CC BY
22
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Бобков Д.В., Петунов С.Г., Лаптев Д.С., Радилов А.С., Рембовский В.Р.
ВЛИЯНИЕ ДИМЕТПРАМИДА СУКЦИНАТА НА СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИЗОЛИРОВАННЫХ СЕГМЕНТОВ ТОНКОЙ КИШКИ
ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России,
188663, г. Санкт-Петербург
Изучено влияние новой солевой формы эффективного противорвотного препарата - диметпра-мида сукцината (ДМПс) на функциональные показатели сократительной активности изолированных сегментов тонкой кишки крысы. Проведена оценка зависимости эффекта от концентрации препарата. Показано, что в концентрации 110-4 М, соответствующей рекомендуемой дозе для перорального применения, ДМПс обладает выраженным угнетающим действием на сократительную активность тонкой кишки. Установлено, что механизм влияния ДМПс на изолированные сегменты тонкой кишки реализуется посредством блокады дофаминовых и серото-ниновых рецепторов.
Ключевые слова: изолированная тонкая кишка; диметпрамид; дофаминовые рецепторы; серотониновые рецепторы.
Для цитирования: Бобков Д.В., Петунов С.Г., Лаптев Д.С., Радилов А.С., Рембовский В.Р. Влияние ди-метпрамида сукцината на сократительную активность изолированных сегментов тонкой кишки. Медицина экстремальных ситуаций. 2018; 20 (3): 464-471.
Для корреспонденции: Лаптев Денис Сергеевич, канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории экстремальной физиологии ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России, 188663, г. Санкт-Петербург. E-mail: [email protected]
Bobkov D.V., Petunov S.G., Laptev D.S., Radilov A.S., Rembovsky V.R.
EFFECT OF DIMETHPRAMIDE SUCCINATE ON THE CONTRACTILE ACTIVITY OF ISOLATED SEGMENTS OF THE SMALL INTESTINE
Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology, Saint Petersburg, 188663, Russian Federation
The effect of a new salt form of an effective antiemetic drug, dimethpramide succinate (DMPS), on functional indices of the contractile activity of isolated rat small intestine segments was studied. There was performed an assessment of the effect of the concentration of the drug. At a concentration of hWM, corresponding to the recommended dose for oral administration, DMPS was shown to have a pronounced inhibitory effect on the contractile activity of the small intestine. The mechanism of the influence ofDMPS on isolated segments of the small intestine has been established to be realized through the blockade of dopamine and serotonin receptors.
Keywords: isolated small intestine; dimethpramide; dopamine receptors; serotonin receptors.
For citation: Bobkov D.V., Petunov S.G., Laptev D.S., Radilov A.S., Rembovsky V.R. Effect of dimethpramide succinate on the contractile activity of isolated segments of the small intestine. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2018; 20(3): 464-471. (In Russ.).
For correspondence: Denis S. Laptev, MD, Ph.D., Senior Researcher of the Laboratory of Extreme Physiology of the Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology of the Federal Medical And Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 188663, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 01 June 2018 Accepted 19 September 2018
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
Поиск антиэметиков, способных эффективно нормализовать моторно-эвакуаторную деятельность пищеварительного тракта в экстремальных условиях воздействия радиации, привлекает внимание исследователей с момента возникновения такой угрозы. На сегодняшний день справиться с подобными задачами могут препараты, относящиеся к производным бензамида, например, метоклопрамид, обладающий способностью активировать серо-тониновые 5НТ4 и блокировать 5НТ3, а также центральные и периферические дофаминовые Б2-рецепторы. Это один из наиболее доступных и часто рекомендуемых в практической медицине противорвотных препаратов с про-кинетическим эффектом, который может быть использован, в том числе, при рвоте, вызванной лучевой терапией на фоне приёма цитоста-тиков, мигрени и т. д. [1, 2]. Имеются данные об эффективности его применения при лечении диспепсии у тяжёлых кардиологических больных [3, 4]. Однако, наряду с доказанной эффективностью, назначение метоклопрами-да ограничено развитием побочных эффектов, в частности экстрапирамидных расстройств, головной боли, головокружения, сонливости, депрессии, гормональных нарушений, провоцированием аритмии и даже остановки сердца при внутривенном введении [5]. Метоклопра-мид относится к препаратам с повышенным риском развития инфаркта миокарда [6].
