CC BY
45
Таблица
Клиническая эффективность лечения на 3 сутки
Показатели Традиционная терапия (n=61) Небулайзерная терапия (n=68)
абс. % абс. %
Кашель Прекратился 8 13,3 23 33,3
Уменьшился 41 66,7 36 53,3
Без изменений 12 20 9 13,3
Одышка Прекратился 20 33,3 52 76,5
Уменьшился 37 60 15 22
Без изменений 4 6,7 1 1,5
Хрипы Исчезли 11 18 41 60,3
Уменьшились 38 62 22 32,4
Сохранились 12 20 5 7,3
Таким образом, использование небулайзерной терапии позволяет оптимизировать лечение больных БА, уменьшить длительность и частоту госпитализации детей с БА, особенно раннего возраста, снизить потребность в парентеральном введении препаратов. Быстрая ликвидация симптомов обструкции будет способствовать уменьшению тяжести течения обострения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Геппе Н.А. Небулайзерная терапия при бронхиальной астме у детей // Пульмонология.- 1999.-№2.- С.44-48.
2. Геппе Н.А. Небулайзерная терапия при обострении бронхиальной астмы у детей // Русский мед. журнал. - 1999.- Т.7, №11.- С.505-509.
3. Национальная программа Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика // Русский мед. журнал.-1998.- Т.6, №2.- С.3-48.
□ □□
УДК 616.71-018.4-02:616.248-085.357
Е.А.Кочеткова, Т.Н.Суровенко, Е.Е.Петешова, Б.И.Гельцер
ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ И СИСТЕМНЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Владивостокский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав.кафедрой - д.м.н., профессор Б.И.Гельцер)
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Изучение показателей плотности костной ткани у больных бронхиальной астмой в зависимости от вида глюкокортико-идной терапии.
Материалы и методы. Оценивали денситомет-рические показатели плотности кости у 99 пациентов с бронхиальной астмой в зависимости от характера, дозы и длительности проводимой базисной терапии.
Результаты. Снижение плотности костной ткани (ПКТ) более выражено при приёме перо-ральных глюкокортикоидов (ГК), чем при лечении ингаляционными. Влияние топических ГК на плотность кости определяется их биодоступностью. Потеря костной плотности более заметна у пациентов, получающих беклометазон, и минимальная - у лиц с базисной терапией флютиказо-ном.
Заключение. Значительные потери плотности кости у больных бронхиальной астмой можно предотвратить за счет рациональной базисной ГК-терапии, в первую очередь, используя ингаляционные стероиды с низкой степенью биодоступности.
SUMMURY
E.A.Kochetkova, T.N.Sourovenko, E.E.Peteshova, B.I.Geltser
EFFECT OF INHALATION AND SYSTEMIC GLUCOCORTICOIDS ON BONE TISSUE DENSITY IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA
Aim. To study bone density indices for patients with bronchial asthma depending on basic therapy.
Materials and methods. Densitometric indices of bone for 99 patients with bronchial asthma depending on basic therapy conducted, dose and duration of glucocorticoids (GC).
Results. Decrease of bone density is more evident when peroral glucocorticoids GC are taken than in case of inhalation treatment. Effect of inhalation GC on bone density is determined by bioavailability. Decrease of bone density is more evident with patients taking beclometasone and the minimum level of it is observed with those who was basically treated with fluticasone.
Conclusion. Considerable losses of bone density in patients with bronchial asthma may be prevented by application of rational basic GC-therapy using firstly inhalation steroids with low level bio-availability.
Остеопороз (ОП) - одно из наиболее распространенных и все еще недостаточно изученных заболеваний костной системы [3]. Являясь широко распространенным обменным заболеванием, ОП может рассматриваться, как причина смертности и увеличения расходов на здравоохранение [4, 15]. Одна из первостепенных причин, определяющих актуальность проблемы ОП для практической медицины, связана с большим количеством вызываемых им осложнений
и, в первую очередь, переломов, которые возникают даже от минимальной травмы [7]. Довольна высока и продолжает увеличиваться распространенность различных форм вторичного ОП, развивающихся у больных с эндокринной патологией, диффузными заболеваниями почек, хроническими обструктивны-ми болезнями легких, заболеваниями желудочнокишечного тракта с синдромом мальабсорбции, а также у пациентов, длительно получающих глюко-кортикоиды (ГК), антиконвульсанты, цитостатики и
др. [3, 14].
