CC BY
36
ВЛИЯНИЕ ГИПЕРНАТРИЫЗОЙ ДИЕТЫ И ДИУРЕТИКОВ НА ЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС КРЫС
Гришина Т.Р.
ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии
. ЕЗЮМЕ В хроническом эксперименте на крысах проведено сравнительное изучений злняния фуросемида, индапамнда. гидроллоротиазида и гипернатриеной диеты на элементный состав цельной крови Н почечную экскрецию химических элементов по данным МАС-спектромегрни. Установлено, что диуретики н избыточное потребление натрия ХЛО-рнда ицзывают днсэяементоз, Изменения содержания элементов в крови часто обусловлены нарушениями их почечной экскреции.
Ключевые слова: элементный статус, диуретики, гипернатрикыдя днета.
Рост заболеваемости артериальной гипертензией {АГ) обусловлен, а частности] нерациональными изменениями питания современного человека, а именно увеличением потребления поваренном соли более чем в 20 раз при уменэаении в 3—4 раза потребления кальция, калин, магния, противодействующих гипертен-зивному действию натрия. 3 литературе имеются сведения, что при избыточном поступлении натрия усиливаются почечные потери калия, магния, брома [1, 8], но практически отсутствуют данные о влиянии гипернатриевой диеты на микрпэлементный статус [2, 5].
На сегодняшний день существует устоявшееся мнение, что диуретики занимают важное место в комплексной терапии АГ. В доказательной медицине зысокодо-стоаерными ЯВЛЯЮТСЯ антигипертензивный эффект гидро-хлортиазида (гнпотиазид, дихлотиазид) ^ побочные эффекты, связанные с нарушением электролитного баланса и обмена веществ — гипонатриемия, I игюкалиемия и гипокалигистия, гипомагниемия и гиперкаль-
циемия, гипс рур и кем и я и снижение юле-рант НОС-и к углеводной нагрузке [3, 4]. Известно, что препарат резко усиливает токсическое действие лития [7].
Индапамид (арифон, ичдап) обладает дозоза-нисимым гипотензивным эффектом, проявлен свойстаа блокатера кальциевых каналов в глад ком ышечны* клетках сосудистой стенки, В низкой дозе иидапамид вызывает гипотензивное действие при незначительном увеличении диуреза. Индапамид слабее, чем тиа-зидные диуретики, увеличивает почечную экс-* крецию ионов N3*, К+, и потенцирует
то<сичность лнгия [3, 4].
Петлевой диуретик фуросемид значительно увеличивает почечную экскрецию ионов Ма+; КГ, С1, Са“1'1', Мд*+, что приводит к снижению содержания этих ионов в крови и га тканяд (МЫШЦЬ!, коси). Имеются единичные сведение о влиянии фуросемида на оо^ен Ц> Ре [7].
Данных о влиянии диуретиков на обмен известных эссенциальных и токсических микрэ-
Grishina T.R.
INFLUENCE OF HYPERSODIUM DIET AND DIURETICS ON ELEMENTAL STATUS IN RATS
ABSTRACT A comparative Study was carried out in chronic experiment in rats. Using the methnd of spectrometry we study how Furosemid, Jndapamid, Hydroch forth ¡aside and hypcr-sodtum diet influence the whoie blood elemental status and kidney excretion of chenticaJ elements, ft was established that diuretics and excessive consumption of sudium chloride resulted in dyselementosis. Blood elements composition changes are conditioned bv their kidney excretion disorders.
Key words: elemental status, diuretics, hype rhodium diet.
элементов нами не обнаружено, тогда как многие из них могут экскретироваться с мочой (AI, В, Cd, Cr, Ni, Мо, Se, V, Zn, Pb).
Цель настоящего исследования — в хроническом эксперименте на крысах сравнить влияния гипернатриевой диеты и гидрохлортиази-да, индапамида, фуросемида на содержание микроэлементов в цельной крови и их почечную экскрецию.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследования проведены на 55 взрослых лабораторных крысах обоего пола, весом 200— 250 г. Животные были разделены на 5 групп. Крысам первой и втоэой групп в течение двух недель ежедневно внутрь через зонд вводили соответственно гидрохлортиазид в дозе по 2 мг/кг и индапамид из расчета 0,1 мг/кг, животные третьей группы получали фуросе-мид в виде 1% раствора внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг через день в течение двух недель. Крысы первой-третьей групп находились на стандартном рационе вивария. Животные четвертой группы лекарственных средств не получали и находились на гипернатриевом рационе. Для этого крысам вместо воды для питья давали 1% раствор поваренной соли. Пятая группа была контрольной. Через дзе недели у всех животных определяли величину суточного диуреза и путем внутрисердечного пунктирования осуществляли забор крови в количестве 2 мл. Мочу и кровь помещали в стерильные пластиковые пробирки. В полученных биосубстратах (крозь, моча) проводили определение концентрации химических элементов (Alf As, В, Са, К, Na, Cl, Cd, Со, Cr, Ni, Mn, Mo, Se, V, Zn, Pb) на масс-спектрометре с ионизацией в индуктивно связанной плазме «VG Plasma Quad PQ2 Turbo» (Англия) [6].