Аналог метоклопрамида - диметпрамид -также взаимодействует с дофаминовыми рецепторами триггерной зоны рвотного центра. Но при этом диметпрамид у крыс вызывает биохимические сдвиги, обусловленные блокадой катехоламинергических рецепторов и ускорением оборота дофамина и норадреналина в значительно больших дозах, чем метоклопрамид [7]. Поскольку возникающие при клиническом применении противорвотных средств из класса нейролептиков нежелательные побочные эффекты (слабость, сонливость, гипокинезия, мышечная ригидность, различные виды диски-незий) связаны с нарушением катехоламинер-гической синаптической медиации в базальных ганглиях и других подкорково-стволовых образованиях головного мозга, можно предположить, что риск возникновения побочных эф-
фектов диметпрамида будет существенно ниже, чем при назначении метоклопрамида.
Основное производство диметпрамида после распада СССР осталось за пределами Российской Федерации, что послужило основанием для создания отечественных аналогов данного препарата. ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России проводится разработка новой солевой формы - диметпрамида сукцината (ДМПс), сочетающего в себе два действующих компонента и модифицированные свойства. В результате исследований установлены эффекты ДМПс, приводящие к снижению возбудимости и сократимости кардиомиоцитов, что может свидетельствовать о кардиопротективном действии препарата вследствие уменьшения потребности миокарда в кислороде [8].
В представленной работе приведены результаты исследования влияния ДМПс на сократительную функцию тонкой кишки. Выбор объекта исследования обусловлен тем, что структуры тонкой кишки представляют собой мощное рецептивное поле, воздействие на которое может привести к ослаблению афферентной импуль-сации и уменьшению выраженности рвотного рефлекса.
Материал и методы
В эксперименте использовали изолированные сегменты тонкой кишки самцов нелинейных белых крыс (m = 325 ± 25 г). Использование данной тестовой модели позволяет исследовать механизмы действия препаратов в условиях отсутствия влияния центральных механизмов регуляции. Все работы с животными выполняли с соблюдением правил биоэтики, утверждённых Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей.
После эвтаназии, проведённой методом цервикальной дислокации, животное помещали в препаровальную ванночку, конечности фиксировали для предотвращения сдвига при вскрытии брюшной полости. При выполнении широкого доступа использовали срединную ла-паротомию. После разреза обнаруживали место начала брыжейки тонкой кишки, соответствующее flexura duodenojejunalis (двенадцатипер-стно-тощему изгибу). Отступив около 1 см ка-
465
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
удально, отсекали брыжейку и перевязывали тонкую кишку двумя лигатурами на расстоянии -1,5 см и выделяли 4 сегмента тонкой кишки. Сразу после извлечения сегменты промывали в физиологическом растворе Кребса-Хензелей-та следующего состава (в мМ): NaCl - 118,99; KCl - 4,69; NaHCO3 - 25; КН2Р04 - 1,18; MgSO4 - 7; Н2О - 1,17; CaCl2 - 2; H2O - 2,5; EDTA - 0,03; С6Н1206 - 5,5, и затем фиксировали в рабочих камерах Organ Bath System (Panlab, Испания), заполненных подогретым (37°С) раствором Кребса-Ханзелейта, краниальным концом к изометрическому датчику MLT0201 (Panlab, Испания). Для обеспечения физиологического уровня рН (7,4) и адекватной окси-генации объектов исследования раствор непрерывно насыщали карбогеном, состоящим из 95% кислорода и 5% углекислого газа. Под контролем датчиков MLT0201 задавали натяжение сегментов в 1000 мг (10 мН). Параметры сократительной активности сегментов тонкой кишки регистрировали с помощью мостового усилителя ML224 (ADInstruments, New Zealand), соединённого с аналого-цифровым преобразователем ML870 (ADInstruments, New Zealand) с последующей обработкой в программе «LabChart 7.0». Регистрировали показатели тонического напряжения, частоты и амплитуды спонтанных, а также вызванных ацетилхолином (АХ, 1 • 10-6 М) (MP Biomedicals, США) сокращений. По окончании исследования проводили определение интегрального показателя - индекса сократимости (ИС) сегмента тонкой кишки.
