CC BY
14
© Г.А.Игнатенко, И.В.Мухин, Е.Н.Кошелева, В.В.Пилипенко, М.В.Грушина, 2004 УДК 616.611-002-036.12-08.717:616.124.2
Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Е.Н. Кошелева, В.В. Пилипенко, М.В. Грушина
ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ
G.A. Ignatenko, I.V. Mukhin, E.N. Kosheleva, V.V. Pilipenko, M.V. Grushina
EFFECTS OF HYPOTENSIVE DRUGS ON REMODELING OF THE LEFT VENTRICLE IN CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS PATIENTS
Кафедра пропедевтической терапии и клинической кардиологии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, Украина
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение влияния различных классов гипотензивных препаратов на частоту развития типов ремоделирования левого желудочка у пациентов с первичным хроническим гломерулонефритом при сохранной и сниженной функции почек. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследованы 138 больных ХГН, которые в зависимости от состояния функции почек были распределены в 2 группы. Первая группа включала 75 пациентов с сохранной функцией почек. Вторая - 63 больных с уровнем сывороточного креатинина 140-200 мкмоль/л. В первой группе как больные с наличием артериальной гипертензии (АГ), так и нормотензивные пациенты, но при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) получали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - берлиприл (n=28) в суточной дозе 5-20 мг (Berlin-chemie, Германия), бета-адреноб-локатор (БАБ) корвитол (n=25) - 25-50 мг (Berlin-chemie, Германия), блокатор кальциевых каналов (БКК) амлодипин (n=22) -5-10 мг. Во второй 12 человек получали корвитол в суточной дозе 50-75 мг, 17 - амлодипин - 5-10 мг, 34 - берлиприл в суточной дозе 10-20 мг Из последних 15 пациентам назначали комбинацию иАПФ с препаратами центрального действия (клофелин, допегит или моксонидин). Всем больным проводили ЭхоКГ с доплерографией на аппарате Ultramark-9. РЕЗУЛЬТАТЫ. У больных с сохранной функцией почек все применяемые классы препаратов способствовали снижению частоты прогностически наиболее неблагоприятного концентрического варианта гипертрофии, причем только ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторы содействовали "нормализации" геометрии левого желудочка. При почечной недостаточности только ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента достоверно снижали частоту концентрической и эксцентрической гипертрофии. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторы являются группами выбора для лечения концентрической гипертрофии у больных с сохранной функцией почек. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются группой выбора для медикаментозной реверсии концентрической гипертрофии левого желудочка у больных в компенсированной стадии почечной недостаточности.
Ключевые слова: ремоделирование, левый желудочек, хронический гломерулонефрит. ABSTRACT
THE AIM of the investigation was to study effects of different classes of hypotensive drugs on frequency of the development of types of remodeling of the left ventricle in patients with primary chronic glomerulonephritis with the saved and lowered function of the kidneys. PATIENTS AND METHODS. The examined 138 chronic glomerulonephritis patients were divided into 2 groups depending on the state of the renal function. The first group included 75 patients with the saved renal function. The second one consisted of 63 patients with the level of serum creatinin 140-200 mkmol/l. In the first group both the patients with arterial hypertension and normotensive patients but having hypertrophy of the left ventricle were given the inhibitor of angiotensin converting enzyme (ACE) - berlipril (n=28) in daily dose 5-20 mg (Berlin-chemie, Germany), beta-adrenoblocker corvitol (n=25)
- 25-50 mg (Berlin-chemie, Germany), calcium channel blocker amlodipin (n=22) - 5-10 mg. In the second group 12 patients were given corvitol (the daily dose 50-75 mg), 17 patients - amlodipin (5-10 mg), 34 patients - berlipril (10-20 mg). Among the latter
- 15 patients received a combination of the ACE inhibitor with preparations of the central effect (clofelin, dopegyt or moxonidin). EchoCG with dopplerography on the apparatus Ultramark-9 was performed in all the patients. RESULTS. In the patients with the saved function of the kidneys all the used classes of drugs promoted the reduction of frequency of the prognostically most unfavorable concentric variant of hypertrophy, only the inhibitors of the ACE and beta-adrenoblockers assisted «normalization» of the left ventricle geometry. In patients with renal failure only inhibitors of ACE reliably lowered the frequency of concentric and excentric hypertrophy. CONCLUSION. The inhibitors of ACE and beta-blockers are the groups of choice for the treatment of concentric hypertrophy in patients with the saved renal function. The inhibitors of ACE is the group of choice for the medicamental reversion of concentric hypertrophy of the left ventricle in patients at the compensated stage of renal failure.
Key words: remodeling, left ventricle, chronic glomerulonephritis.
ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистая патология является одной из главных «непочечных» причин смерти боль-
ных хроническим гломерулонефритом (ХГН), в особенности при развитии хронической почечной недостаточности (ХПН). Смертность у больных с
сердечно-сосудистои патологиеи и поражением почек в среднем в 10 раз превышает аналогичные показатели пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями без сопутствующих почечных повреждении. Доминирующую роль в кардиальноИ смерти почечных больных играет формирование дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ), возникновение манифестнои сердечнои недостаточности, аритмиИ, нарушении коронарного кровотока и внезапная смерть [1-3].
Классическими патогенетическими факторами, потенцирующими развитие (ГЛЖ) у больных ХГН, являются: гипертензия, гиповолемия, гипопротеине-мия, нарушения реологических своИств крови [4-6].
Если в общеИ популяции ГЛЖ диагностируют у 17-20% людеИ (данные Фремингемского исследования), то при ХПН она составляет в среднем 30%, причем частота ее развития позитивно коррелирует с уровнем азотемии и возрастом пациентов [7]. Так, в начальноИ и выраженноИ стадиях ХПН частота ГЛЖ составляет 40-48% и 76-92% - в тяжелоИ и терминальноИ стадиях.
Целью исследования явилась оценка изменения типов ремоделирования ЛЖ под влиянием гипотензивных препаратов различных классов у больных ХГН с сохранноИ и сниженноИ функциеИ почек.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 138 больных ХГН, которые в зависимости от состояния функции почек были распределены на 2 группы. Первая - включала 75 (54,3%) человек (33 женщины и 42 мужчины) с сохранноИ функциеИ почек. СредниИ возраст больных составил 38,9±2,4 лет, а продолжительность заболевания 8,1±0,6 лет. В 11 случаях (14,7%) наблюдался нефротическиИ синдром. У 9 больных (12,0%) посредством нефробиопсии установлен ме-зангиальныИ пролиферативныИ гломерулонефрит, у 52 (69,3%) наблюдалась артериальная гипертензия (АГ). У 55 (73,3%), по данным ЭКГ и эхокардио-графического исследования (ЭхоКГ), установлена ГЛЖ. Все получали курантил в суточноИ дозе 150 мг и аспирин 50 мг. 28 (37,3%) пациентам как с наличием АГ, так и нормотензивным при наличии ГЛЖ назначали ингибитор ангиотензинпревраща-ющего фермента (иАПФ) - берлиприл в суточноИ дозе 5-20 мг (БегНп-еЬеш1е, Германия). 25 (33,3%) больных получали бета-адреноблокатор (БАБ) корвитол - 25-50 мг (Бег11п-сИеш1е, Германия). 22 (29,3%) пациента лечились блокатором кальциевых каналов (БКК) амлодипином - 5-10 мг. Дополнительно к базисноИ терапии пациенты с нефротическим синдромом и высокоИ степенью ак-
тивности получали преднизолон в суточноИ дозе 30-60 мг, циклофосфан (эндоксан) в суточноИ дозе 100-200 мг и антикоагулянты (нефракционирован-ныИ или низкомолекулярныИ гепарин). При отечном синдроме 7(9,3%) больным дополнительно назначали петлевые диуретики и антагонисты аль-достерона. Лечение начинали в условиях стационара с последующим продолжением в амбулаторных условиях.
Вторая группа включала 63 больных ХГН (28 мужчин и 35 женщины) с уровнем сывороточного креатинина 140-200 мкмоль/л. СредниИ возраст больных составил 43,4±4,8 года, а продолжительность заболевания 11,1±0,8 лет. У 10 (15,9%) человек наблюдался нефротическиИ синдром. У всех пациентов установлена АГ и ГЛЖ.
Больные получали курантил в суточноИ дозе 50-75 мг. При выраженном отечном синдроме дополнительно назначали петлевоИ диуретик. В зависимости от получаемоИ гипотензивноИ терапии, больные распределились в подгруппы: 12 (19,4%) получали БАБ (корвитол в суточноИ дозе 50-75 мг), 17 (26,9%) - БКК (амлодипин -5-10 мг), 34 (53,9%) - иАПФ (берлиприл в суточноИ дозе 10-20 мг), из них 15 (44,1%) - комбинацию иАПФ с препаратами центрального деИствия (клофелин, допегит или моксонидин) в связи с недостаточным гипотензивным эффектом или невозможностью применения более высокоИ дозы одного иАПФ при сниженноИ функции почек. Дозу препаратов регулировали в зависимости от величины давления, частоты пульса, индивидуальноИ переносимости, состояния функции почек.