Результаты обрабатывали методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стъюдента (программа Statistics for Microsoft Windows, v. 6.0, StatSoft). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При сравнении концентраций элементов в цельной крови и их суточной экскреции с мочой у крыс в контроле и у животньх, находившихся на гипернатриевой диете (табл. 1 и 2), установлено, что длительное избыточное поступление натрия хлорида с питьевой жид-костэю сопровождалось статистически значи-
мым увеличением суточной экскреции Ма и С1 с мочой. Достоверное увеличение концентрации этих элементов в крови по сравнению с контролем говорит о том, что почечная экскреция неадекватна нагрузке, в результате формируется положительный баланс Ыа и С1. Кроме того, у крыс, получавших в избытке поваренную соль, отмечалось достоверное увеличение концентрации Са, Си в цельной крови по сравнению с контролем, что, возможно, связано с перемещением этих ионов во внутрисосу диеты й сектор из тканевых депо. В то же время выведение Са и Си с мочой в опытной группе не имело достоверных различий с контролем.
Кроме "ого, двухнедельная нагрузка натрия хлоридом привела к достоверному снижению в цельной крови значений А1, СО, Сг, К, У, Мд, Мп, V, Zn по сравнению с контролем (табл.1) и сопровождалась увеличением почечной экскреции А1, Сг, К, Мп, V, что, вероятно, и явилось причиной соответствующих дефицитных состояний. Суточная экскреция с мочой Cd, 11, Мд и Zn на фоне их дефицита в крови не имела достоверных различий с контролем, ЧТО может свидетельствовать о включении механизмов, предотвращающих почечные потери этих элементов (~абл. 2). Усиление экскреции с мочой В, Мо, Бе, № не привело к существенному изменению их концентрации в крови, но создало потенциальную опасность для формирования дефицитного состояния.
Полученные данные показывают, что повышенная солевая нагрузка формирует патогенетически значимый в возникновении АГ и ее осложнений диеэлементоз, связанный с накоплением Ма, некомпенсированными потерями К, Мд (противодействующих гипертензивному действию натрия) и эссенциальных микроэлементов (Сг, У, Мп, V, Zn). Потери Сг (фактор толерантности к глюкозе), Zn (входит в состав инсулина), Мп (входит в состав митохондриальной изоформы супероксиддисмутазы), и (уменьшает пул нейромедиатороз, защищает нейроны от апоптоза, снижает артериальное давление путем блокады ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), нормализует липидный обмен), V (замедляет развитие атеросклероза и появление неврологических осложнений при атеросклерозе и диабете) при избыточном потреблении Ма* могут про-воцировато развитие осложняющих течение АГ ожирения, сахарного диабета, атеросклероза [2, б].
Таблица 1. Концентрация элементов (мкг/г) в цельной <рови у крыс, получавших гидрсхлортиазид, индапамид, фуросемид и гиг.ернатриевую диету (М ± т)
Элемент Гипотиазид (п = 10) Индапамид (п * 10) Фуросемид (п = 10) Натрия хлорид (п = 9) Контроль (П = 16)
АІ 3.72 1 0.29 2,52 і 0.20*** 3,94 ± 0,35 3,31 ±0,31“' 4,20 ± 3,51
Аэ 0.507 ± 3,047 0,554 = 0,007 0.37 ± 0,05 0.522 ± 0,06 0.51 ± 0,059
В 17,47 ± 1,54*** 29.94 ± 1.81 16.25 ± 1,31^А 27,98 ± 2,11 29,67 ± 2,97
Са 642.6 ± 72.22 673,6 г 84,71 445.3 ± 27.2ААА 803,9 =. 67,70* 658,3 ± 40.01