Стабилизационный период, в течение которого происходила адаптация изолированных сегментов тонкой кишки к экспериментальным условиям, составлял 30 мин, после чего регистрировали фоновые показатели сократимости. После окончания стабилизационного периода в рабочие камеры добавляли диметпрамид сукцинат (ДМПс) в диапазоне концентраций 1 • 10-5 - 1 • 10-3 М. Время экспозиции ДМП в каждой концентрации составляло 5 мин, что определялось скоростью формирования реакций на действие субстанции. По окончании воздействия проводили «отмывание» сегментов тонкой кишки физиологическим раствором Кребса-Хензелейта с целью определения обратимости наблюдаемых эффектов.
Для оценки роли дофаминовых и серотони-новых рецепторов тонкой кишки в механизме действия ДМПс использовали дофамин -неселективный агонист дофаминовых рецепторов, обладающий большей аффинностью по отношению к D2-подобным рецепторам (К = 5-500 нМ), селективные агонисты Dj-подобных (дигидрексидин) и D2-подобных (квинпирол) рецепторов, а также серотонин -неселективный агонист серотониновых рецепторов. Дофамин (ДА) (Sigma Aldrich, США) использовался в концентрации 6,2 • 10-6 М, что соответствует ЕС50 для активации D1- и D2-подобных рецепторов [9]. Дигидрексидин (DHX) (Tocris Bioscience, Великобритания) использовался в концентрации 7,0 • 10-8 М [4], квинпирол (QNP) (Sigma Aldrich, США) -1,0 • 10-6 М [10, 11]. Серотонин (5-НТ) (MP Biomedicals, США) использовался в концентрации 1,4 • 10-7 М [12, 13].
При анализе результатов оценивали динамику показателей сократительной активности сегментов тонкой кишки по сравнению с фоновыми значениями. Определяли среднее значение показателя за 5 мин у интактных образцов, при экспозиции ДМПс и АХ, после чего вычисляли отношение к фоновому значению показателя. Статистическую обработку проводили в программе «GraphPad Prism 5.04». Для сравнения результатов при нормальном распределении данных использовали ¿-критерий Стьюдента, при распределении данных, отличных от нормального, применяли Г-критерий Вилкоксона для связанных выборок, для оценки межгрупповых различий применяли ^-критерий Ман-на-Уитни.
Результаты и обсуждение
В результате исследования выявлено дозо-зависимое угнетающее действие ДМПс на тонус и амплитуду спонтанных сокращений тонкой кишки, приводящих к снижению индекса сократимости и достигающих минимальных значений при действии ДМПс в концентрации 1 • 10-3 М (табл. 1): тонус снизился на 26% по сравнению с контрольными данными (р < 0,0001); амплитуда, имеющая тенденцию к увеличению на 7% в отсутствии каких-либо влияний, под действием ДМПс в концентрации
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
Таблица 1 Влияние ДМПс на показатели спонтанной сократительной активности тонкой кишки, отношения к фоновым значениям (М ± SD)
Перфузат Показатели сократительной активности
тонус амплитуда ИС
Физиологический раствор 1,00 ± 0,07 1,07 ± 0,08 1,04 ± 0,22
ДМПс 1 • 10-5 М 0,91 ± 0,11* 0,82 ± 0,12*' 0,81 ± 0,14*
ДМПс МО-4 М 0,84 ± 0,16* 0,56 ± 0,20*f 0,74 ± 0,29*
ДМПс МО-3 М 0,74 ± 0,14*f 0,29 ± 0,06*f' 0,49 ± 0,10*f'
Пр имечание. Здесь и в отличия от ДМПс 1 • 10-5 М табл. 2: * - статистически значимые отличия от контроля; | - статистически значимые • - статистически значимые отличия от ДМПс 1-10-4 М (р < 0,05).