Всем больным проводили ЭхоКГ с доплеро-графиеИ на аппарате Ш1;гашагк-9. Для определения типа ремоделирования ЛЖ рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле: ММЛЖ = 1,04 ((ТМЖПд + КДР + ТЗСЛЖд)3 - КДР3) - 13,6 [8], где ТМЖПд - толщина межжелудочковоИ перегородки в диастолу; ТЗСЛЖд - толщина заднеИ стенки ЛЖ в диастолу; КДР - конечно-диастолическиИ размер ЛЖ. Подсчитывали индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), индексированный на площадь поверхности тела [9]: ИММЛЖ= ММЛЖ/ПТ, где ПТ - площадь поверхности тела (м2), которую определяли по формуле Дю Буа: ПТ=М°'423*р°'752*0,007184, где М - масса тела (кг), р - рост (см). Вычисляли относительную толщину заднеИ стенки левого желудочка (ОТЗСЛЖ) по формуле: ОТЗСЛЖ= 2 ■ ТЗСЛЖ/КДР.
Наличие ГЛЖ определяли при ИММЛЖ>134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин, при этом выделяли: нормальную геометрию ЛЖ при ОТЗСЛЖ
22,70%
18,20%
28,0%
32,1%
Рис. 1. Частота типов ремоделирования ЛЖ у больных 1-й группы до и после лечения.
8,30%
11,7%
5,9'
5,9% Щ
17,0% 17,6%
66,70%
33,30%
64,7%
23,0%
и 61,7% I
14,7%
50,00%
5,9'
58,8%
152,9%
16,70%
11,7%
□ БАБ
□ БКК ■ иАПФ
* &
|1 1§
I
=г о I Е
9 $
Рис. 2. Частота типов ремоделирования ЛЖ у больных 2-й группы до и после лечения.
<0,45, ИММЛЖ <134г/м2 для мужчин и а>100 г/м2 для женщин; концентрическое ремоделирование ЛЖ при ОТЗСЛЖ >0,45, ИММЛЖ <134 г/м2 для мужчин и ^100 г/м2 для женщин; концентрическую гипертрофию ЛЖ при ОТЗСЛЖ >0,45, ИММЛЖ >134 г/м2 для мужчин и >100 г/м2 - для женщин; эксцентрическую гипертрофию ЛЖ при ОТЗСЛЖ <0,45, ИММЛЖ >134 г/м2 для мужчин и >100 г/м2 - для женщин. Оценку показателей ЭхоКГ и типирование ремоделирования ЛЖ проводили до начала лечения и спустя 6-12 месяцев от начала терапии.
Полученные результаты обрабатывали методами непараметрической статистики с использованием
ченных результатов мы провели статистический анализ, который показал наличие достоверных различий между частотой нормальной геометрии и концентрического ремоделирования у больных до и после лечения (табл. 1).
Сравнение частоты развития типов ремодели-рования ЛЖ на фоне лечения различными классами гипотензивных средств в 1-й группе показало наличие различий при лечении иАПФ между подгруппой с нормальной геометрией и концентрической гипертрофией (табл. 2). В подгруппах, получавших БКК и БАБ, установлены статистически значимые различия между частотой нормальной геометрии и концентрическим ремоделированием, эксцентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием.
У больных с почечной недостаточностью статистически значимые различия на фоне лечения иАПФ выявлены между частотой нормальной геометрии и эксцентрической гипертрофии, нормальной геометрии и концентрической гипертрофии, нормальной геометрии и концентрическим ремоделированием. В подгруппе больных, получавших БКК, статистической разницы между частотой различных типов ремоде-лирования выявлено не было. В подгруппе больных, получавших БАБ, статистически значимые различия получены между частотой нормальной геометрии ЛЖ и эксцентрической гипертрофией, нормальной геометрией и концентрическим ремоделированием, эксцентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ремоделированием называется комплекс регионарных и глобальных изменений размеров и формы ЛЖ, толщины и его структуры в результате
Таблица 1
критерия х2, для чего использовали пакеты статистических программ «81а1181;1са 6.0» и «Биостатистика». Различия между показателями считали статистически достоверными при величине р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Типы ремоделирования ЛЖ в груп-
рис. 1 и 2. Для объективизации полу-
Различия между частотой типов геометрии левого желудочка до и после лечения у больных 1-й и 2-й групп
Тип геометрии Различия до Достоверность
и после лечения различий (р)
(с2)
1 -я группа
Нормальная геометрия 14,2 0,0004
