CC BY
49
УДК: 616.72-002.158:616.12-008.334:616-097
ВЛИЯНИЕ ИНФЛИКСИМАБА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ И ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
Е.В. Мащенко Л.И. Князева Л.А. Князева И.И. Горяйнов
Курский
государственный
медицинский
университет
e-mail:
kafedra_n1@ bk.ru
Представлены результаты исследований показателей цитокинового профиля (ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10) и структурно-функциональных характеристик сосудистого русла (индексы А1х, А$1, скорость распространения пульсовой волны) у 76 больных (50 женщин и 26 мужчин псориатическим артритом (ПсА) с высокой и умеренной активностью заболевания. Установлено наличие провоспалительной цитокинемии, увеличение концентрации ИЛ-10 при ПсА. Определено снижение эластичности (увеличение индексов А1х, ASI) и увеличение жесткости (увеличение СРПВ) при ПсА. Установлены достоверные корреляционные связи между уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) и СРПВ (г=0,54, р<0,05, г=0,47, р<0,05, г=0,58, р<0,05 соответственно), индексами А1х, ASI и уровнем ИЛ-10 (г=0,43, р<0,05, г=0,47, р<0,05).
Выявлено, что терапия инфликсимабом в течение 50 недель наряду с активным противовоспалительным действием приводит к снижению жесткости и увеличению эластичности сосудистого русла у больных ПсА.
Ключевые слова: провоспалительные и противовоспалительные цитоки-ны, жесткость сосудистого русла, инфликсимаб, псориатический артрит.
Псориатический артрит (ПсА) — хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, обычно ассоциированное с псориазом, сопровождается повышением риска смертности от кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с популяцией в 1,6 раза [14]. При ПсА чаще, чем в популяции, регистрируют заболевания, связанные с прогрессированием атеросклероза: артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца. При этом к факторам сердечно-сосудистого риска при псориатическом артрите относят высокую активность заболевания, увеличение СОЭ, рентгенологическую деструкцию суставов [9, 12]. Исследования последних лет показали важную тесную взаимосвязь патологических изменений, связанных с повышением жесткости артериального русла и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [3, 6, 15]. Жесткость артериальной стенки названа независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии. Однако надо отметить, что жесткость сосудистого русла и механизмы ее прогрессирования у больных с различными формами ПсА нуждаются в уточнении.
Поэтому изучение связи между активностью иммунного воспаления, определяющего прогрессирование ПсА, и показателями жесткости сосудистой стенки имеет важное значение с позиций уточнения механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при ПсА, оптимизации терапии. С учетом важности воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний следует полагать, что методы лечения, влияющие на активность ПсА, способны снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Все это определяет перспективность клинического исследования жесткости сосудистой стенки, ее взаимосвязи с активностью иммунного воспаления у больных ПсА.
В последние годы в лечении ПсА наметился значительный прогресс, обусловленный разработкой и внедрением в клиническую практику нового класса противовоспалительных средств — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), значительно расширивших терапевтические возможности при ПсА. В последние годы в качестве базисной противовоспалительной терапии у больных ПсА достаточно широко применяются ингибиторы ФНО-а, в частности, инфликсимаб [2, 5, 7]. И если подавление активности воспалительного процесса при ПсА под воздействием инфликсимаба не вызывает сомнений, то влияние на структурно-функциональное состояние сосудистого русла и кардиоваскулярную заболеваемость и смертность до сих пор окончательно не установлено.
Целью работы явилось изучение взаимосвязи провоспалительной цитокине-мии и жесткости сосудистой стенки у больных ПсА и их динамики на фоне терапии инфликсимабом.
Материалы и методы исследования. Обследовано 76 больных с полиарт-ритическим вариантом ПсА с умеренной (2,4>DAS4<3,7) и высокой (DAS4>3,7) активностью, длительностью заболевания от 2 до 10 лет (из них 50 женщин и 26 мужчин). Средний возраст обследованных составил 42,3±8,2 года. Группа контроля представлена 20 здоровыми донорами.