1 • 10-3 М, уменьшилась на 71% (р < 0,0001); индекс сократимости сегмента за 5 мин снизился на 51% (р < 0,0001). Последующее «отмывание» сегментов тонкой кишки (т. е. замена рабочего раствора с ДМПс физраствором) приводило к восстановлению регистрируемых показателей до исходных значений (рис. 1).
При оценке сократительной активности гладких мышц, вызванной АХ в концентрации 1 • 10-6 М, было выявлено дозозависимое угнетающее действие ДМПс на функциональные показатели тонкого кишечника. Зарегистрированные эффекты приведены в табл. 2 и на рис. 2 и 3.
Сравнительная оценка результатов, полученных в экспериментах по применению ДМПс в интактных сегментах тонкой кишки и вызванной АХ сократимости, позволило выявить до-зозависимое снижение тонической активности
сегментов кишки, более выраженное при вызванных сокращениях: уровень тонуса составил 78, 52 и 25% по сравнению с контролем при действии ДМПс в концентрациях 1 • 10-5 М, 1 • 10-4 М и 1 • 10-3 М соответственно (в интакт-ных сегментах данные показатели составляли, соответственно, 91, 84 и 74%). Выявленный эффект позволяет предположить, что действие ДМПс более выражено в структурах, находящихся в состоянии повышенной возбудимости, в частности при увеличении активности холи-нэргической передачи.
В экспериментах по выявлению возможных механизмов периферического действия ДМПс использовалась концентрация 1 • 10-4 М, соответствующая дозе, рекомендуемой для перо-рального приёма у человека.
Применение неселективного агониста D1 и D2-рецепторов дофамина в концентрации
Рис. 1. Восстановление параметров сократительной активности сегмента тощей кишки крысы после смены раствора ДМПс (ЫО-3 М) физиологическим раствором.
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Таблица 2 Влияние ДМПс на показатели вызванной АХ (1-10-6 М) сократительной активности сегментов тонкой кишки в зависимости от концентрации, отношения к фоновым значениям (М ± SD)
Перфузат Показатель сократительной активности
тонус амплитуда ИС
АХ Ь1О-6 М 2,87 ± О,61 1,55 ± О,51 5,49 ± О,91
ДМПс Ы0-5 М + АХ МО-6 М 2,26 ± О,33*^ 1,1О ± О,15*^ 5,55 ± 1,99^
ДМПс МО-4 М + АХ МО-6 М 1,5О ± О,О9*| О,68 ± О,12*| 1,97 ± О,61*|
ДМПс МО-3 М + АХ МО-6 М О,73 ± О,17*|^ О,18 ± О,О8*|^ О,23 ± О,О8*|•
6,2 • 10-6 М приводило к стимуляции спонтанной сократительной активности сегментов тонкой кишки, что проявлялось в увеличении тонуса и индекса сократимости на 15 и 24% соответственно (р < 0,0001 и р < 0,01) (табл. 3).