Особое место принадлежит изменениям костной ткани при бронхиальной астме (БА). Поэтому в течение последних лет ОП является одной из значимых проблем для клинической пульмологии, что определило интенсификацию научных исследований в этом направлении [9, 16]. Ключевое значение в терапии БА занимают ГК, которые блокируют основные патогенетические механизмы заболевания, и именно это определяет необходимость их использования в случаях тяжелого и среднетяжелого течения. Так, приблизительно 50-60% больных БА или постоянно принимают стероиды, или же им проводят продолжительный курс лечения [6]. Поэтому традиционно развитие ОП при БА рассматривается как одно из наиболее характерных и тяжелых осложнений ГК терапии. В этой связи риск проявлений нежелательных эффектов, особенно заметных в отношении костной ткани, лимитирует их использование. В настоящее время большие надежды возлагают на ингаляционные ГК, рациональная терапия которыми снижает потенциальную опасность этого серьезного осложнения. В то же время в клинических исследованиях последних лет показано, что не только системные, но и ингаляционные ГК оказывают негативное действие на костный метаболизм [11, 13, 17]. Однако, данные, касающиеся влияния ингаляционных ГК на плотность костной ткани (ПКТ), противоречивы. Так, в ряде работ не обнаружено связи между применением ингаляционных стероидов у больных БА и изменением ПКТ. Указывается, что ингаляционные ГК безопасны даже в высоких дозах и при длительном применении [9].
Цель настоящего исследования заключалась в сравнительном изучении влияния системных и ингаляционных ГК с различной степенью биодоступности на ПКТ у больных БА.
Материалы и методы
В исследование включили 99 пациентов с БА (45 мужчин и 54 женщин) в возрасте от 20 до 71 года. С учётом характера медикаментозной терапии все па-
циенты с БА были ранжированы на 2 группы. В I группу включены 22 человека, которые для лечения основного заболевания постоянно получали системные ГК от 5 до 30 мг/сут (в среднем 17,0 мг в пересчете на преднизолон). Длительность терапии составляла от 8 до 26 лет (в среднем 14,5). В II группу вошли 75 человек, принимающие в качестве базисной терапии ингаляционные стероиды с различной степенью биодоступности. С учётом биодоступности применяемых в качестве базисной терапии БА ингаляционных ГК все пациенты были ранжированы на 4 подгруппы. В подгруппу IIA мы включили 35 пациентов, получающих ингаляционный беклометазон дипропионат (Бекотид, Glaxo Welkom, Великобритания) на протяжении от 0,4 до 13 лет (в среднем 4,9±0,4 лет) в дозе от 800 до 2000 мкг/сут (средняя доза 1411,43±64,0 мкг/сут). В подгруппу ПБ вошло 17 человек, которые для лечения БА использовали флу-нисолид (Ингакорт, Берингер Ингельхайм, Германия) в дозе от 800 до 2000 мкг/сут (в среднем 1135,29±73,3 мкг/сут) в течение от 0,5 до 8 лет (в среднем 3,74±0,5 лет). Необходимо отметить, что флунисолид на фармацевтическом рынке г. Владивостока реализуется с 1995 г. В связи с этим в данную группу вошли пациенты, принимающие данный препарат в течение последних 3-5 лет. Приёму флунисолида предшествовала терапия беклометазоном. Подгруппу ПВ составили 11 пациентов, принимавших флютиказона пропионат (Фликсотид, Глаксо Вэлком, Великобритания) в дозе от 800 до 2000 мкг/сут (в среднем 966,6±61,5 мкг/сут) на протяжении от 1 до 4 лет (в среднем 2,22±0,5 лет). Во ПС подгруппу вошло 12 человек, использующих будесонид форте (Пульми-корт, Россия) в дозе от 800 до 2000 мкг/сут (в среднем 940,4±44,2 мкг/сут) на протяжении от 0,5 до 2 лет (в среднем 1,5±0,22 года).