Критериями включения пациентов в исследование явились: полиартритическая (ревматоидоподобная) форма ПсА с высокой (DAS4>3,7) и умеренной активностью (2,4>DAS4<3,7); распространенный псориаз; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению ГИБП; пациенты, получавшие в качестве ГИБП инфлик-симаб.
Критериями исключения пациентов из исследования явились: ПсА минимальной степени активности; все другие формы ПсА за исключением ревматоидоподобной; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование; инфекционно-воспалительные процессы любой локализации.
Контроль эффективности проводимой терапии осуществлялся на основании анализа клинической симптоматики ПсА с использованием комбинированного индекса активности заболевания — индекса PASI (Psoriatic Area Severity Index); DAS(Disease Activity Score); ACR (критерии Американской коллегии Ревматологов) и PSARC (Psoriatic Arthtitis Response Citeias) после 50 недель терапии. Инфликсимаб вводили внутривенно капельно по 200 мг в соответствии с рекомендуемой схемой: через 2, 4, 6 недель после первой инфузии, затем каждые 8 недель в течение 50 недель.
Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-10 исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем НОО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург).
Параметры жесткости сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Петр Телегин» г. Новосибирск и программного комплекса BPLab.
Определялись следующие показатели: РТТ — время распространения пульсовой волны (мс); ASI — индекс ригидности стенки артерий; AIx — индекс аугментации (%); SAI — систолический индекс площади (%); СРПВ (см/с) — скорость распространения
А + L (ASc + AA +1/3 AB) пульсовой волны (вычислялась по формуле СРПВ =----------------------pw------------’
где 1ао — расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lср(ASc+AA.+l/з AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента ранговой корреляции Спирмена с применением программного комплекса STATISTICA 6,0 forWindows.
Результаты исследований и их обсуждение. Определение показателей, характеризующих упруго-эластические свойства артериального русла у больных ПсА, показало снижение показателя времени распространения пульсовой волны (PTT) на 13,5±0,4% (p<0,05) в сравнении с контролем. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt) max, косвенно отражающая нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны, была в 1,5±0,3 раза меньше (при р<0,01) у больных ПсА (620,8±10,9 мм рт. ст./с) по сравнению с группой контроля. Индекс ригидности (ASI) составил 45,4±3,1 у больных с ПсА, что в 1,3±0,4 (р<0,05) раза превышало контрольные значения (35,1±1,8).
Индекс аугментации (AIx), определяющий эластичность артериального русла, был выше в 3,1±0,6 раза у больных с ПсА по сравнению с показателем в группе контроля (-9,7±0,8% и -29,8±2,3% соответственно). Выявлено повышение систолического индекса площади (Ssys) на 16,8±1,6% в группе обследованных больных с ПсА в сравнении с контролем. Данные изменения свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудов у больных ПсА. Установлены достоверные зависимости между длительностью
ПсА и индексом ригидности, индексом аугментации (х2=11,8, р<0,05; Х2=12,4, р<0,05 соответственно).
Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска, выявило ее повышение у больных с ПсА на 10,8±0,6% (р<0,05) в сравнении с контролем (119,8±4,1 см/с). Проведенный корреляционный анализ установил наличие достоверных связей между величиной индекса DAS4, определяющего активность заболевания, и СРПВ (г=0,59, р<0,05).
Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных ПсА имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся снижением эластичности и повышением жесткости сосудистой стенки, коррелирующие с длительностью и активностью заболевания.
С учетом патогенетического значения дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ПсА, также важной их роли в реализации процессов регуляции тонуса сосудов, дисфункции эндотелия и модуляции функций сосудистой стенки [1, 10, 12, 14], проведено определение цитокинового профиля в сыворотке крови больных ПсА.
Исследование исходного уровня цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10 в сыворотке крови больных ПсА показало достоверное увеличение ФНО-а в 6,96±1,1 раза (р<0,05), ИЛ-1Р — в 2,7±0,8 раза (р<0,05), ИЛ-6 — в 13,1±2,7 раза (р<0,05), ИЛ-10 — в 4,7±0,6 раза (р<0,05) в сравнении с контрольными показателями (табл.). В каскаде провоспалительных цитокинов при ПсА ключевое значение принадлежит ФНО-а, концентрация которого повышается в биологических средах и тканях организма, в частности, очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови [2].