Имеющиеся в литературе данные о тормозном влиянии дофамина на моторику тонкой кишки основаны на его применении в более высоких концентрациях, чем использованная в наших экспериментах. Согласно данным [14], в проксимальных отделах тонкой кишки ДА, используемый в концентрации 1 • 10-5 М - 1 • 10-4 М, первоначально оказывал стимулирующий эффект за счёт активации дофаминовых рецепторов, а затем приводил к расслаблению гладкой мускулатуры вследствие активации адреноре-цепторов. Также было показано, что расслабление изолированных сегментов тощей кишки морской свинки в присутствии ДА вызвано не
4-|
3,532,521,510,50-
2,87
2,26
1 0,91 0,84 0,74
Спонтанные
I I Контроль И ДМПс 10-4
Вызванные
ДМПс 10-5 ДМПс 10-3
Рис. 2. Изменение тонуса гладких мышц сегментов тонкой кишки под влиянием ДМПс, относительные единицы (М ± SD).
активацией дофаминовых рецепторов, а активацией Р-адренорецепторов [15].
Применение DHX, селективного агониста
дофаминовых рецепторов, также приводило к увеличению тонуса спонтанных сокращений тонкой кишки (см. табл. 3) на 7% (р < 0,01), при этом амплитуда сокращений имела тенденцию к снижению, а индекс сократимости не изменялся.
Селективный агонист D2-дофаминовых рецепторов QNP, в отличие от DHX, не оказывал влияния на спонтанную сократительную активность сегментов тонкой кишки (см. табл. 3). Стимулирующий эффект ДА и DHX, вероятно, связан со стимуляцией холинэргических нейронов и увеличением выхода АХ, оказывающего стимулирующий эффект на моторику кишки. Подобный механизм DHX, связанный с увеличением нейрональной секреции АЦХ, описанный в экспериментах на нейронах гиппокам-па крыс [16], может служить косвенным подтверждением возможного механизма действия агонистов ДА в тонкой кишке.
2,5 2 1,5 1
0,5 0
1,55
^0,82 пс т 0,56
0,29
Спонтанные
Вызванные
□ Контроль ■ ДМПс 10-5 И ДМПс 10-4 НДМПс 10-3
Рис. 3. Изменение амплитуды спонтанных и вызванных сокращений гладких мышц сегментов тонкой кишки под влиянием ДМПс, относительные единицы (М ± SD).
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
Таблица 3
Влияние дофамина (ДА), дигидрексидина (БНХ) и квинпирола (QNP) на показатели спонтанной сократительной активности сегментов тонкой кишки в присутствии ДМПс, отношения к фоновым значениям (М ± SD)
Перфузат Показатель сократительной активности
тонус амплитуда ИС
Физиологический раствор 1,00 ± 0,07 1,07 ± 0,08 1,04 ± 0,22
ДМПс МО-4 М 0,84 ± 0,16* 0,56 ± 0,20* 0,74 ± 0,29*
ДА 6,240-6 М 1,15 ± 0,10*^ 1,07 ± 0,13^ 1,28 ± 0,12*^
DHX 7,040-8 М 1,07 ± 0,06*^ 0,97 ± 0,18^ 1,05 ± 0,10^
QNP 1,0-10-6 М 1,00 ± 0,07^ 1,00 ± 0,1Г 1,07 ± 0,1Г
ДМПс 1-10-4 М + ДА 6,2-10-6 М 0,79 ± 0,07*f 0,46 ± 0 ,13*f 0,65 ± 0,16*f
ДМПс 1-10-4 М + DHX 7,0-10-8 М 0,75 ± 0,08*f 0,64 ± 0,20*f 0,61 ± 0,12*f
ДМПс МО-4 М + QNP 1,040-6 М 0,95 ± 0,06* 0,57 ± 0,13*f 0,59 ± 0,12*f
Примечание. Здесь и в табл. 4: * - статистически значимые отличия от контроля; • - статистически значимые отличия от ДМПс Ь10-4 М; | - статистически значимые отличия от изолированного действия агониста.
В присутствии ДМПс стимулирующий эффект ДА и DHX на спонтанную сократительную активность не проявлялся. Применение QNP не препятствовало развитию эффектов ДМПс в отношении амплитуды сокращений и индекса сократимости, однако снижение тонуса было менее выраженным и статистически значимо отличалось только от контроля. Очевидно, полученные результаты могут являться свидетельством большей аффинности ДМПс к ДА1-рецепторам.
