CC BY
50
non may cause a development of a management strategy of the biological crystallogenesis processes.
Key words: Crystal, liquid.
УДК 616.89-008.454
ВЛИЯНИЕ ГЕТЕРИЛСОДЕРЖАЩИХ ОКСИМОВ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОФУРАНОНОВ НА ДЕПРЕССИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ, ОБУЧАЕМОСТЬ И ПАМЯТЬ ЖИВОТНЫХ
И.Н.ТЮРЕНКОВ*, В.В.БАГМЕТОВА*, О.В.ИВАНОВА*, В.М.БЕРЕСТОВИЦКАЯ**, О.С.ВАСИЛЬЕВА**, Е.С.ОСТРОГЛЯДОВ**
Исследовано влияние новых соединений ряда гетерилсодержащих ок-симов гексагидробензофуранонов на депрессивное поведение, обучаемость и память крыс. Установлено, что некоторые из исследованных индолсодержащих соединений проявляют антидепрессантную активность и улучшают обучаемость и память животных, формированию антидепрессантного эффекта благоприятствует отсутствие заместителей у иминогруппы индольного цикла, а также наличие метиль-ных групп у С6-атома гексагидробензофуранового цикла.
Ключевые слова: гетерилсодержащие производные гексагидробен-зофуранона, антидепрессантные свойства, обучаемость и память животных.
Природные и синтетические производные индола и бензофу-рана обладают высокой биологической активностью, в том числе нейропсихотропным действием [6]. Так, у представителей бензофу-ранов обнаружены антидепрессантные, анксиолитические, антипси-хотичесике свойства, способность положительно влиять на когнитивную функцию, противосудорожное действие [5,10,11] и способность вызывать регрессию нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера [1]. Среди гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов нами были выявлены соединения, влияющие на поведение животных, в частности - оказывающие анксиолитиче-ское, седативное, противосудорожное действие, потенцирующие снотворный эффект барбитуратов [8,9]. Поэтому поиск веществ с нейропсихотропным действием в ряду индолпроизводных бензофу-рана является перспективным направлением исследований. В данной работе нами изучены антидепрессивные свойства и влияние на обучаемость и память животных новых индолсодержащих представителей ряда бензофуранона - 2-гидроксиимино-3-индолил-4-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидробензофуранонов (I-VI) (табл.1), полученных по описанной нами ранее методике [2].
Таблица 1
Структуры и молекулярные массы индолсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов (I-VI)
торной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96) и Приказу МЗ РФ №267 от 19.06.2003г. «Об утверждении правил лабораторной практики» (GLP) с соблюдениием Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997 г.). Изучаемые вещества (I-VI) вводились в дозах, составляющих 1/10 от молекулярной массы [32 мг/кг (I), 34 мг/кг (II), 41 мг/кг (III), 30 мг/кг (IV), 31 мг/кг (V) и 39 мг/кг (VI)]. Введение соединений осуществляли внутрижелудочно в 2% крахмальной слизи. Приготовление взвеси производилось непосредственно перед опытом. Все вещества вводились однократно за 45 минут до выполнения тестов (в ТЭИ и УРПИ за 45 минут до обучения). Контрольная группа животных получала раствор крахмальной слизи в эквивалентном объеме. Результаты статистически обрабатывали с помощью рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса, критерия Данна для множественных сравнений, критерия Манна-Уитни, критерия хи-квадрат.
Результаты и их обсуждение. В тесте принудительного плавания по Порсолту соединение I достоверно по отношению к контролю уменьшало время иммобилизации у животных (показатель поведенческой депрессии) и увеличивало количество прыжков (показатель активного сопротивления воздействию аверсивной среды), т.е. проявляло антидепрессантную активность (табл. 2).