Диагностика тяжести астмы осуществлялась на основании адаптированного к российским условиям консенсуса по БА (GINA, 1995 г.). Средняя тяжесть астмы диагностирована у 57 лиц, тяжёлое течение - у 42 больных. Контрольную группу составили 50 человек того же возраста и пола.
Плотность костной ткани измеряли методом ультразвуковой денситометрии с помощью аппарата ”Sound Scan Compact” (Myriad Ultrasound System LTD, Израиль). ПКТ выражали в стандартных отклонениях (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы (T-критерий). Нормальная ПКТ диагностировалась при значениях Т-критерия от 1SD до -1SD включительно, остеопения - от -1SD до -2,5SD, а ОП - менее -2,5SD. Диагностически значимыми показателями для тяжелого ОП являлись снижение Т-критерия менее -2,5 SD и наличие одного или нескольких переломов без значительной травмы в ближайшем анамнезе [3, 4].
Из группы обследованных были отдельно выделены 36 женщин с БА в возрасте от 50 до 64 лет (в среднем 56,9±0,9 лет), что соответствует постменопаузальному периоду. Учитывая вероятность развития постменопаузального ОП в этом возрасте, мы провели сравнительный анализ результатов исследо-
вания ПКТ среди женщин данной группы и у 118 женщин с физиологической менопаузой, не страдающих БА (средний возраст 53,7±0,4 года). Никто из обследованных не получал заместительную гормональную терапию. С увеличением возраста степень выраженности костных потерь возрастает, поэтому мы провели также сравнительный анализ ПКТ у 24 мужчин с БА пожилого возраста (средний возраст 69,9±0,5 года) и 25 мужчин соответствующего возраста без БА.
Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывали на персональном компьютере в программе Microsoft Excel с использованием пакета статистической обработки данных.
Результаты и обсуждение
Результаты денситометрического исследования убедительно показывают различия в структуре ос-теопенического синдрома у больных БА в зависимости от вида медикаментозной терапии. При сравнительной оценке влияния ингаляционных и системных стероидов на ПКТ зарегистрировано существенно меньшее снижение плотности кости в первом случае (Т=-1,37±0,15 SD, Т=-3,04±0,3 SD соответственно, р<0,001).
Значимость ятрогенного фактора в патогенезе ОП у больных БА подтверждают данные о частоте переломов костей у данной категории больных. В таблице приведены сводные данные о частоте переломов на фоне ГК-терапии. По нашим данным, 55% больных, получающих системные ГК имеют спонтанные или от незначительной травмы переломы костей. Интересно, что даже на фоне приема топических стероидов в 15,5% случаев регистрируются переломы в ближайшем анамнезе. Таким образом, возникает вопрос об остеопенических эффектах ингаляционных стероидов с различной степенью биодоступности.
Однако на сегодняшний день не существует однозначной оценки действия топических ГК на плотность кости. Известно, что часть ингаляционных ГК, минуя лёгкие, в неизменённом виде попадает в большой круг кровообращения, где во время прохождения через печень метаболизируется в активные метаболиты. Попадая в системный кровоток и обладая ГКак-
тивностью, ингаляционные стероиды могут приводить к развитию нежелательных побочных эффектов различной выраженности [5]. В целом, системное влияние ингаляционных ГК определяется следующими факторами: дозой препарата, его биодоступностью, длительностью приёма, видом дозирующего устройства. По данным литературы, остеопеническое действие беклометазона дипропионата возможно уже при дозе 800-1000 мкг/сут, однако более значимые нарушения костного метаболизма чаще наблюдаются при приёме более 1200-1600 мкг/сут [1]. При исследовании системного действия флунисолида и буде-сонида показано, что только 39% и 23% введённой дозы оказывается в общем кровотоке, в то время как эта величина у беклометазона и флютиказона пропионата достигает 70% [1, 5]. Вместе с тем, крайне низкая биодоступность флютиказона пропионата обусловлена почти полной его конверсией в неактивные метаболиты при первом прохождении через печень, что значительно снижает риск развития системных эффектов. В то же время, в литературе лишь фрагментарно отражены вопросы о связи между нарушениями костного метаболизма, дозой ингаляционных стероидов и длительностью их приёма. В связи с этим, особый практический интерес представляет сравнительная оценка влияния некоторых топических ГК на ПКТ в зависимости от их биодоступности, а также дозы и длительности терапии.
