CC BY
37
22
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2013
Влияние динамики массы тела на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение первого года терапии инсулином
Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И.*, Роик О.В.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития
России, Москва (ректор - член-корр. РАМН В.П. Глыбочко)
Резюме. Целью настоящего исследования являлось изучение динамики массы тела и ее влияния на факторы риска сердечнососудистых заболеваний, в частности, на липидный спектр крови, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в течение первого года терапии аналогами инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека. В данном открытом проспективном исследовании принимали участие 157 пациентов с СД2, которые были переведены на терапию инсулином: 112 женщин и 45 мужчин, средний возраст 57 лет, средняя продолжительность заболевания 10 лет. Были сформированы 2 группы наблюдения. Первую группу составили 78 человек в возрасте 57 лет [45; 73] с длительностью заболевания 10 лет [4; 16], в лечении которых были использованы аналоги инсулина — базальный инсулин (гларгин, детемир), двухфазный инсулин (Аспарт 30, Хумалог Микс 25) и инсулин короткого действия (лизпро, аспарт). Во вторую группу вошли 79 пациентов в возрасте 59 лет [46; 75] со стажем заболевания 10 лет [5; 15], которые получали лечение препаратами инсулина человека продолжительного (Протафан, Хумулин НПХ) и короткого действия (Актрапид, Хумулин Р), а также двухфазным инсулином (Микстард, Хумулин М3). Исходно и через год наблюдения у больных определяли параметры углеводного обмена (HbA1c, базальную и постпрандиальную гликемию) и содержание липидов в сыворотке крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХСЛПВП); а также контролировали рост, вес и окружность талии. В ходе исследования было выявлено, что терапия аналогами инсулина обеспечивает статистически значимое снижение уровня HbA1c, базальной и постпрандиальной гликемии, а также увеличение частоты достижения целевых уровней этих показателей по сравнению с терапией препаратами инсулина человека. Терапия аналогами инсулина сопряжена с меньшим риском увеличения окружности талии у больных СД2 в течение первого года терапии инсулином по сравнению с препаратами инсулина человека. Применение аналогов инсулина позволило достичь статистически значимо более низких уровней ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП по сравнению с использованием человеческих инсулинов. Увеличение массы тела у пациентов с СД2, получающих терапию инсулином, не оказывает отрицательного влияния на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, на липидный спектр крови. Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, аналоги инсулина, масса тела, липиды.
Influence of the dynamics of body weight on the risk factors of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes during the first year of insulin treatment
Dzhavakhishvili T.S., Romantsova T.I.*, Roik O.V.
I.M. Sechenov's First Moscow State Medical University; Ul. Trubetskaya dom 8, building 2, Moscow, Russian Federation 119991
Resume. The aim of the present study was to investigate whether insulin treatment-induced weight gain had an adverse impact on cardiovascular risk factors in insulin-treated type 2 diabetic patients during the first year after initiating insulin therapy when insulin analogues or human insulins are used. A total of 157 patients with newly insulinized type 2 diabetes were included in the study. The patients were divided in two groups. First group consisted of subjects (mean age 57 [45; 73], duration of diabetes of10 years [4; 16]) who had received long-acting basal (glargine, detemir), premixed (biphasic insulin aspart 30, Humalog Mix 25) or short-acting (aspart, lispro) insulin analogues. Patients from second group (mean age 59 [46; 75], duration of diabetes of 10 years [5; 15]) were treated with intermediate-acting basal (Protophane, Humulin NPH insulin), premixed (biphasic human insulin 30, Humulin M3) and regular (Actrapid, Humulin R) human insulins. Our study has shown that insulin-induced weight gain may not adversely affect cardiovascular risk factors, particularly, lipid profile, in insulin-treated type 2 diabetic patients during the first year after initiating insulin therapy. Use of insulin analogues for treatment of type 2 diabetes patients results in better glycaemic control, significant declines in blood lipid concentrations, less increase in waist circumference compared with human insulins during the first year after initiating insulin therapy. Keywords: type 2 diabetes, insulin analogues, weight gain, blood lipids.
*Автор для переписки/Correspondenee author — [email protected]
Как правило, ожирение у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) ухудшает течение артериальной гипертензии, усугубляет инсулинорезистентность, дислипидемию, повышает уровень провоспалительных маркеров [4, 15, 17].
Перевод на терапию инсулином пациентов с СД2 нередко сопровождается увеличением массы тела [2, 6, 7, 8, 9]. Прибавка в весе происходит преимущественно вследствие увеличения количества жировой ткани (как в подкожных отделах, так и в висцеральном депо) [3, 14, 16].В настоящее время не вполне ясно, оказывает ли изменение массы тела у пациентов с СД2, получающих терапию инсулином, дополнительное негативное влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Весь ли набранный на инсулинотерапии вес нужно считать патологическим?