Эксцентрическая гипертрофия 1,2 0,54
Концентрическая гипертрофия 1,0 0,62
Концентрическое ремоделирование 8,6 0,01
2-я группа
Нормальная геометрия 62,5 0,0001
Эксцентрическая гипертрофия 1,3 0,5
Концентрическая гипертрофия 0,4 0,7
Концентрическое ремоделирование 8,4 0,01
Таблица 2
Различия между частотой типов геометрии после лечения у больных 1-й и 2-й групп
Сравниваемые типы геометрии
иАПФ БКК БАБ
1-я группа
Х2=0,2 р=0,63 Х2= 1,7р=0,18 Х2 = 13,4 р=0,0001
Х2=4,7 р=0,02 Х2= 3,0 р=0,07 Х2 =7,7 р=0,005
Х2=0,2 р=0,6 Х2= =5,4 р=0,01 Х2 =24,5 р=0,0001
Х2=0,07 р=0,74 Х2= =0,03 р=0,92 Х2 =3,9 р=0,041
Х2=0,01 р=0,92 Х2= 8,3 р=0,004 Х2 =2,5р=0,1
Х2=1,9 р=0,16 Х2= = 10,4 р=0,001 Х2 = 13,7 р=0,0001
2-я группа
Х2=35,6 р=0,002 Х2= =2,1 р=0,13 Х2 =4,8р=0,02
Х2=53,1 р=0,001 Х2= 0,9р=0,3 Х2 =2,3 р=0,1
Х2=28,1р=0,001 Х2= =3,1 р=0,07 Х2 = 14,0р=0,001
Х2=0,01 р=0,81 Х2= 0,8р=0,3 Х2 =2,4р=0,1
Х2=0,4р=0,5 Х2= =2,5 р=0,1 Х2 =6,4р=0,01
Х2=0,2 р=0,6 Х2= = 1,7 р=0,1 Х2 =8,4 р=0,004
Нормальная геометрия и эксцентрическая гипертрофия Нормальная геометрия и концентрическая гипертрофия Нормальная геометрия и концентрическое ремоделирование Эксцентрическая гипертрофия и концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование Концентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование
Нормальная геометрия и эксцентрическая гипертрофия Нормальная геометрия и концентрическая гипертрофия Нормальная геометрия и концентрическое ремоделирование Эксцентрическая гипертрофия и концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование Концентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование
трансформации каждого из его компонентов - кар-диомиоцитов, интрамуральных коронарных артериИ и интерстиция [7, 10]. Последствиями ремодели-рования являются прогрессирование ГЛЖ, нарушение систолическоИ и диастолическоИ функции ЛЖ, ухудшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда, повышение риска опасных для жизни аритмиИ [10].
Концентрическое ремоделирование предполагает увеличение толщины стенки ЛЖ и уменьшение полости ЛЖ без увеличения общеИ массы при перегрузке давлением, концентрическая ГЛЖ -увеличение мышечноИ массы и утолщение стенки ЛЖ, эксцентрическая ГЛЖ - увеличение полости ЛЖ и его массы вследствие перегрузки объемом крови [9, 11].
Высокую частоту желудочковых нарушениИ ритма у пациентов с ГЛЖ связывают с изменениями, возникающими вследствие процессов ремо-делирования миокардиоцитов и коллагенового матрикса, повышением эктопическоИ активности миокарда, приводящим в целом к прогрессирова-нию уже имеющеИся систолическоИ или диасто-лическоИ дисфункции ЛЖ [7].
К основным причинам развития ГЛЖ при ХПН относят: перегрузку объемом и давлением, активацию ренин-ангиотензиновоИ и симпатическоИ нервноИ систем, вторичныИ гиперпаратиреоз, анемию, задержку натрия и воды, перестроИку колла-генового матрикса миокарда, изменение растяжимости и податливости миокарда, нарушение коронарного кровотока [11].
Хроническая перегрузка ЛЖ объемом и(или) давлением у больных ХГН приводит к структурноИ перестроИте миокарда, проявляющеИся увеличением его массы. При ренопаренхимноИ АГ повышение постнагрузки может увеличивать систолическое напряжение стенки ЛЖ и приводить к развитию пре-
имущественно концентрическоИ ГЛЖ [3]. В случае увеличения преднагрузки повышается диастоличес-кое напряжение стенки ЛЖ, следствием чего является развитие эксцентрическоИ ГЛЖ.
Гемодинамические потребности, обусловленные возросшеИ нагрузкоИ на ЛЖ у пациентов с АГ, вызывают ускоренныИ синтез миокардиальных белков, увеличение количества саркомеров, фиб-робластов, коллагена, приводящие к развитию ми-окардиального фиброза, нарушению эластических своИств миокарда и ухудшению его диастоличес-коИ растяжимости, что в свою очередь приводит к нарушению кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда [2, 7].
