CC BY
48
И.С. ДЫДЫКИНА 1, к.м.н., П.С. КОВАЛЕНКО 1, А.А. КОВАЛЕНКО 2
1 Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва
2 Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии, Москва
ВКЛАД ВОЗРАСТА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
В ФОРМИРОВАНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D В ОРГАНИЗМЕ
В статье изложена информация относительно биологической роли витамина D и его метаболитов, причин развития его дефицита в популяции и значения в регуляции нормального функционирования опорно-двигательного аппарата. Отдельно рассматриваются аспекты применения нативного витамина D и его активных метаболитов на этапах возрастных изменений организма, когда возможно нарушение всасывания витамина D в кишечнике, изменение чувствительности рецепторов к витамину D или нарушение его метаболизма в почках.
Ключевые слова: остеопороз, остеопоротические переломы, активные метаболиты витамина D, риск падений.
I.S. DYDYKINA 1, PhD in medicine, P.S. KOVALENKO 1 , A.A. KOVALENKO 2
1 Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova, Moscow
2 Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow
CONTRIBUTION OF AGE AND FUNCTIONAL DISORDERS INTO THE FORMATION OF VITAMIN D DEFICIENCY The article tells about the biological role of vitamin D and its metabolites, causes of its deficit among the population and its role in the regulation of normal functioning of the musculoskeletal system. A special focus is on the application aspects of native vitamin D and its active metabolites in the period of age-related changes in the body associated with possible malabsorption of vitamin D in the intestine, changes in receptor sensitivity to vitamin D or abnormalities in vitamin D metabolism in kidneys. Keywords: osteoporosis, osteoporotic fractures, active metabolites of vitamin D, risk of falls.
Витамин Э относится к группе жирорастворимых витаминов и является необходимым для формирования костно-мышечной системы и осуществления жизненно важных функций в организме. Так, активное всасывание в кишечнике поступающего с пищей кальция почти полностью зависит от витамина Э. Он способствует поддержанию достаточной концентрации кальция и фосфатов в крови, повышает активность остеобластов и способствует минерализации костной ткани, формированию костных микромозолей и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани, необходим для роста костей и процесса костного ремоделирования. Достаточный уровень витамина Э предотвращает развитие рахита у детей и остеомаляции у взрослых. Вместе с кальцием препараты витамина Э применяются в терапии остеопороза и в составе комплексного лечения этого заболевания [1, 2]. Согласно современным данным, витамин Э оказывает влияние на нервно-мышечную проводимость, иммунитет, воспаление, рост клеток, регулирует экспрессию большого количества генов, кодирующих белки, участвующих в пролиферации, дифферен-цировке и апоптозе клеток [2, 3]. Многие клетки организма имеют рецепторы к витамину Э, а в некоторых тканях присутствует собственная 1-альфа-гидроксилаза для образования активной формы (Э-гормона), и они могут локально генерировать высокие внутриклеточные концентрации 1,25(ОН)2Э для осуществления своих функций [3].
Следует отметить, что витамин Э присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания, преимущественно животного происхождения (рыбьем жире,
жирных сортах рыбы, сливочном масле, молоке, яичном желтке, злаковых растениях), а синтез в организме человека возможен только при попадании ультрафиолетовых лучей солнечного света на кожу. Всасывание витамина й происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника, обязательно в присутствии желчи и зависит от ее количества. В крови большая часть витамина Э находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами и альбуминами, витамин Э депонируется главным образом в жировой ткани, метаболизируется с образованием производных, оказывающих сходное с витамином Э действие [4-6].
Витамин Э, поступающий в организм с продуктами питания или образующийся под воздействием солнечного света, биологически инертен. Для активации и превращения его в активную форму Э-гормон [1,25(ОН)2Э] необходимо гидроксилирование. Первый этап гидроксилирова-ния происходит в печени и превращает витамин Э в 25-гидроксивитамин Э [25(ОН)Э], известный как кальци-дол. Второй этап гидроксилирования происходит преимущественно в почках (с участием фермента CYP27B1 - аль-фагидроксилазы) с образованием физиологически активного Э-гормона, 1,25-дигидроксивитамина Э [1,25(ОН)2Э] [1]. Регуляция синтеза 1,25(ОН)2Э в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови парати-реоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого по механизму обратной связи оказывает влияние как уровень самого активного метаболита витамина Э, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2Э увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови. В отличие от
25(ОН)Э, активная форма витамина Э - 1,25(ОН)2Э не является индикатором запасов витамина Э, поскольку имеет короткий период полураспада (менее 4 ч) и жестко регулируется уровнями ПТГ в зависимости от содержания кальция и фосфора [7]. Концентрация 1,25(ОН)2Э в сыворотке крови обычно не снижается до тех пор, пока дефицит витамина Э не достигнет критических значений [1, 8].