Сс1 0.410 ±0.06 0.581 ± 0 04* 0,338 ± 0.001 С,2<8 :0.019е® 0,368 10.031
СІ 2040190 ±403426— 2162189 ± 69281*** 2963154 : 90342ААА 3531994 ± 807820’3'3 245 2796 ±20705
Со 38.97 ± 3.04 42.68:5,18 28.81 ± 2,44Л 42,25 ± 4.04 36,55 ± 3.55
Сг 3,23 ± 0,44** 6,06 ± 0 49 4.06 ±0,31^ 3.37 : 0.33аФЗ 6.28 ± 0.39
Си 33', ± 63 95 814,8 ±84,17 79С.08 ± 36,95 1005,1 ± 67,09ё 771.33 ±59 3
Ре 226Э18 ±27077 237656 ± 28369 264331 ± 22071 235519 ±20565 193449 ±18258
К 31076 ± 2568* 45802 і 2832 32383 ± 2636' 28748 ± 2387со 40698 ± 3005
и 0.360 ±0.047 0,374 ± 0.082 0,61 і 0,С44ААА 0,244 ± 0,016е3 0,384 ±0.019
Мя 1839 ±152.1 1596 ± 132,2 1121 ±85,4Л' 1213 ± 147,1* 1548,2 ±98.3
Мп 8.99 ±0.91 9.44 ±0,78 7.2‘ ±0,Є9А 6,28 ±0,51® 1'.25 ±2.0
Мо 1.65 ±0.092 1,53 ±0,087 1,64 ±0.120 1,69 ±0,071 • .68 ± 0,083
N3 4180 ±236.2* 5445 ±107 2 4235,1 ± 175А 7948 £651^ 4899 ±192.4
N1 0,75 ± 0,047 0.646 ± 0,068 0,702 ±0,05 0,741 ±0,056 0.747 ±0.044
Бе 59.9 ±5.91 52,12 ±3,77 62,53 ±4,92 57,38 ± 4.97 54,07 ± 3,01
V 154,1 ±9,95 155,4 ±7,76 160.35 ±8/5 94.75 ± 7.76в<^ 154,9 ±9.32
1п 4385 ± 192.1 4387 ±177,6 4157 ± 2 12,1 3712± 187° 4429 ± 223,9
РЬ 23,68 ±1.76 24.2 ± 1,63 20,38 ± 1, 90 21,76 ±2,01 22,07 ±1,93
Таблица 2. Суточная экскреция макро- и микроэлементов (мкг на 100 г массы) с мочой у крыс под влиянием гидрохлортиазида, индапамида, фуросемида и гипернатриезой диеты (М ± т)
Элемент Гипотиазид (п = 10) Индапамид Фуросемид (п = 10) | (п = 10) Натрия хлорид <п = 9) Контроль (п = 16)
АІ 31,71 ±4.33 16.74 ± 4.4Г 22.89 ±1.33 44.8 ± 3.87“,а 29.64 ± 4.27
Аэ 14,50 ± 1.48 8,09 ± 1.4***" 12.53 ± 1.14 24,58 ± 3,70 16.83 ±2.23
В 1,93 ±0,09 0,73 ±0,14 0,175 ± 0.09* 3.62 ±0.71® 1,58 ±0,59
Са 1363 ± 189,7 471 ± 123.1** 3416 ± 1 69.7АА 1252 ± 127.4 1002 ±101
Сд 0,82 ± 0,0/«*** 0.28 ± 0.040“ 0.75 ±0,11 0,61 ± 0,076 0,5 ± 0.031
СІ 9823 ± 798.5** 2058 ± 382,6 11801 ± 109а' 24926: 196®** 2939,78 і 262
Со 2,74 ± 0,49 1,25 ±0,41 0,65 ± 0.74 2.53 ± 0.52 1.97Ю.50
Сг 5,85 ±0,42— 2,06 ±0,51 3,22 ±0.42 3,70 ± 0.34“ 2,69 ± 0,45
Си 80,11 ± 13.22 47,44 ± '¡8,48 93.32 ± 13,22 147,28 ±20,20 109.19 ±20.26
Ре 75.15 ± 19.46* 35.24 ± 11,84 82.39 ±9.46А 70,22 ± 19,75 47.18 і 7.97
К 3168 ±491,4 4292 ± 260,2 3133,2: 191,4 0994 ± 538.8й'3'3 3860 7 ±402,0
и 16.47 ± 2.48 6 55 ±2,22 21.03 ± 1,44А 12 75 ±2.1 12,80 ±2.7
Мд 153.77 ±7,25 79 78 ± 8.84-* 109,01 ± 5,25 156 74 ± 15,08 185,72 і 17,0
Мп 4,85 ± 0,53 2 59 ± 0,29* 8,12 ± 0.50* 7,5 ±0.49* 5,77 ± 0,58
Мо 0,21 ±0,016 0,08 ± 0.01 0,42 ± 0,010 А* 0 29 ±0.06 0.18 ±0.04
N3 1388: 193 1347 : 155.2 3061 ± 62.8ЛА 17606 ± 180а*5 1219 г 187
N 6,18 ±0,72 1,88 ± 0,43* 6.44 і 0,56Л 7,22 ± 1,07'* 4,21 ±0.71
Бе 11.97:0.84" 54,37 ±0.50" 13,84 ± 3,77*АА 63,28 ± 0,50ц>3'э' 35/5 ± 2.84
V 3.90 ± 1.27 4.69 ± 0.85 3,61 ± 1.62 9,45 ± 0.45в№а 4,13 ± 1,98
гп 1209 ±353.4 1934 ± 172,1 1179 х 154.3 1750 ±112.1 1917 ± 359,2
РЬ 2,23:0.21*** 4,73 ± 0.79 3.2 ± ООО 5.67 ± 0.79 5,15 = 0,31
Примечание:
* — достоверность гидрохлортиазид — контроль; # — достоверность индапамид — контроль;
л — достоверность фуросемид — контроль; @ — достоверность гипернатриевая диета — контроль. Значимость различий с контролем:
* #, Л, ® — р < 0,05; **, ##. АА. — р < 0,01; ***, ###, @<§>© — р < 0,001.