Отмечено, что чем успешнее лечение, т.е. чем более приемлемые показатели углеводного обмена, тем больше ожидаемая прибавка массы тела [9, 10]. Исходя из этого, часть ее можно рассматривать как физиологическую, отражающую коррекцию последствий инсулиновой недостаточности. В пользу этого свидетельствуют данные некоторых исследований, в которых было показано, что снижение концентраций общего холестерина и триглицеридов на фоне инсулинотера-пии может наблюдаться вопреки прибавке в весе [6, 16, 18].
В исследовании UKPDS увеличение массы тела у пациентов группы с интенсивным контролем гликемии не ухудшило прогноз в отношении как микро-, так и макроваскулярных осложнений СД2 [17]. В исследовании DIGAMI 2, в котором приняли участие 1253 пациента с СД2, госпитализированные с подозрением на острый инфаркт миокарда (ОИМ), каждый набранный на инсулинотерапии килограмм веса уменьшал риск смерти пациентов от осложнений, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), на 6% [11].
Разработка аналогов инсулина открывает новые возможности для эффективного управления сахарным диабетом в целом и решения проблемы ятрогенного изменения массы тела в частности [5].
Целью настоящего исследования являлось изучение влияния динамики массы тела на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, на липидный спектр крови, у больных с СД2 в течение первого года терапии аналогами инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека.
Материалы и методы исследования
В данном открытом проспективном исследовании принимали участие 157 пациентов с СД2, которые были переведены на терапию инсулином: 112 женщин и 45 мужчин, средний возраст 57 лет, средняя продолжительность заболевания 10 лет.
Критерии включения: наличие СД2, неэффективность терапии ПССП (НЬА1с>7,5%), желание и возможность осуществлять контроль гликемии с последующей коррекцией дозы инсулина, пройденный цикл обучения в школе диабета.
Критерии исключения: сахарный диабет 1 типа, предшествующая терапия инсулином, печеночная и почечная недостаточность, беременность и лактация, злоупотребление алкоголем.
Путем случайного распределения пациентов с использованием математической модели статистики были сформированы 2 группы наблюдения. Первую группу составили 78 человек: 54 женщины и 24 мужчины, в лечении которых были использованы аналоги инсулина — базальный инсулин (гларгин, детемир), двухфазный инсулин (Аспарт 30,
ХумалогМикс 25) и аналоги инсулина ультракороткого действия (лизпро, аспарт). Возраст пациентов этой группы составил 57 [45; 73] лет, стаж диабета 10 [4; 16] лет. Во вторую группу вошли 79 пациентов: 58 женщин и 21 мужчин, которые получали лечение препаратами инсулина человека средней продолжительности действия (Протафан, Хумулин НПХ) и короткого действия (Актрапид, Хумулин Р), а также двухфазным человеческим инсулином (Микстард, Хумулин М3). Возраст пациентов этой группы составил 59 [46; 75] лет, длительность заболевания 10 [5; 15] лет.
Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.
Исследование длилось в течение 1 года и включало в себя ежемесячные визиты к эндокринологу с целью определения адекватности проводимой инсулинотерапии. Максимальная доза метформина в данной выборке составляла 2500 мг.
Для определения уровня НЬА1с исследовалась проба капиллярной крови из пальца руки пациента. Использовался автоматический анализатор DCA 2000тм. Кроме этого, у больных контролировали рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии; потребность в инсулине (Ед/кг); определяли содержание липидов в сыворотке крови исходно и через год наблюдения.
Для оценки антропометрических данных определялся вес пациентов в килограммах на электронных диагностических весах BeurerBG19 (Веигег, Германия).
Окружность талии (ОТ) измеряли сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и верхним передним краем подвздошной кости.
Потребность в инсулине рассчитывали как отношение суммарного количества единиц получаемого инсулина к массе тела пациента в килограммах.
Определялась концентрация общего холестерина — ХС, триглицеридов — ТГ, липопротеидов высокой плотности — ХС ЛПВП в сыворотке крови колориметрическим ферментативным методом. Уровень липопротеидов низкой плотности — ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП=ОХС-ХС ЛПВП-ТГ/ 2,2.
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 15. Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль). Одномерный анализ количественных признаков в условиях неподчинения данных закону нормального распределения проводился с использованием критерия Уилкоксона для парных совокупностей и и-теста Манна-Уитни для независимых совокупностей. В условиях нормального распределения использовался критерий Стьюдента.
Таблица 1
Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов
Признаки
Возраст, годы Пол (женский/мужской)
Масса тела, кг ИМТ, кг/м2
Длительность диабета, (годы)
HbA|C, %
ГПН, ммоль/л ППГ, ммоль/л
Исходная СП терапия: инсулин/ инсулин+метформин
Количественные признаки представлены как медиана Ме ^1; Q3]
Качественные признаки представлены как абсолютные частоты.