Недостаточное образование витамина Э может привести к снижению уровня 1,25(ОН)2Э, что может вызвать нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение 1,25(ОН)2Э может, в свою очередь, вызвать пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Такой вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменения костной архитектуры, что, в свою очередь, приводит к остеопорозу и повышению риска развития переломов [9].
Уменьшение продукции витамина Э ведет также к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, т. к. проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно-полосатую мускулатуру и сократимость последней являются кальций-зависимыми процессами. Рецепторы к 1,25(ОН)2Э присутствуют в мембране мышечных клеток, где и регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Мышечные клетки обладают способностью локально превращать 25(ОН)Э в 1,25(ОН)2Э. Дефицит витамина Э вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и, как следствие, повышает риск падений, прежде всего у пожилых пациентов. На тканевом уровне влияние витамина Э на мышцы реализуется за счет регуляции метаболизма кальция и контроля мышечных сокращений и расслаблений [10].
По мнению диетологов, уточненная физиологическая потребность в витамине Э для детей и взрослых составляет 10 мкг/сут, а для лиц старше 60 лет - 15 мкг/сут. Однако среднее «потребление» в разных странах колеблется от 2,5 до 11,2 мкг/сут и не обеспечивает суточную потребность в витамине, создавая его дефицит [11, 12]. Дефицит витамина Э определяется по уровню 25(ОН)Э в сыворотке крови при значениях менее 20 нг/мл; уровень 25(ОН)Э более 20 нг/мл, но менее 30 нг/мл расценивается как «недостаточность» витамина Э, а уровень более 30 нг/мл - как оптимальный уровень витамина Э [13, 14]. При рахите и остеомаляции уровни 25(ОН)Э чаще всего бывают менее 5-10 нг/мл, при этом, как правило, вторичный гиперпаратиреоз не развивается [5].
Примерно 80% витамина Э в организме образуется эндогенно и около 20% поступает извне. Однако с возрастом происходят изменения в структуре питания: преобладает низкокалорийная пища, преимущественно растительного происхождения, исключаются из рациона жиры животного происхождения как способ борьбы с ожирением, гиперхолестеринемией и другими заболеваниями внутренних органов. Возможно нарушение переваривания и всасывания жиров при различных заболева-
ниях желудочно-кишечного тракта, печени и желчного пузыря, синдромах мальабсорбции, в т. ч. у пациентов после бариатрических операций, а также потеря витамина Э с мочой при нефротическом синдроме, других заболеваниях почек [1, 5, 15-17]. Большое количество лекарственных препаратов также оказывают негативное влияние на метаболизм витамина Э в организме [18].
Низкое содержание витамина Э в большинстве продуктов питания, недостаточное его поступление с пищей в течение длительного времени, нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте, гидроксилирования в печени или почках приводят к возникновению дефицитных состояний, особенно на фоне повышенной потребности в витамине Э [1, 5]. Таким образом, основным источником витамина Э становится солнечное облучение, которое также не рекомендуется пациентам второй половины жизни в связи с повышением риска возникновения злокачественных образований, рака кожи. Кроме того, с возрастом способность кожи производить витамин Э уменьшается, а после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [1, 5]. В свою очередь, использование солнцезащитных кремов снижает синтез витамина Э в коже на 95-98% [19]. Следует отметить, что зимой в странах, расположенных в северных широтах, в т. ч. в России, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина й практически отсутствует. В этих широтах отмечается большое число людей с дефицитом витамина Э [4, 5, 20].
Ожирение является причиной не только сердечнососудистой, костно-мышечной и эндокринной патологии, но и дефицита витамина Э, потому что витамин Э депонируется преимущественно в подкожно-жировой клетчатке и после этого становится недоступным для центрального кровотока [1, 17]. В настоящее время недостаточность и по большей части дефицит 25(ОН)Э представляет собой пандемию, затрагивающую большую часть общей популяции, включая детей и подростков, беременных и кормящих женщин, взрослых, женщин в менопаузе. Среди пожилых людей при наличии остеопоротического перелома распространенность дефицита витамина О может достигать 100% [21, 22]. Высокая распространенность субоптимальных уровней 25(ОН)Э у пожилых мужчин и женщин во всем мире поднимает вопросы возможности предотвращения многих случаев падений и переломов с помощью насыщения витамином Э.
Препараты нативного витамина Э и его активные метаболиты относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных средств восполнения дефицита витамина Э, лечения нарушений кальций-фосфорного обмена, заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как рахит, остеомаляция, остеопороз. Побочными эффектами терапии препаратами витамина Э являются: гиперкальциемия, повышение активности печеночных ферментов, уровней мочевины и креатинина, реже - зуд и сыпь, повышение артериального давления. При назначении этих средств необходим контроль содержания кальция, фосфора, креа-тинина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы. При возникновении побочных эффектов или увеличении
уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7-10 дней, а затем возобновить его с использованием уменьшенной на 50% дозы, контролируя общее состояние пациента и уровень кальция в крови [23].