Таблица
Показатели цитокинового профиля в сыворотке крови больных ПсА
№ Группы ФНО-а ИЛ-1Р ИЛ-6 ИЛ-10
п/п обследованных пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл
1 Группа контроля 32,2±4,6 36,1±6,3 13,2±1,9 13,4±2,6
2 Больные ПсА 224,4±14,2*1 96,8±7,4*1± 172,4±9,2*1 62,6±4,2*1
Примечание: * — отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05).
Известно, что ФНО-а проявляет множественные провоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, имеющие функциональное значение в развитии аутоиммунных, тромботических и атеросклеротических нарушений при ревматических заболеваниях. ФНО-а усиливает синтез белков острой фазы гепатоцитами, активирует моноциты, стимулирует фагоцитоз и продукцию свободных радикалов, индуцирует экспрессию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФ-у гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста Рх) и клеточных молекул адгезии, вызывает неоангиогенез; увеличивает выработку коллагена II типа. ФНО-а может способствовать развитию инсулинорезистентности, дислипо-протеинемии, резорбции костной ткани и других метаболических нарушений [15]. Важно подчеркнуть, что ФНО-а в цитокиновой иерархии занимает стабильно более высокую позицию и стимулирует продукцию ИЛ-1Р, ИЛ-6 [10, 11], ФНО-а и ИЛ-1Р обладают синергической и самоиндуцирующей активностью, потенцируя развитие синовита с лейкоцитарной инфильтрацией сустава [2]. ФНО-а и ИЛ-1Р являются мощными индукторами ИЛ-6, которому принадлежит важная роль в патогенезе ПсА. ИЛ-6 синтезируется в большом количестве в ответ на системное воспаление, синергически взаимодействуя с ИЛ-1Р и ФНО-а, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса. ИЛ-6 является мультифункциональным Т^2-цитокином, участвующим в дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела, а также в регуляции острофазового ответа [11].
Определение концентрации ИЛ-10, обладающего противовоспалительной активностью, показало увеличение его сывороточной концентрации в 4,7±0,6 раза (р<0,05) при ПсА в сравнении с контролем. ИЛ-10 продуцируется моноцитами, CD5+ — В-клетками, макрофагами, CD4+ Т-клетками. Этот цитокин подавляет экспрессию ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и матриксных металлопротеаз, ингибирует активность макрофагов, регулирует экспрессию молекул адгезии УСАМ-1 эндотелиальными клетками [1]. Гиперпродукцию ИЛ-10 при ПсА можно рассматривать в качестве механизма ограничения бесконтрольного развития воспаления и предотвращения неограниченного повреждения собственных тканей [4]. Следует при этом отметить, что хроническая гиперпродукция ИЛ-10 может сопровождаться активацией ШК-клеток, увеличением продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ФНО-а, ИНФ-у), развитием иммуностимулирующих эффектов [8].
Проведение многофакторного корреляционного анализа установило наличие достоверных прямых взаимосвязей между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями цитокинового профиля. Положительная корреляционная зависимость определена между сывороточной концентрацией ИЛ-1Р и величиной СРПВ (г=0,54, р<0,05); ИЛ-6 и СРПВ (г=0,47, р<0,01); ФНО-а и СРПВ (г=0,58, р<0,05); ИЛ-10 и СРПВ (г=0,41, р<0,05), между ИЛ-1Р и АГх, ASI (г=0,39, р<0,05, г=0,43, р<0,05); ИЛ-6 и AIx, ASI (г=0,51, р<0,05, г=0,49, р<0,05 соответственно); ФНО-а и АГх, ASI (г=0,6з, р<0,05, г=0,66, р<0,05); ИЛ-10 и А!х, ASI (г=0,43, р<0,05, г=0,47, р<0,05).