1-я группа (п=78) 2-я группа (п=79) р
57 [45;73] 59 [46; 75] 0,283
54/24 58/21 0,562
79,5 [72,0; 93,9] 80,0 [72,0; 89,2] 0,539
27,5 [25,5; 31,0] 28,0 [25,7; 32,0] 0,448
10 [4; 16] 10 [5; 15] 0,232
10,3 [9,6; 11,4] 10,2 [9,6; 11,4] 0,748
12,0 [10,1; 13,5] 11,5 [10,5; 12,8] 0,544
15,5 [13,8; 17,2] 14,4 [13,4; 15,7] 0,457
48/30 41/38 0,223
23
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2013
24
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2013
Рис. 2. Динамика уровня гликемии плазмы натощак в течение года в обеих группах.
20-
18
16-
14-
12
10-
8
6
-6,8 ммоль/л*
-5,5 ммоль/л*
и,4
8.3
8-7
1 группа 2 группа
Исходно Через год
* р<0,001 по сравнению с исходными значениями
Рис. 4. Частота достижения целевых уровней НЬА1с<7% через 6 месяцев и год терапии (%).
+3 9 кг*
+3,2 кг*
120 110 100 90 80 70 60 50
1 группа 2 группа
| | Исходно Через 6 месяцев Через 1 год
* р<0,001 по сравнению с исходными значениями
i3 ; 80,0 Т ".
И 1
+4,1 кг*
Рис. 3. Динамика уровня постпрандиальной гликемии в течение года в обеих группах.
В качестве критерия статистической значимости была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
Лечение инсулином позволило существенно снизить исходные показатели НЬА1с, глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной гликемии в течение одного года в обеих группах, однако лучших результатов удалось достичь у пациентов первой группы, которые получали аналоги инсулина (рис. 1, 2, 3).
Рис. 5. Динамика массы тела в группах наблюдения
Через 6 месяцев целевого уровня HbA1c<7% удалось достичь 65 (82,3%) пациентам, получавшим аналоги инсулина, и 58 (73,4%) больным, получавшим человеческие инсулины (X square (1)=4,7, р=0,031) (рис. 4). В первой группе целевого значения HbA1c<7% через год лечения аналогами инсулина достигли 75 человек (96,2%). Меньшая эффективность лечения выявлена среди пациентов 2-й группы, использовавших препараты человеческого инсулина. Частота достижения целевых значений HbA1c в этой группе составила 82,3% (65 пациентов) (рис. 9). Эта разница статистически значима (х square (1)=11,7, р=0,001). Отношение шансов достижения целевого уровня HbA1c при применении в лечении пациентов с СД2 инсулиновых аналогов в сравнении с препаратами инсулина человека составило 4,05 (95% ДИ: 0,89—18,48).
Пациенты прибавили в весе в течение года терапии как инсулиновыми аналогами, так и препаратами инсулина человека. В 1-й группе медиана массы тела за год увеличилась на 4,8 кг и составила 84,3 кг [76,3; 98,2], р<0,001; во 2-й группе на 4,1 кг и составила 84,1 кг [76,8; 92,8] (р<0,001) (рис. 5). В течение первых 6 месяцев инсулинотерапии динамика массы тела в 1-й группе составила 3,9 кг (р<0,001), во 2-й группе — 3,2 кг (р<0,001). Статистически значимых различий в динамике массы тела в течение года между двумя группами не выявлено (р=0,405).Увеличение массы тела сопровождалось достоверным увеличением окружности талии у пациентов обеих групп. При этом выявлены статистически значимые различия в увеличении ОТ в течение года между двумя группами: медиана увеличения ОТ у пациентов, полу-
Таблица 2
Динамика показателей липидного спектра Параметры Норма 1-я группа 2-я группа Манна-Уитни тест: и; 7; р*
исходно через год исходно через год
ОХС, ммоль/л 3,1-5,2 5,7 [4,6; 6,5] 4,8* [3,8;5,4] 5,8 [5,1; 6,5] 5,2* [4,3; 5,5] и=2472,0; 7=-1,85; р=0,048
ТГ, ммоль/л 0,8-1,7 1,9 [1,4; 2,4] 1,5* [1,1; 1,7] 1,8 [1,2; 2,3] 1,5* [1,0; 1,9] и=2417,0; 7=-2,33; р=0,02
ЛПНП, ммоль/л 1,5-3,5 3,5 [2,9; 4,1] 2,9* [2,6; 3,6] 3,5 [3,1;3,9] 3,3* [2,9;3,7] и=2318,0; 7=-2,59; р=0,011
ЛПВП, ммоль/л 0,6-1,3 1,2 [1,03; 1,32] 1,4* [1,3;1,5] 1,2 [1,0; 1,3] 1,2* [1,1;1,4] и=2541,5; 7=-2,92; р=0,015
Примечания. U-тест Манна-Уитни для конечных значений показателей в обеих группах. *р< 0,001 по сравнению с исходными значениями
чающих аналоги инсулина, была меньше, чем у больных, в лечении которых использовались человеческие инсулины, и составила 1,8 см [1,0; 2,0] против 2,1 см [1,7; 2,5]: и= 2251,0; 2=-3,01; р=0,003 (рис. 6).