Результаты наших исследований показали, что степень снижения плотности кости была более выражена у пациентов, получавших беклометазон дипропионат (Т-критерий=-1,72±0Д8Б) по сравнению с флунисолидом (Т-критерий=-1,21±0Д8Б, р<0,05), будесонидом (-0,9±0,028Б, р<0,01) и флютиказоном дипропионатом (0,2±0,028Б, р<0,01). Как видно, наименьшая потеря ПКТ имеет место у лиц подгруппы 11В, в качестве базисной терапии принимающих флютиказон, что согласуется с результатами других исследователей [18]. Снижение ПКТ, ассоциированное с клинически выраженным ОП, было выявлено только во подгруппе 11А у 6 человек (=-2,72±0,158Б). Следовательно, даже ингаляционные ГК с декларированными минимальными побочными эффектами снижают ПКТ.
Таблица
Частота переломов костей на фоне ГК-терапии при БА (сводные данные)
Авторы Количество больных Частота переломов, % Доза, мг/сут Длительность, лет
Adinoff, 1983 [7] 128 11 30 8
Luengo, 1991 [12] 35 20 8 9
123 27,6 (-) (-)
сГК - 22 55 17 14 5
Собственные данные, 1999 [2] иГК - 63 15,5 1411* 5
сГК+иГК - 21 42 (-) (-)
Примечание: сГК - системные ГК, иГК - ингаляционные ГК, * - доза в мкг/сут, (-) - данных нет.
По мнению ряда авторов, остеопенические эффекты как системных, так и ингаляционных ГК зависят от длительности и дозы проводимой терапии. В настоящей работе нами установлена тесная обратная корреляционная зависимость между длительностью приёма системных ГК (г=-0,85), а также бекломета-зона (г=-0,53, р<0,05), будесонида (г=-0,64, р<0,01) и флунисолида (г=-0,62, р<0,01) и снижением ПКТ. Не отмечено снижения ПКТ у 2-х пациентов БА, принимающих беклометазон, на первом году заболевания (Т=0,7±0,4). Остеопения выявлена у 10 человек с длительностью приёма данного препарата менее 4 лет (Т-критерий = -1,13±0,2). ОП диагностирован у 1 пациента, принимающего беклометазон в течение 7 лет, и у 5 человек с длительностью приёма препарата более 8 лет. Аналогичная динамика отмечена и в отношении флунисолида. Так, на фоне использования препарата в течение 4 лет Т-показатель составил -0,98±0,1 (г=-0,62, р<0,01). С увеличением длительности терапии ПКТ имеет отчётливую тенденцию к снижению (Т=-1,63±0,1, р<0,05). Максимальная потеря плотности кости выявлена у пациентов, принимающих флунисолид в течение последних 5 лет (суммарно, с учётом предшествующей терапии бек-лометазоном - 8 лет).
Общепринятой является точка зрения о том, что ГК-индуцированная потеря плотности кости нарастает по мере увеличения дозы препарата. Однако, по данным литературы, нет единого мнения в отношении “критической” дозы ГК, инициирующей снижение ПКТ [11]. В настоящей работе мы выявили обратную корреляционную связь между дозой таблети-рованных ГК и снижением ПКТ (г=-0,71, р<0,001). Однако, нами установлено, что остеопенические эффекты только некоторых ингаляционных стероидов зависят от дозы препаратов.