Наличие высокой степени корреляционной зависимости между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями иммунного статуса свидетельствует о патогенетической роли ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10 в повышении жесткости артериального русла у больных ПсА, что напрямую обусловлено свойствами данных цитокинов не только определять активность и прогрессирование заболевания, но и потенцировать развитие эндотелиальной дисфункции, активировать систему свертывания крови, усиливать тромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, снижать продукцию N0, поддерживать активность воспаления эндотелия сосудистого русла, усугублять гипер- и дислипидемию [1]. Надо отметить, что ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином и обладает защитным эффектом по отношению к развитию атеросклеротического поражения сосудистой стенки, заключающимся в снижении продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а), индукции рецепторного антагониста ИЛ-1, снижении экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками [4]. Однако при ПсА степень увеличения продукции ИЛ-10 может быть недостаточной для подавления активности воспаления, что приводит кхронической гиперпродукции ИЛ-10, сопровождающейся увеличением экспрессии провоспалительных цитокинов с активацией воспаления эндотелия сосудов.
Анализ клинической эффективности инфликсимаба у больных ПсА показал, что число пациентов с ответом по DAS4 (DAS<2/4) равнялось 88,15%. Общее снижение среднегруппового индекса PASI после 50 недель терапии инфликсимабом составило 86,8%, критериев ACR 20/50/70 достигли 25%; 30,3% и 44,7% больных соответственно. К концу 50-й недели терапии инфликсимабом критериям PSARC соответствовало 75% больных. PASI 70 и PASI 90 соответствовали 71,1 и 28,9% больных ПсА, что свидетельствует о достаточно высокой клинической эффективности инфликсимаба.
Изучение влияния терапии инфликсимабом на показатели иммунного статуса у больных ПсА показало следующие результаты. После 50 недель лечения выявлено достоверное уменьшение сывороточной концентрации изучаемых цитокинов: содержание ФНОа снизилось на 69,5±2,3% (р<0,05), ИЛ-1р-на 60,4±3,2% (р<0,05), ИЛ-6 — на 59,8±2,9% (р<0,05), ИЛ-10 — на 39,9±0,4% (р<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о корригирующем действии инфликсима-ба на провоспалительную цитокинемию. Важно также отметить, что под влиянием инфликсимаба происходит модуляция иммунокомпетентных клеток, что выражается в увеличении числа регуляторных Т-клеток, повышении порога активации CD3, восстановлении баланса между синтезом цитокинов ^1/^2, что сопровождается положительной клинической динамикой заболевания [13].
Оценка упруго-эластических свойств артериального русла после 50 недель применения инфликсимаба у больных ^A показала достоверное увеличение РТТ на 9,l±0,2%, (133,1±2,7 мс).
Максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)max (мм рт. ст./c) на фоне лечения инфликсимабом повысилась на 28,3±3,4% (p<0,01) и достоверно не отличалась от уровня контроля.
Индексы аугментации (AIx) и ригидности (ASI) уменьшились в 1,8±0,2 раз (р<0,05) и на 23,4±3,5% (p<0,05) соответственно, что свидетельствует о повышении эластичности артериального русла.
Среднее значение Ssys у больных ^A после лечения инфликсимабом существенно не отличалось от контроля. После терапии инфликсимабом СРПВ уменьшилась на 7,1±1,8% (p<0,05) в сравнении с исходным показателем и достоверно не отличалась от контрольного значения. Известно, что СРПВ характеризует жесткость сосудистого русла, ее снижение свидетельствует об улучшении структурно-функциональных свойств сосудистого русла и уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Выводы
1. У больных ПсA установлено повышение жесткости и снижение эластичности сосудистого русла, коррелирующее с длительностью и активностью заболевания.
2. Прогрессирование нарушений упруго-эластических свойств артериального русла у больных ^A напрямую связано с увеличением концентрации в сыворотке крови ИЛ-lP, ИЛ-6, ФЖ-а, ИЛ-і0.
3. Инфликсимаб наряду с клинической активностью обладает вазопротектив-ным действием, что характеризуется снижением жесткости и увеличением эластичности сосудистой стенки при ^A.
Литература
1. Aлексaндровa, E.H. Иммунологические маркеры антифосфолипидного синдрома. Ч. II: Маркеры повреждения эндотелия, воспаления и активации клеточного иммунитета / E.H. Aлексaндровa, A.A. HовикоB/ Т.М. Решетняк, Е.Л. Haсонов // Haуч•-прaкт. ревмат. — 20l0. — №5. — С. 67-74.