Снижение продолжительности иммобилизации под действием II, III и V носило недостоверный характер, поэтому можно говорить лишь о тенденции у данных веществ к снижению депрессивных проявлений у животных в ситуации принудительного неизбегаемого плавания. Производное бензофурана IV , наоборот, увеличивало время иммобилизации, что не может однозначно свидетельствовать о наличии у вещества депрессивного влияния и требует дальнейшего изучения (табл. 2). В тесте ПМХ вещества I-III статистически значимо снижали продолжительность иммобилизации мышей (эквивалент отчаяния) по сравнению с показателем контрольной группы животных, что в совокупности с результатами теста Порсолта свидетельствует о наличии у данных соединений антидепрессантной активности, наиболее выраженной у соединения I . Оксим гексагидробензофуранона VI не оказывало отчетливого антидепрессивного действия в указанных тестах (табл. 2).
Таблица 2
Влияние гетерилсождержащих оксимов гексагидробензофуранонов на депрессивное поведение животных
№ R X Молекулярная масса, г\моль № R X Молекулярная масса, г\моль
I СНз CtX„ н 324 IV Н схх„ 296
II СНз ÇTt 1 3 СНз 338 V Н ох. 310
III СНз ОХ, 1 * сн2-с6н5 414 VI Н 0¿„, СН2*С6Н5 386
Материалы и методы исследования. Антидепрессантные свойства новых индолсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов изучены в тестах принудительного плавания по Порсолту [12] и подвешивания мышей за хвост (ПМХ) [7]. Влияние указанных веществ (I-VI) на когнитивную и мнестическую функции оценено в тестах, основанных на выработке и закреплении условных рефлексов: тесте экстраполяционного избавления (ТЭИ) [3] и Условная реакция пассивного избегания (УРПИ) [4]. Воспроизведение рефлекса избегания в ТЭИ проводили через 24 ч, а в тесте УРПИ - через 24 часа, 7, 14 и 30 суток после обучения.
Исследование выполнено на крысах самцах линии Вистар (200-220 г), содержащихся в стандартных условиях вивария при естественном световом режиме, со свободным доступом к пище и воде. Содержание животных соответствовало правилам лабора-
* Волгоградский государственный медицинский университет, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов; 1; e-mail: [email protected]. [email protected]
Российский государственный педагогический университет им. А.И.Герцена 191186, Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, д. 48; e-mail: [email protected]
М±т
Показатели | Контроль | I | II | III | IV | V 1 VI
Влияние исследуемых соединений на поведение животных в тесте Принудительного плавания по Порсолту
Количество прыжков 0,7±0,3 3,5±0,89** 1,2±0,42 1, 1 ±0,4 3 1,1±0,59 1±0,47 1,3±0,5
Время иммоби-лизаци, с 61 ±7,43 22,1±2,24** 48,9±5,84 50,9±8,11 106,6±11,7** 52,7±4,4 62,7±6,29
Время пассивного плавания, с 158,6±4,27 180,6±6,91* 164±6,68 173,6±7,47 141,2±4,39 153,4±6,32 154,3±9,24
Время активного плавания, с 80,4±7,76 97,3±6,21 86,8±9,4 75,5±7,21 52,2±12,57 93,9±9,68 83±8,63
Влияние исследуемых соединений на поведение животных в тесте Подвешивание мышей за хвост
ЛП иммобилизации, с 56,3±2,69 51,2±4,54 53,6±5,24 50,8±6,12 40±3,58** 41,7±4,04** 49,2±3,68
Время иммобилизации, с 109,6±12,08 70,3±9,27* 75,7±9,59* 73±0,31* 108±6,65 121,7±8,51 87,8±9,14
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 — достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический и- критерий Манна-Уитни).