Применение ДА существенного влияния на показатели вызванной сократительной активности тонкой кишки не оказывало (табл. 4). Однако, как и в случае со спонтанной активностью, в присутствии ДА ДМПс вызывал более выраженное угнетающее действие на тоническую реакцию, вызванную действием АХ: при изолированном действии ДМПс в ответ на введение АХ, тонус увеличивался на 50%, тогда как при совместном
действии ДМПс и дофамина АХ приводил к росту целевого показателя только на 28%. При этом не выявлено какого-либо увеличения амплитуды фазной активности, а индекс сократимости выявлял тенденцию к уменьшению.
Полученные экспериментальные данные могут являться свидетельством того, что эффект ДМПс может реализовываться посредством блокады дофаминовых рецепторов, что сопровождается уменьшением выраженности влияний, стимулирующих сократительную активность тонкой кишки.
Серотонин оказывал более выраженное, чем дофамин, стимулирующее влияние на спонтанную сократительную активность изолированных сегментов тонкой кишки: тонус увеличивается на 65% (р < 0,0001), производительность -на 180% (р < 0,0001). В присутствии ДМПс применение серотонина также не приводило к усилению спонтанной сократительной активности
Таблица 4 Влияние дофамина (ДА) на показатели вызванной АХ (Ы0-6 М) сократительной активности сегментов тонкой кишки в присутствии ДМПс, отношения к фоновым значениям (М ± SD)
Перфузат Показатель сократительной активности
тонус амплитуда ИС
АХ Ы06 М 2,87 ± 0,61 1,55 ± 0,51 5,49 ± 0,91
ДМПс Ы04 М + АХ Ы06 М 1,50 ± 0,09* 0,68 ± 0,12* 1,97 ± 0,61*
ДА 6,240-6 М + АХ Ы06 М 2,68 ± 0,80^ 1,37 ± 0,40^ 5,23 ± 1,51^
ДМПс Ы0 4 М + ДА 6,2-10-6 М + АХ Ы0"6 М 1,28 ± 0,18*f 0,64 ± 0,18*f 1,72 ± 0,42*f
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Таблица 5
Влияние серотонина (5-НТ) на показатели спонтанной сократительной активности сегментов тонкой кишки в присутствии ДМПс, отношения к фоновым значениям (М ± SD)
Перфузат Показатель сократительной активности
тонус амплитуда ИС
Физиологический раствор 1,00 ± 0,07 1,07 ± 0,08 1,04 ± 0,22
ДМПс 1-10-4 М 0,84 ± 0,16* 0,56 ± 0,20* 0,74 ± 0,29*
5-НТ 1,440-7 М 1,65 ± 0,24*^ 1,11 ± 0,42^ 2,84 ± 1,30*^
ДМПс 1-10-4 М + 5-НТ 1,Ф10-7 М 0,84 ± 0,16*f 0,50 ± 0,11*f 0,69 ± 0,17*f
Примечание. Здесь и в табл. 6: * - статистически значимые отличия от контроля; • -отличия от ДМПс Ь10-4 М; | - статистически значимые отличия от 5-НТ 1,440-7 М (р < статистически значимые 0,05).
сегментов тонкой кишки, проявлялись только эффекты ДМПс, не отличающиеся от эффектов при его изолированном действии (табл. 5).
В присутствии серотонина статистически значимо снижается прирост амплитуды в ответ на введение АХ: в контрольной группе амплитуда под действием АХ увеличивается на 55%, в присутствии серотонина - только на 17% (р < 0,05) (табл. 6). Эта реакция может объясняться сохранением высокого уровня тонической активности, вызванной действием АХ. Повышенная тоническая реакция сохраняется при сочетанном применении 5-НТ и ДМПс в сегментах тонкой кишки с вызванной АХ сократительной активностью, при этом за счёт уменьшения амплитуды фазной активности индекс сократимости был снижен, однако в меньшей степени, чем при использовании дофамина.