2. Бадокин, В.В. Ингибиторы фактора некроза опухоли а в терапии псориатического артрита / В.В. Бадокин, ИА. Трошкина, Ю.Л. Корсанова // Современная ревматология. — 20l0.
— №4. — С. 72-76.
3. Высокое систолическое давление: акцент на эластические свойства артерий / Ж.Б. Кобалава, Ю.В. Котовская и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — №5 (6). — С.іі-14.
4. Кетлинский, С-A. Цитокины. / СА. Кетлинский, A.C Симбирцев. — СПб., 2008. — 560 с.
5. Коротаева Т.В. Современные возможности терапии псориатического артрита / Т.В. Коротаева // Современная ревматология. — 2008. — №2. — С. l8-l9.
6. Лопатин, Ю.М. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции. / Ю.М. Лопатин, О.В. Илюхин // Сердце. — 2007. — Т. 6, №3. — С. 128-l32.
7. Haсонов, Е.Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях / Е.Л. Haсонов. — М., 2005. — 56 с.
8. Hовиков, A.A. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / A.A. Квиков, E.H. Aлексaндровa, МА. Диатронова, Е.Л. Haсонов // Haучно-прaкт. ревм. — 20l0. — №2. — С. 7l-82.
9. Оценка влияния традиционных факторов кардиоваскулярного риска и воспаления на структурные характеристики артериальной стенки при псориатическом артрите/Т.В. Короткова, Е.Ю. Логинова, Э.С. Мар и др. // ^уч.-иракт. ревмат. — 2009. — № 4. — С. 20-25.
10. Сигидин, ЯА. Биологическая терапия в ревматологии// ЯА. Сигидин, Г.В. Лукина. — М. : Практическая медицина, 2009. — 302 с.
11. Alenius, G.M. Interleukin-6 and soluble Interleukin-2 receptor alpha-markers of inflammation in patients of psoriatic arthritis / G.M. Alenius, C. Eriksson, S. RantapaaDakipist // Clin. Exp. Rheumatol. — 2009. — № 27(1). — Р. 20-23.
12. Antiangiogenetic effects of anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab in psoriatics arthritis / J. Canete, J. Pablos, K. Sanmarti et al. // Arthr. Rheum. — 2004. — № 50.— P. 1636-41.
13. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosingspondilitis / Han C., Robinson D.W.Jr., Hackett M.V. et. Al. // J. Rheumatol. — 2006. — №33. —P. 2167-72.
14. Mease, P.L. Psoriatic arthritis treatment biological respons modifiers / P.L. Mease, C.E. Antoni // Am. Rheum. Dis. — 2005. — №64 (2). — P. 78-82.
15. Haeh, B.H. The pathogenesis of atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases: roles of inflammation and dyslipidemia / B.H. Hahn, G. Grossman, W. Chen. // J. Antoim. — 2007. — №28 (2-3). -P. 69-75.
INFLIXIMAB INFLUENCE ON VALUESOF CYTOKINE PROFILE AND VASCULAR WALL STIFFNESS IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS
E.V. Maschenko
L.A. Knayzeva L.I. Knayzeva I.I. Gorayinov
Kursk State Medical University e-mail: [email protected]
76 patients (50 women and 26 men) with psoriatic arthritis high and middle disease activity,were determined according some components of cytokine prophile (interleukin 1p (IL-1p), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor- a (TNF- a), interleukin -10 (IL-10)) and structure-functional characteristics of vessel wall (AIx, ASI, the
speed of pulse wave spreading). There was a significant association between the levels of proinflammatory cytokines (IL-1p, IL-6, TNF- a) and the speed of pulse wave spreading (r=0,64, p<0,05; r=0,71, p<0,05; r = 0,78, p<0,05), indices AIx, ASI and IL-10 level (r=0,61, p<0,05; r=0,53, p<0,05). Inflixamab-treated
patients during 50 weeks demonstrated except good clinical response, also decreased levels of proinflammatory cytokines and increased elasticity of vessel wall.
Key words: pro- and antyinflammatory cytokines, rigity of ves- sel wall, infliximab, psoriatic arthritis.