В тесте ТЭИ соединения II, III и VI увеличивали латентный пер-иод (ЛП) двигательной активности, что может быть связано с замедлением ориентировочных реакций у животных на фоне возможного седативного эффекта (табл. 3). Вещества I и VI достоверно по отношению к контролю снижали время иммобилизации на стадии обучения животных навыку решения экстраполяционной задачи, что подтверждает наличие у них антидепрессантной активности, выявленной в тестах ПМХ и Порсолта. На этапе обучения соединение III увеличивало ЛП подныривания, что возможно связано с его седативным или анксиолитическим эффектом, следствием которых может быть подавление мотивации избегания аверсив-ной среды. На этапе воспроизведения рефлекса избегания все исследуемые вещества не изменяли скорость решения экстраполяци-
онной задачи, т.е. не влияли на выработку условного рефлекса активного избегания аверсивной среды (табл. 3).
Таблица 3
Влияние гетерилсождержащих оксимов гексагидробензофуранонов на когнитивную и мнестическую функцию животных
Примечание: ЛП — латентный период; ЛП ДА — латентный период двигательной активности; Д% ЛП подныривания = (ЛП подныривания (воспроизведение) - ЛП подныривания (обучение))/ ЛП подныривания (обуче-ние)*100%; * — р<0,05, ** — р<0,01— достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Кру-скала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический и- критерий Манна-Уитни, критерий хи-квадрат).
В тесте УРПИ на этапе обучения выявлено увеличение ЛП захода животных в темный отсек установки под влиянием всех изучаемых веществ. Данный факт можно расценивать как подтверждение наличия у соединений седативного и/или анксиоли-тического эффекта, вызывающих подавление этологичного для крыс страха ярко освещенного пространства. Вещества I, II и VI в данном тесте проявили тенденцию к улучшению обучаемости и памяти у животных: при проверке закрепления рефлекса пассивного избегания через 14 и 30 дней после выработки увеличивали ЛП захода в ТО и снижали количество зашедших в него животных. Более активно на поведение крыс в данном тесте влияло соединение I, в то время как большинство изменений показателей под воздействием веществ II и VI не были статистически достоверны. После введения соединения IV, наоборот, снижался латентный период захода в темный отсек и увеличивался % посещений его животными, что свидетельствует об отрицательном влиянии данного вещества на обучаемость и память животных. Оксимы гексагидробензофуранонов III и V не оказали отчетливого влияния на процесс угасания памятного следа на всех этапах воспроизведения рефлекса (табл. 3). По результатам теста УРПИ можно говорить о том, что соединения II, VI и, в большей степени, соединение I, показали тенденцию к улучшению выработки и закрепления условного рефлекса пассивного избегания.
Выводы. В результате проведенных экспериментов установлено, что производное бензофурана I проявляет выраженную, а вещества II и III — умеренную антидепрессантную активность. Помимо этого, соединения I, II и VI улучшали выработку и закрепление условного рефлекса пассивного избегания. Анализируя зависимость фармакологической активности изучаемых соединений от структуры, можно сделать вывод о том, что формированию антидепрессантного эффекта благоприятствует отсутствие заместителей у иминогруппы индольного цикла, а также наличие метильных групп у С6-атома гексагидробензофураново-го цикла. Таким образом, представляется перспективным дальнейшее изучение психотропных свойств соединений ряда гете-рилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов.
Литература
1. Бачурин С.О., Вопросы медицинской химии, 47(2), C. 155197 (2001)
2. Берестовицкая ВМ., О.С. Васильева, С.М. Александрова, ЖОрХ, 37(10), С. 1574-1575 (2001)
3. Бондаренко Н.А. Зависимость реализации поведения избавления из стресс ситуации, Москва, Депонировано в ВИНИТИ, №2038, (1980).
4. Воронина Т.А., Р.У. Островская, Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М.:ИИА "Ремедиум", (2000), С. 153-158.
5. Галенко-Ярошевский П.А., Хим.-фарм. журн., 11(12), С. 55-60 (1977).
6. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, (1996). 464 с.
7. Козловский В.Л., Прахье И.В., Эксперим. и клинич. Фармакология, 59(5), С. 9-11 (1996).