Согласно литературным данным, повышение уровня дофамина и серотонина в крови способствует увеличению тонуса гладкой мускулатуры тонкой кишки посредством активации D1- и D2-подобных рецепторов [14] и ак-
тивации 5-НТ4, 5-НТ3 и 5-НТ7-рецепторов [12, 13] соответственно. Как показало проведённое исследование, в присутствии ДМПс ни один из описанных эффектов не проявляется, что, вероятно, свидетельствует о блокаде как дофаминовых, так и серотониновых рецепторов. Тем не менее применение селективных агонистов дофаминовых рецепторов препятствует развитию некоторых эффектов ДМПс, что свидетельствует о конкурентном взаимодействии с указанными рецепторными структурами.
Заключение
Полученные данные позволяют заключить, что ДМПс обладает выраженным тормозным влиянием на спонтанную и вызванную двигательную активность тонкой кишки. Возможные механизмы ингибирующего действия ДМПс в тонкой кишке сопряжены с блокадой не только дофаминовых и серотониновых рецепторов кишки, но также обусловлены снижением активности М3-холинорецепторов. Выявленное действие ДМПс, приводящее к снижению ак-
Таблица 6 Влияние серотонина (5-НТ) на показатели вызванной АХ (1^10-6 М) сократительной активности сегментов тонкой кишки в присутствии ДМПс, отношения к фоновым значениям (М ± SD)
Перфузат Показатель сократительной активности
тонус амплитуда ИС
АХ Ы06 М 2,87 ± 0,61 1,55 ± 0,51 5,49 ± 0,91
ДМПс Ы0-4 М + АХ Ы06 М 1,50 ± 0,09* 0,68 ± 0,12* 1,97 ± 0,61*
5-НТ 1,440-7 М + АХ Ы0-6 М 2,89 ± 0,68^ 1,17 ± 0,36*^ 5,31 ± 2,5Г
ДМПс Ы0-4 М +
5-НТ 1,4407 М + АХ Ы0-6 М 2,37 ± 0,69^ 0,65 ± 0,17*f 3,22 ± 0,83*^
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
тивности висцеральных афферентов, может
приводить, наряду с центральным действием
препарата, к уменьшению тонуса нейронов
триггерной зоны рвотного центра.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(п. п. 1-6, 9-16 см. в REFERENCES)
7. Легеза В.И., Камынина М.Ф., Марковская И.В., Ша-гоян М.Г., Мартиросов К.С. Влияние диметпрамида и метоклопрамида на скорость оборота катехолами-нов в подкорково-стволовых структурах головного мозга крыс. Фармакология и токсикология. 1986; 49(4): 25-7.
8. Лаптев Д.С., Петунов С.Г., Бобков Д.В., Криворотов Д.В., Кузнецов В.А., Радилов А.С., Рембовский В.Р. Влияние диметпрамида на сократительную активность и проводящую систему изолированного сердца крысы. Медицина экстремальных ситуаций. 2016; 3: 57-63.
REFERENCES
1. Anvari K., Seilanian-Toussi M., Hosseinzad-Ashkiki H., Shahidsales S. A Comparison of 5-HT3 Receptor Antagonist and Metoclopramide in the Patients Receiving Chemotherapeutic Regimens Including CMF, CAF and CHOP. Iran J. Cancer Prev. 2015; 8(2): 84-8.
2. Gaffigan M.E., Bruner D.I., Wason C., Pritchard A., Frumkin K. Randomized Controlled Trial of Intravenous Haloperidol vs. Intravenous Metoclopramide for Acute Migraine Therapy in the Emergency Department. J. Emerg. Med. 2015; 49(3): 326-34.