Так, выявлена обратная корреляционная связь между дозой ингаляционного беклометазона и уровнем ПКТ (г=-0,69, р<0,01). Минимальное снижение плотности кости (Т=-1,24±0,1), соответствующее остеопении, отмечено среди пациентов, доза бекломе-тазона у которых составила 1000 мкг/сут. С увеличением дозы препарата уровень снижения ПКТ равномерно нарастал и при суточной дозе 1600 мкг/сут Т-критерий составил -1,82±0,1. Максимальная потеря плотности кости (Т=-3,05±0,6) выявлена при приёме 2000 мкг/сут беклометазона. Относительно безопасной в отношении ПКТ являлась доза, соответствующая 800 мкг/сут. Установлено также, что суточная доза беклометазона оказывала большее влияние на ПКТ, чем длительность терапии. Остеопенические эффекты нарастают и при увеличении дозы флютика-зона пропионата. В то же время уровень снижения ПКТ по мере увеличения дозы флунисолида и буде-сонида был не так очевиден, что может быть объяснено небольшим количеством наблюдений.
Сравнительный анализ ПКТ у женщин с физиологической менопаузой без БА и с БА показал, что у 73% женщин с БА старше 45 лет диагностируется остеопенический синдром, в то время как у женщин с физиологической менопаузой без БА - в 44,1%. При-
чем наибольший процент ОП тяжелой степени зарегистрирован у женщин с БА. ОП у мужчин пожилого возраста с БА установлен в 79% случаев, что на 32% выше, чем у лиц соответствующего возраста без БА. Следует отметить, что показателей ПКТ, соответствующих по классификации ВОЗ возрастной норме, у мужчин с БА пожилого возраста зафиксировано не было в отличие от группы сравнения, где нормальные показатели ПКТ зарегистрированы у 18% обследованных. Таким образом, увеличение доли ОП среди женщин в менопаузе и мужчин пожилого возраста с БА по отношению к группе лиц соответствующего возраста, но без сопутствующей лёгочной патологии, можно объяснить еще одним потенциальным механизмом ГК, а именно их влиянием на синтез половых гормонов. Установлено, что лечение ГК связано с угнетением синтеза фолликулостимулирующего гормона, стимулирующего секрецию эстрогенов. Применение ГК ассоциируется также со снижением концентрации тестостерона у мужчин. В свою очередь, дефицит этих гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для усиления костной резорбции и развития ОП [4, 8].
Таким образом, значимость ятрогенного фактора на костную плотность у больных БА не вызывает сомнений. При этом снижение ПКТ более выражено при приёме пероральных ГК, чем при ингаляционных. В то же время влияние ингаляционных ГК на плотность кости определяется их биодоступностью. Поэтому профилактика ОП при БА должна в первую очередь заключаться в оптимизации схем лечения данного заболевания на основе использования рациональной ГК-терапии, включающей прием адекватных доз ингаляционных ГК с низкой биодоступностью, применения спейсеров для уменьшения системной абсорбции ГК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания.- М.: Универсум Паблишинг, 1996.- С.124-126.
2. Кочеткова Е.А. Функциональное состояние
костной ткани у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом и коррекция его нарушений альфакальцидолом: Автореф.
дис...канд.мед.наук.- Владивосток, 2000.- 24 с.
3. Марова Е.А. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии.- 1998.- №1.- С.8-12.
4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.Л. Проблема остеопороза в ревматологии.- М.: Стин, 1997.- 429 с.
5. Утешев Б.С. Роль фармакокинетических характеристик ингаляционных глюкокортикостероидов в выборе противовоспалительной терапии бронхиальной астмы (анализ литературы) // Московский медицинский журнал.- 1997.- №4.- С.2-4.
6. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.- М., 1997.-Т.1.- 431 с.
7. Adinoff A.D., Hollister J.R. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma // New Engl. J. Med.- 1983.- Vol.309, №25.- Р.265-268.
