlled study. Prost Cancer Prost Dis 2005; 8: 215-218
24. Lund L, Мё!^ Ernst-Jensen K, Tёrring N, Erik Nielsen J. Impact of finasteride treatment on perioperative bleeding before transurethral resection of the prostate: a prospective randomized study. Scand J Urol Nephrol 2005; 39(2): 160-162
25. Donohue JF, Barber NJ. How do we investigate haematuria and what role has finasteride? BJU Int 2004; 93(1): 3-4
26. Kashif KM, Foley SJ, Basketter V, Holmes SA. Haematuria associated with BPH-Natural history and a new treatment option. Prost Cancer Prost Dis 1998; 1(3): 154-156
27. Donohue JF, Sharman H et al. Transurethral prostate resection and bleeding: a randomized, placebo controlled trial of role of finasteride for decreasing operative blood loss. J Urol 2002; 168(5): 2024-2026
28. Sandfeldt L, Bailey DM, Hahn RG. Blood loss during transurethral resection of the prostate after 3 months of treatment with finasteride. Urology 2001; 58(6): 972-976
29. Palou Redorta J, Gausa Gascon L, Salvador Bayarre J et al. Efficacy of finasteride in the treatment of hematuria associated with benign prostatic hypertrophy. Arch Esp Urol 2002; 55(8): 895-899
30. Мартов АГ, Румянцев ВБ, Ермаков ДВ, Зубилин АМ. Синдром водной интоксикации организма («ТУР-синдром»). Урология и нефрология 1999; (4): 44-49
31. Li GH, He ZF, Yu DM et al. Effect of finasteride on intraoperative bleeding and irrigating fluid absorption during transurethral resection of prostate: a quantitative study. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2004; 33(3): 258-260
32. Ozmen S, Kosar A et al. Effect of transutethral resection
of the prostate on blood coagulation test results. Urol Int 2003; 70(1): 27-30
33. Haggstrom S, Torring N, Moller K et al. Effects of finasteride on vascular endothelial growth factor. Scand J Urol Nephrol 2002; 36(3):182-187
34. Liu XD, Li H, Bu H et al. Effects of finasteride on capillary in the ventral prostate of rat. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2004; 35(2): 226-228
35. Pareek G, Shevchuk M, Armenakas NA et al. The effect of finasteride on the expression of vascular endothelial growth factor and microvessel density: a possible mechanism for
decreased prostatic bleeding in treated patients. J Urol 2003; 169(1): 20-23
36. Donohue JF, Hayne D, Karnik U et al. Randomized, placebo-controlled trial showing that finasteride reduces prostatic vascularity rapidly within 2 weeks. BJU Int 2005; 96(9): 1319-1322
37. Kaya C, Ozyurek M, Turkeri LN. Comparison of microvessel densities in rat prostate tissues treated with finasteride, bicalutamide and surgical castration: a preliminary study. Int J Urol 2005; 12(2): 194-198
Поступила в редакцию 19.01.2006 г.