3. Maximov G., Kamnasaran D. The adjuvant use of lan-soprazole, clonazepam and dimenhydrinate for treating intractable hiccups in a patient with gastritis and reflux esophagitis complicated with myocardial infarction: a case report. BMC Res. Notes. 2013; 6: 327.
4. Sustic A., Zelic M., Protic A., Zupan Z., Simic O., Desa K. Metoclopramide improves gastric but not gallbladder emptying in cardiac surgery patients with early intragas-tric enteral feeding: randomized controlled trial. Croat. Med. J. 2005; 46(2): 239-44.
5. Rumore M.M., Lee S.E., Wang S., Farmer B. Meto-clopramide-induced cardiac arrest. Clin. Pract. 2011; 1(4): e83.
6. Coloma P.M., Schuemie M.J., Trifiro G., Furlong L.,
van Mulligen E., Bauer-Mehren A., Avillach P., Kors J., Sanz F., Mestres J., Oliveira J.L., Boyer S., Helgee E.A., Molokhia M., Matthews J., Prieto-Merino D., Gini R., Herings R., Mazzaglia G., Picelli G., Scotti L., Pedersen L., van der Lei J., Sturkenboom M. Drug-induced acute myocardial infarction: identifying 'prime suspects' from electronic healthcare records-based surveillance system. PLoS One. 2013; 8(8): e72-148.
7. Legeza V.I., Kaminina M.F., Markovskaya I.V., Shagoy-an M.G., Martirosov K.S. Influence of dimetramide and metoclopramide on the rate of turnover of catechol-amines in the subcortical-stem structures of rat brain. Pharmakologiya i toksikologiya. 1986; 49(4): 25-7. (in Russian)
8. Laptev D.S., Petunov S.G., Bobkov D.V., Krivorotov D.V, Kuznetsov V.A., Radilov A.S., Rembovskiy VR. The effect of dimetramid on contractility and the conductive system of isolated rat heart. Meditsina ekstre-malnykh situatsiy. 2016; 3: 57-63. (in Russian)
9. Juan-Fita M.J., Vargas M.L., Hernández J. Diazepam enhances inotropic responses to dopamine in rat ventricular myocardium. Anesth. Analg. 2006; 102(3): 676-81.
10. Rump L.C., Riera-Knorrenschild G., Schwertfeger E. et al. Dopaminergic and alpha-adrenergic control of neu-retransmission in human right atrium. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26(3): P. 462-70.
11. Titlow J.S., Rufer J.M., King K.E., Cooper R.L. Pharmacological analysis of dopamine modulation in the Dro-sophila melanogaster larval heart. Physiol. Rep. 2013; 1(2): e00020.
12. McLean P.G., Coupar I.M. Characterisation of a postjunctional 5-HT7-like and a prejunctional 5-HT3 receptor mediating contraction of rat isolated jejunum. Eur. J. Pharmacol. 1996; 312: 215-25.
13. Tam F.S-F., Hillier K., Bunce K.T., Grossman C. Differences in response to 5-HT4 receptor agonists and antagonists of the 5-HT4-like receptor in human colon circular smooth muscle. Br. J. Pharmacol. 1995; 115: 172-6.
14. Kirschstein T., Dammann F., Klostermann J., Rehberg M., Tokay T., Schubert R., Kohling R. Dopamine induces contraction in the proximal, but relaxation in the distal rat isolated small intestine. Neuroscience Letters. 2009; 465: 21-6.
15. Lucchelli A., Boselli C., Grana E. Dopamine-induced relaxation of the guinea-pig isolated jejunum is not mediated through dopamine receptors. Pharmacol. Res. 1990; 22(4): 433-44.
16. Wade M.R., Nomikos G.G. Tolerance to the procholiner-gic action of the Dj receptor full agonist dihydrexidine.
Psychopharmacology (Berl). 2005; 182(3): 393-9.
Поступила 01 июня 2018 Принята в печать 19 сентября 2018