8. Тюренков И.Н., Иванова О.В., Берестовицкая В.М., Васильева О.С. Материалы Конгресса «Человек и лекарство», С. 729-730 (2010).
9. Яценко О.В. Материалы 67-й открытой научнопрактической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», ВолГМУ, С. 186-187 (2009).
10. F. Boess, J. De Vry, C. Erb et al., J. of Pharm. and Exper. Therap., 321(2), 716-725 (2007).
11. G. Fox, T. Esbenshade, J. Pan, et al., J. of Pharm. and Exper. Therap., 313(1), 176-190 (2005).
12. R.D. Porsolt, M.Le Pinchon, M. Jalfre, Nature, 266, 730732 (1977).
INFLUENCE OF HETERILIN-CONTAINING OXYMS OF BENZOFURANON ON DEPRESSIVE BEHAVIOUR, TRAINING AND MEMORY OF ANIMALS.
I.N.TURENKOV, V.V.BAGMETOVA, O.V.JVANOVA,
V.M.BERESTOVITSKAYA, O.S.VASJLEVA, E.S.OSTROGLYADOV
Volgograd State Medical University,
St. Petersburg Russian State Pedagogical University after A.I. Gertsen
The influence of new heterilin containing hexahydrobenzofuran oxyms on depressive behaviour as well as ability to training and memory of rats has been studied. It has been established that some of indole containing compounds have antidepressant effect and improve training and memory of the animals; antidepressant effect is stimulated by the absence of substitutes in indole cycle of imine group, as well as by the presence of methyl groups in C6-atom of hexahydrobenzofuran cycle.
Key words: heterilin containing hexahydrobenzofuran derivatives, antidepressant properties, training and memory of animals.
М±т
Показатели | Контроль | I | II | III | IV | V | VI
Влияние исследуемых соединений на поведение животных в Тесте экстраполяционного избавления
ЛП ДА, с (обучение) 0 1,7±0,62 2,3±0,9 2,4±0,85 0,9±0,41 0,7±0,52 1,8±0,95
Время иммоби-дизации, с 17,4±3,61 0,2±0,2** 19,3±8,35 21±6,66 16,2±4,0 17,1±1,62 1±0,42**
ЛП подныривания, с(обучение) 39±2,83 34 ±3,88 31±2,49 50,5±6,32 34,5±2,08 32,3±1,99 43,8±3,76
ЛП подныривания, (воспроиз-ве-дение) 11,4± 1,46 10,2±1,44 10,1±1,81 9,8±1,49 16,9±2,86 9,8±1,49 8,4±1,34
Д% ЛП подныривания -70,77 -70 -67,42 -80,59 -51,01** -77 -80,82
Влияние исследуемых соединений на поведение животных в тесте Условная реакция пассивного избегания
Латентный период захода в темный отсек, с
Обучение День 2 День 7 День 14 День 30 14,8±1,35 146,5±22,34 107±24,6 68±20 61,3±21,32 29,6±6,85* 149,5±20,34 123,4±23,26 124,9±24,25 107,4±20* 30,3±6,28* 148,9±20,73 111,4±24,65 86,33±23,61 72,63±21,68 25,3±4,72* 153,6±17,6 116,44±23,26 62,63±23,64 47,67±19,99 18,1±2,71 120,9±24,16 52,3±21,46 41,7±17,76 38±18,61* 27±4,1* 160±16,48 122,8±19,28 69,8±20,01 31,3±17,02* 24,2±3,83* 151,3±19,13 117,1±22,26 91,2±25,05 96,8±23,67
Количество животных, зашедших в темный отсек
Обучение День 2 День 7 День 14 День 30 100% 20% 50% 80% 80% 100% 20% 40% 40%** 60%** 100% 20% 50% 70% 70% 100% 20% 60% 80% 90% 100% 40%** 80%** 90% 90% 100% 20% 50% 80% 80% 100% 20% 50% 60%** 60%**