Терапия инсулином благоприятно отразилась на показателях липидного обмена. Через год наблюдения отмечено до-
стоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в обеих группах наблюдения, однако терапия аналогами инсулина позволила добиться статистически значимо низких значений показателей липидного спектра по сравнению с использованием препаратов инсулина человека. Достигнутое в нашем исследовании снижение основных показателей, характеризующих диабетическую дислипидемию, у пациентов с СД2 в течение первого года терапии инсулином свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния ятрогенного увеличения массы тела на процессы атерогенеза и риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также делает очевидным преимущество аналогов инсулина не только по отношению к компенсации углеводного обмена, но и для коррекции других метаболических нарушений (табл. 2).
Таким образом, у больных СД2 терапия аналогами инсулина обеспечивает лучший контроль показателей углеводного обмена (снижение НЬА1с, базальной и постпрандиальной гликемии), более высокую частоту достижения компенсации заболевания и способствует более благоприятным изменениям липидного спектра крови (снижение ОХС, ТГ, ЛПНП и увеличение ЛПВП) по сравнению с терапией препаратами инсулина человека. Увеличение массы тела у пациентов с СД2 в течение первого года терапии инсулином не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови.
Литература
1. American Diabetes Association. Standards of medical care of diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):13-S61.
2. Anderson JV, Kendall CV, Jenkins DJ. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta-analyses of clinical studies. J Am CollNutr. 2003;22:331-339.
3. Bagg W, Plank LD, Gamble G, Drury PL, Sharpe N, Braatvedt GD. The effects of intensive glycaemic control on body composition in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obes and Metab. 2001;3:410-416.
4. Fagot-Campagna A, Rolka DB, Beckles JB, Greg EW, Narayan KM. Prevatence of lipid abnormalities, awareness, and treatment in US adults with diabetes. Diabetes. 2000;49 (Suppl. 1):78-86.
5. Hartman I. Insulin Analogues: Impact on treatment success, satisfaction, quality of life and adherence. Clinical Medicine and Research. 2008;6:54-67.
6. Henry RR, Gumbiner B, Ditzler T, Wallace P, Lyon R, Glauber HS. Intensive conventional insulin therapy for type 2 diabetes: metabolic effects during a 6-month outpatient trial. Diabetes Care. 1993;16:21-31.
7. Knowler WC, Pettitt DJ, Savage RJ. Diabetes incidence in Pima Indians: contributions of obesity and parental diabetes. Am J Epidemiol. 1981;113:144-156.
8. Larger E, Rufat P, Dubois-Laforgue D, Ledoux S. Insulin and weight gain: myth or reality? Diabetes Metab. 2001;27:23-27.
9. Larger E. Weight gain and insulin treatment. Diabetes Metab. 2005. Sep;31:4851-4856.
10. Makkimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type 11 diabetes mellitus. Diabetologia. 1999;42:406-412.
11. Malmberg K. Prospective randomized study of intensive insulin treatment on longterm survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ. 1997;314:1512-1515.
12. Nathan D M, Buse J B, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care. 2006;29:1963-1972.
13. Raz I, Wilson PW, Strojek K. et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care. 2009;32:281-386.
14. Rigalleau V, Delafaye C, Baillet L. Composition of insulin-induced body weight gain in diabetic patients: a bio-impendance study. Diabetes Metab. 1999;25:321-328.
15. Robert R. Henry. Preventing cardiovascular complications of type 2 diabetes: focus on lipid management. Clinical Diabetes. 2001;19 (3):113-201.
16. Sinha A, Fomica C, Tsalamandris C. et al. Effects of insulin on body composition in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetic Med. 1996;13:40-46.
17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood- glucose control with sulfonylureas or insulin compared to conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.
18. Wolffenbuttel BH, Leurs BP, Sels JP et al. Improved blood glucose control by insulin in type 2 diabetic patients has no effect on lipoprotein (a) levels. Diabetic Med. 1993;10:427-430.
Джавахишвили Т.Ш.
Романцова Т.И.
Роик О.В.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва E-mail: [email protected]
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2013
