Влияние фактора некроза опухоли альфа и полиморфных вариантов его гена на развитие и характер течения хронической сердечной недостаточности Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© ЕФРЕМОВ А.В., САФРОНОВ И. Д., САМСОНОВА Е.Н., ПУСТОВЕТОВА М.Г., ШИЛОВ С.Н., БЕРЕЗИКОВА Е.Н.

УДК 616.12-008.46-036.12-085.37

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ - АЛЬФА И ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ЕГО ГЕНА НА РАЗВИТИЕ И ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ А.В. Ефремов, И.Д. Сафронов, Е.Н. Самсонова, М.Г. Пустоветова С.Н.

Шилов, Е.Н. Березикова Новосибирский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.О. Маринкин; кафедра патологической физиологии и клинической патофизиологии, зав. - член-корр. РАМН А.В. Ефремов.

Резюме. В статье представлены результаты изучения генетических предикторов экспрессии фактора некроза опухоли-а в инициации и развитии ХСН. Выявлено, что уровень провоспалительного цитокина ФНО-а в крови пациентов с ХСН ассоциирован с высоким риском развития и ФК тяжести клинических проявлений ХСН. Показано, что аллель G полиморфного локуса G-308A ФНО-а ассоциирован с повышенным риском развития и тяжестью клинических проявлений ХСН; аллель А полиморфного локуса G-308A ФНО-а, напротив, не ассоциировался с повышенным риском развития ХСН. Таким образом, были установлены ассоциативные взаимосвязи между уровнем содержания ФНО-а в сыворотке крови, а также полиморфизмом генов ФНО-а с высоким риском развития и тяжестью течения ХСН.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, генетический полиморфизм, гены ФНО-а.

Ефремов Анатолий Васильевич - член-корр. РАМН, зав. кафедрой патофизиологии и клинической патофизиологии НГМУ; тел. 8(383)325-0021.

Сафронов Игорь Дмитриевич - д.м.н., проф. кафедры патофизиологии и клинической патофизиологии НГМУ; тел. 8(383)3336896.

Самсонова Елена Николаевна - д.м.н., проф., зав. учебной частью кафедрой патофизиологии и клинической патофизиологии НГМУ; e-mail: [email protected].

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но, наоборот, возрастает, несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В основе новой концепции развития ХСН, лежит парадигма о системном воспалении как об одном из важных независимых факторов высокого кардиоваскулярного риска [1,2,4,8].

Предполагают, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании ХСН, опосредуя характер и интенсивность процессов ремоделирования миокарда и сосудов уровнем апоптоза кардиомиоцитов, который рассматривают в качестве фундаментального механизма, способного вызвать необратимые нарушения сократительной способности миокарда при ХСН [2, 9, 10]. Повышение экспрессии провоспалительных цитокинов

напрямую связана с ФК тяжести ХСН и тесно коррелирует с концентрацией предсердного натрийуретического пептида, а также некоторых других нейрогормонов [6, 8].

Провоспалительные цитокины являются важным и достаточно хорошо изученным классом биологических локальных клеточных патофизиологических регуляторов, способных инициировать и обострять развитие ХСН [5, 7, 10, 11].

Цель : изучить влияние полиморфных вариантов гена ФНО-а, а также уровня ФНО-а в сыворотке на развитие и характер течения ХСН у больных с ИБС и АГ.

Материалы и методы

Обследовано 226 пациентов (149 мужчин и 77 женщин, средний возраст 55,9±5,8 лет) с ХСН I-IV по NYHA. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка

варьировала в пределах 63-40% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Диагноз верифицировался на основании тщательного анализа клинических данных, а также клинико-инструментальных исследований, включавших ЭКГ и рентгенографию грудной клетки по общепринятым методикам, ЭхоКГ, тест 6минутной ходьбы, общеклинических и биохимических исследований крови и мочи. Всех пациентов, включенных в исследование, разделили на 3 группы, сопоставимые по возрасту, длительности патологии и ФК ХСН. В 1-ю группу вошли 47 (20,8%) больных с I ФК ХСН, во 2-ю - 96 (42,5%) пациентов со II ФК ХСН, в 3-ю - 83 (36,7%) больных с Ш-1У ФК ХСН. Группу контроля составили 136 человек (63 мужчины и 73 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет (в среднем возрасте 53,6±4,8 лет) без клинических проявлений ИБС и ХСН.

У всех пациентов забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей гена ФНО-а (0-308Л). Для выделения ДНК использовали метод фенол - хлороформной экстракции [2].

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ ЗРББ 13,0. Сравнение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов в различных популяциях проводили методом %2. Сравнение средних значений анализируемых показателей проводили с помощью 1-критерия Стьюдента или и-критерия Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение

На первом этапе исследования ФНО-а во всех группах наблюдаемых больных был достоверно выше (р<0,01-0,001), чем в группе контроля. Так, у пациентов 1-й группы с I ФК ХСН уровень ФНО-а был в 1,8 раза выше группы контроля (р<0,01), при этом в 2,1 раза меньше, чем у пациентов 3-й группы с ПЫУ ФК ХСН (р<0,01). У пациентов 2-й группы с II ФК ХСН ФНО-а составил 81,6±8,2пг/мл, в 2,6 раза превышая таковой в группе контроля (р<0,001). Наиболее высокий исходный уровень ФНО-а регистрировался в крови пациентов 3-й группы с ПЫУ ФК ХСН, достигая 119±12,3пг/мл, в 3,7 раза превышая таковой контрольной группы (р<0,001).