8. Boulet L.P., Milot J., Gagnon L. et al. Long-term influence of inhaled corticosteroids on bone metabolism and density. Are biological markers predictors of bone loss? // Am.Respir.Crit.Care Med.- 1999.- Vol.159, №3.
- Р.838-844.
9. Golstein M.F., Fallon J.J.Jr., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease // Chest.- 1999. - Vol.116, №6.- Р.1733-1749.
10. Ledford D., Apter A., Brenner A.M. Osteoporosis in the corticosteroid-treated patient with asthma // J.Allergy Clin. Immunol.- 1998.- Vol.102, №3.- Р.353-362.
11. Lespessailles E., Poupon S., Andriambelosoa N. et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: is the bone density the only explanation? // Joint Bone Spine.- 2000.
- Vol.67, №2.- Р.119-126.
12. Luengo M., Picado C., Del Rio L., Montserrat J.M. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involution osteoporosis: a comparative study // Thorax. -1991.- Vol.46.- P. 803-806.
13. Matsumoto H., Ishihara K., Hasegawa T., Sakamoto H. Effects on bone metabolism of asthma treatment with beclomethasone dipropionate (BDP) inhalation and short term burst of oral steroids // Nippon. Kyobu. Shik-kan. Gakkai. Zasshi. - 1994.- Vol.32, №3. - Р.970-976.
14. Bellantoni M.F. Osteoporosis prevention and treatment // American Family Physician.-1996. -Vol.54.-Р.986-992.
15. Reid I.R. Steroid osteoporosis // Osteoporosis Int.-1993. - Vol.1.- Р.144-146.
16. Villareal M.S., Klaustemeyer W.B., Hahn T.G. Osteoporosis in steroid-dependent asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 1996.- Vol.76, №4.- Р.369-372.
17. Wisniewski A.F., Lewis S.A., Green D.J. et al. Cross sectional investigation of the effect of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma // Thorax.- 1997.- Vol.52, №10.-Р.853-860.
18. Woodcock A. Effects of inhaled corticosteroids on bone density and metabolism // J. Allergy Clin. Immunol.- 1998.- Vol.101, №3.- Р.456-459.
□ □□
УДК 616.248:61(1-11)
В.А.Тарнуев
МЕТОДЫ ВОСТОЧНОЙ ТРАДИЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Научная группа ДНЦ ФПД СО РАМН (г. Улан-Удэ)
РЕЗЮМЕ
На основе сравнительного изучения выявлены наиболее эффективные и безопасные сочетания китайских методов акупунктуры и лечебного кровопускания, тибетской фитотерапии и современных фармакопрепаратов при лечении 150 больных с различными формами бронхиальной астмы.
SUMMARY V.A. Tarnuev
ORIENTAL MEDICINE METHODS FOR TREATING BRONCHIAL ASTHMA
Research Laboratory, FSC PPR SB RAMS, Ulan-Ude
Chinese acupuncture methods and bloodletting, Tibet phytotherapy combined with drug therapy have been effectively used to treat 150 patients with bronchial asthma.
По данным эпидемиологических исследований последних лет бронхиальная астма (БА) становится одной из самых актуальных социальных и медицинских проблем. В некоторых станах распространенность БА носит характер эпидемии, достигая 30% среди детского населения. Изучение опыта древневосточной медицины показывает высокую эффективность ее методов и средств при лечении БА, особенно на ранних стадиях заболевания, когда нередко наблюдается стойкая и продолжительная ремиссия. Но в настоящее время методы традиционной медицины, разработанные в иных исторических, экологических и социальных условиях, без учета мощной современной фармакологической коррекции состояния организма, неизбежно применяемые на фоне фармакотерапии, безусловно, не всегда могут оказывать желаемое положительное действие. Поэтому особую актуальность приобретает исследование эффективности и безопасности сочетания методов восточной и современной медицины с целью дальнейшего успешного их применения в терапевтической практике.