Через две недели применения гидрохлортиази-да наблюдапось увеличение почечной экскреции С1, Сг, Сс!, Ре, а выведение с мочой Бе, РЬ было даже достоверно ниже контрольных цифр. В цельной крози, кроме прогнозируемого снижения концентрации К, Ыа, С1, определено снижение концентрации Сг и В (табл. 1, 2).
Индапамид в применяемой дозе не вызывал изменения диуреза, а почечная экскреция А1, Аб, Са, Мд, Мп, N1 даже оказалась сниженной, и лишь суточные потери Бе были достоверно выше контрольного уровня, создавая угрозу развития селенового дефицита. В результате двухнедельного применения индапа* мида в цельной крови достоверно снизилась концентрация А1 и увеличилась концентрация Сс1 и С1.
При сравнении концентрации макро- и микроэлементов в крови крыс контрольной группы и животных, получавших фуросемид, обнаружено достоверное снижение уровня макроэлементов №, К, Мд, Са, а также эссенциальных микроэлементов В, Со, Сг, Мп при увеличении в цельной крози концентрации 11, С1. Через две недели регулярного взедения фуросемида почечная экскреция Са, Сг, С1, Ре, 11, Мп, Мо, №а, № оказалась увеличенной, что стало причиной соответствующих дефицитных состояний. Экскреция Бе и В уменьшилась по сравнению с контролем (табл. 1, 2).
Таким образом, применение мочегонных средств (фуросемида, гидрохлортиазида и, в
ЛИТЕРАТУРА
1. Бабенко Г.А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение // Микроэлементы в медицине. — 2001. — Т. 2, вып. 1. — С. 2—5.
2. Громова O.A., Кудрин A.B. Нейрохимия макро и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. — М. : Алев-3, 2001. — 271 с.
3. Зверев Я.О., Брюханов В.М. Фармакология л клиническое использование экстраренального действия. диурежков. — М. : Медицинская книга, 2000. — 181 с.
4. Лекарственные средства. Доказательная медицина : Справочник-путеводитель практикующе--о врача. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2006. - 794 с.
меньшей степени, индапамида), ка< и гипер-натриевая диета, вызывает ятрогенный дис-
элементоз. Это может иметь негативные последствия для здоровья и раскрывает некоторые механизмы нежелательных побочных эффектов диуретиков. Так, Сг определяет толерантность к глюкозе, Со обладает гипотензивным и коронаролитическим свойствами, предупреждает развитие дегенеративных изменений нервной системы. Мп участвует в обмене липидов, формировании нейрональных сетей, защищает нейроны от апоптоза. При дефиците В может нарушаться всасывание кальция и фосфатов [2, 6, 9].
Для повышения безопасности применения диуретиков, восстановления нарушенного ими элементного гомеостаза целесообразно вводить в диету комплекс недостающих макро- и микроэлементов.
ВЫВОДЫ
1. Избыточное потребление ЫаС1 ведет к понижению концентрации К, Мд, Сг, □, Мп, V, 1г А1, Сс1 и повышению Ма, С1, Са и Си в цельной крови.
2. Длительное применение диуретиков вызывает дисэлементозы, в частности фуросемид снижает концентрацию Ыа, К. Мд, Са, В, Со, Сг, Мп и увеличивает содержание У; гидро-хлор-иазид снижает концентрацию К, Сг, В, С1; индапамид уменьшает концентрацию А1 и увеличивает — Сс1 и С1 в цельной крови.
5. Ребров В.А., Громова О.А. Витамины и
микроэлементы. — М. : Алев-В, 2001. — 647 с.
6. Современные методы анализа и оборудование
в санитарно-гигиенических исследованиях
/ Под ред. Г.Г. Онищенко, Н.В. Шестопа-
лова. — М. : ФГУП «Интерсэн», 1999. — 496 с.
7. Fajsto D.S., Wiliams P.J. Biological r.hemisrty of elements. — Cambrige, 2003. — 685 p.
8. Suter P.M. The effects of ootassium, magne-
sium, calcium and faiber on risK of stroke. // Nutr-Rev. — 1999. - Vol. 57, № 3. -
P. 84-88.
Поступила 02.03.2006 г.