Распределение частот встречаемости генотипов гена ФНО-а в 1-3 группах больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (табл. 1)

Оказалось, что в целом у больных частота аллеля G и генотипа G/G была достоверно выше (соответственно на 11,7% и 13,6%), а частота аллеля A и генотипа А/А была достоверно ниже (соответственно на 11,7% и 9,7%) по сравнению с группой контроля. Следовательно, аллель G (p<0,05) и генотип G/G (p<0,05) являются факторами риска развития ХСН, а аллель A (p<0,05) и генотип A/A (p<0,05) проявили себя как протективный генетический фактор (табл 2).

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров генов ФНО-а в зависимости от тяжести ФК ХСН. Частота генотипа G/G во 2-й (86,5%, р< 0,05) и 3-й группе (89,2%, р< 0,05) была достоверно выше, чем в 1-й группе (53,2%). Частота же генотипа G/A существенно преобладала в 1-й группе (42,6%, р<0,001) по сравнению со 2-й и 3-й группами (12,5% и 10,8%, соответственно). Различия по частоте аллеля G (I ФК - 74,5%, II ФК - 91,3% и III-IV ФК - 94,1%), а также аллеля А (I ФК- 25,7%, II ФК - 8,7% и III-IV ФК - 5,9%) оказались достоверными.

Следовательно, результаты данного исследования продемонстрировали, что уровень провоспалительного цитокина ФНО-а в крови у пациентов с ХСН ассоциирован с высоким индивидуальным риском развития и тяжестью клинических проявлений ХСН. Это подтверждается данными литературы о неблагоприятном влиянии провоспалительных цитокинов на инициацию, становление и прогрессирование ишемической дисфункции, ЛЖ-сердечной недостаточности и глобальной ХСН [3,4, 6].

Таким образом, в ходе проведенного исследования установлено, что аллель G полиморфного локуса G-308A ФНО-а ассоциируется у больных ХСН с индивидуально высоким риском развития ХСН, а также с ФК тяжести клинических проявлений ХСН. Аллель А полиморфного локуса G-308A ФНО-

а, наоборот, ассоциируется с низким риском развития ХСН.

INFLUENCE OF TNF-A AND ITS POLYMORPHIC GENE VARIANTS ON CHRONIC HEART FAILURE DEVELOPMENT AND COURSE

A.V. Efremov, I. D. Safronov, E. N. Samsonova, М. G. Pustovetova, S. N. Shilov,

E.N. Berezikova Novosibirsk State Medical University

Abstract. The paper presents the study of genetics predictors of expression of tumor necrosis factor-а in CHF initiation and development. We revealed that the rate of inflammatory cytokine TNF-а in blood of patients with was associated with a high risk of severe clinical forms CHF. It was shown that G allele of polymorphic locus G-308A of TNF-а is associated with a high risk of severe clinical forms of CHF development. In contrast allele A of polymorphic gene G-308A TNF-а is not associated with a high risk of CHF development. Thus, we found out the relations among the level of TNF-а content in the blood serum and TNF-а gene polymorphism with a high risk of development of severe CHF forms.

Key words: chronic heart failure, genetic polymorphism, TNF-а gene.

Литература

1. Макарков А.И., Салмаси Ж.М., Санина Н.П. Апоптоз и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 6. - С. 312-314.

2. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. - М., «Мир». - 1984. - 480с.

3. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 66-73.

4. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. - 2001. - № 2. - С. 132-134.

5. Ребров А. П., Толстов С. Н. Клинико-диагностическое значение активации цитокинов и изменения морфо-функциональных параметров сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции выявленных нарушений симвастатином // Кардиология. - 2007. - №

5. - С. 14-18.

6. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская Л.А. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Кардиология. - 2004. - № 9. - С. 50-57.

7. Blum A., Miller H. Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure // Ann. Rev. Med. - 2001. - №52. - P. 15-27.

8. Henriksen P.A., Newby D.E. Therapeutic inhibition of tumor necrosis factor а in patients with heart failure: cooling an inflamed heart // Heart - 2003. - № 89. - Р. 14-18.

9. Kang P.M., Izumo S. Apoptosis and Heart Failure. A Critical Review of the Literature // Circ. Res. - 2000. - № 86. - Р. 1107-1113.

10. Mann D. L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseable future // Circulat Res. - 2002. - № 91. - Р. 988-998.

11. von Haehling S., Jankowska E. A., Anker S. D. Tumour necrosis factor-alpha and the failing heart: pathophysiology and therapeutic implications // Basic Res. Cardiol. - 2004. - № 99. - Р. 18-28.