Считается, что эксцентрическая ГЛЖ у больных эссенциальноИ АГ развивается в поздние сроки заболевания и характеризуется нарушением преимущественно насосноИ функции. У пациентов с концентрическоИ ГЛЖ раньше и более существенно изменяется диастолическая функция, проявляющаяся ухудшением процессов миокардиального расслабления и увеличением его жесткости [5]. ТакоИ тип ремоделирования является одним из наиболее неблагоприятных с точки зрения «кардиаль-ного» прогноза [11].
Структурная перестроИка венечных артериИ (ре-моделирование коронарноИ микроциркуляции) характеризуется утолщением интрамуральных коронарных артериИ, что в конечном счете приводит к снижению коронарного резерва и появлению симптомов «микроваскулярноИ» стенокардии у больных АГ. Такие изменения характерны для эксцентричноИ ГЛЖ.
МалоизученноИ стороноИ остается влияние глю-кокортикоидных гормонов и цитостатиков на процессы формирования и прогрессирования ГЛЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Все применяемые классы гипотензивных препаратов снижают частоту наиболее неблагоприят-
ного с прогностической точки зрения концентрического варианта ГЛЖ, причем только иАПФ и БАБ способствовали «нормализации» геометрии ЛЖ. На основании этого можно считать, что иАПФ и БАБ являются препаратами выбора для коррекции концентрической ГЛЖ у больных ХГН с сохранной функцией почек вне зависимости от величины исходного артериального давления.
2. У больных со сниженной функцией почек только иАПФ достоверно уменьшали частоту развития концентрической и эксцентрической гипертрофии. В этой связи иАПФ представляются средствами выбора для реверсии концентрической гипертрофии ЛЖ у больных в компенсированной стадии почечной недостаточности.
3. Достоверных статистических данных в пользу влияния БКК на отдельные типы ГЛЖ не получено.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Дудар 10, Гончар Ю1, Величко МБ. Фактори ризику серцево-судинних ускладень у хворих на хроычну ниркову недостатнють в додiалiзному перюдах. Мат. Всеукр. Науко-во-практично! конференци „Прогресую^ нефропатп i ре-модулювання серцево-судинно! системи - сучасн уявлення про механiзми розвитку, нове в дiагностицi, лiкуваннi та профтактицЬ. Харкiв 2003 : 21-22
2. Захаров АГ. Особенности структурно-геометрических изменений миокарда левого желудочка у больных с ре-
нопаренхиматозной гипертензией. Врачебная практика 2003; (2): 56-59
3. Томилина НА, Волгина ГВ, Бикбов БТ, Ким ИГ. Проблема сердечно-сосудистых хаболеваний при хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ 2003; (1): 15-23
4. Кухтевич АВ, Козлова ТА, Ермоленко ВМ, Савина ЛН. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента периндоприла на ремоделирование сердечно-сосудистой системы при уремии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; (2): 81-86
5. Свищенко ЕП, Коваленко ВН. Артериальные гипер-тензии. Практическое руководство. Морион, Киев: 2001
6. Шевченко ЮЛ, Боров ЛЛ, Обрезан АГ. Диастоличес-кая функция левого желудочка. ГЭОТАР-МЕД, М. 2002
7. Шутов АМ, Ивашкина ТН, Куликова ЕС и др. Ремоделирование сердца у больных с хронической почечной недостаточностью в стадии, не требующей диализа. Тер архив 2000; (6): 46-49
8. Devereux ЯВ, Reichek N. Echocardiography deter-mination of left ventricular mass in man: anatom-ic validation of the method. Circulation 1977; 55: 613-618
9. Ganau A, Devereux ЯВ, Roman MJ et al. Patterna of left ventricular hypertrophy and geometric re-modeling in essential hypertension. Am Coll Cardiology 1992;19:1550-1558
10. Дядик О1, Гольдю ВС, Кеденко ЛА, Гольдю 1В. Типи ремодулювання лiвого шлуночка серця у хворих з дiабетич-ною нефропатею на стадп мiкроальбумiнурiï при Ысужнне-залежному цукровому дiабетi. Мат. Всеукр. Науково-практично'|' конференци „Прогресую^ нефропатп i ремодулювання серцево-судинно'|' системи - сучасн уявлення про мехаызми розвитку, нове в дiагностицi, л^ваны та профтактицЬ>. Харюв 2003 : 24-25
11. Чазова ИЕ, Дмитриев ВВ, Толпыгина СИ, Ратова ЛГ. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение. Тер архив 2002; (9): 50-56
Поступила в редакцию 17.08.2003 г.