Важно понимать, что с возрастом в организме происходит ряд изменений, в силу которых затрудняется метаболизм нативного витамина Э до Э-гормона. Таким образом, назначая препараты нативного витамина Э в возрасте 50 лет и старше или на фоне коморбидных состояний, следует учитывать, что возможно нарушение всасывания витамина Э в кишечнике, его метаболизма в печени, в почках (вследствие снижения функции почек и уменьшения активности 1а-гидроксилазы) или приема препаратов, нарушающих метаболизм витамина Э. Это сопровождается затруднением превращения 25(ОН)Э в 1,25(ОН)2Э, что ведет к недостаточной продукции Э-гормона и отсутствию возможности реализовать его биологические свойства. Помимо этого, старение организма связано со значительным уменьшением экспрессии рецепторов к Э-гормону в органах-мишенях, в частности в мышечной ткани [29]. Таким образом, рациональным является использование активных метаболитов витамина Э, например альфакаль-цидола (Альфа Д3-Тева®). Так, в сравнительном метаанали-зе (14 исследований с общим количеством пациентов 21 268) было показано, что активные метаболиты витамина О (альфакальцидол и кальцитриол) статистически значимо больше уменьшают риск падений - 0,79 (95% ДИ 0,640,96) по сравнению с нативным витамином Э - 0,94 (95% ДИ 0,87-1,01) (р = 0,049) [24]. В других исследованиях активные метаболиты витамина Э продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с нативным витамином Э, особенно при компенсации дефицита Э-гормона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [25] и диабетической нефропатией [26].
Причина того, что активные метаболиты витамина □ (например, альфакальцидол) сохраняют свои эффекты у возрастных пациентов и имеют преимущество по сравнению с нативными формами витамина Э, заключается в
том, что для превращения в активную форму (Э-гормон) они нуждаются только в одном этапе гидроксилирования в печени и не зависят от снижения скорости клубочковой фильтрации, а кальцитриол эффективен даже при тяжелых поражениях печени [27, 28]. Однако из-за особенностей фармакокинетики кальцитриол необходимо применять 2-3 раза в сутки для поддержания терапевтической концентрации, кроме того, он имеет достаточно узкое терапевтическое окно и нередко вызывает неблагоприятные реакции. Альфакальцидол является пролекарством, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии, в отличие от кальцитриола, он не оказывает прямого эффекта на всасывание кальция в кишечнике, действие осуществляется после его гидроксилирования в печени. При назначении активных метаболитов витамина Э необходим мониторинг содержания общего и/или ионизированного кальция в крови и моче, паратгормона в крови, следует проводить коррекцию дозы препарата в случае гиперкальци-емии/гиперкальциурии. Дополнительное потребление кальция с пищей должно строго контролироваться. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола у пациентов с остеопорозом и нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5-1 мкг/сут, препарат может быть назначен один раз в сутки.
Таким образом, активные метаболиты витамина Э (альфакальцидол - Альфа Д3-Тева®) позволяют расширить возможности терапии остеопороза даже в условиях выраженной гипокальциемии, псевдо- и гипопаратиреоза, хронической почечной недостаточности, в т. ч. ее терминальной формы, а также при хронической болезни почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин и высоким риском падений у пожилых пациентов. Активные метаболиты витамина Э широко используются как в моно-, так и в комбинированной терапии остеопороза с другими анти-резорбтивными препаратами, поскольку не только тормозят потерю костной массы, но и снижают интенсивность боли в костях и риск развития переломов [1, 2, 5].
ЛИТЕРАТУРА
1. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010.
2. Родионова С.С. Принципы лечения переломов и эндопротезирования суставов на фоне остеопороза. Руководство по остеопорозу (под ред. проф. Л.И. Беневоленской). М.: БИНОМ, 2003: 304-319.
3. Henderson L, Irving K, Gregori J et al. The National Diet and Nutrition Survey: Adults aged 19-64 years. Volume 3: Vitamin and mineral intake and urinary analysis. The Stationery Office. London. 2003.
4. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009, 176 с.
5. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM; Endocrine Society. Evaluation,
treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab., 2011 Jul, 96(7): 1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385. Epub 2011 Jun 6.
6. Казюлин А.Н. Витамин D. М.: ГОУ НТЦ АМТ, 2007. 106 с.
7. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr, 2008, 88: 582S-6S.
8. Cranney C, Horsely T, O'Donnell S, Weiler H, Ooi D, Atkinson S, et al. Effectiveness and safety of vitamin D. Evidence Report/Technology Assessment No. 158 prepared by the University of Ottawa Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02.0021. AHRO Publication No. 07-E013. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Ouality, 2007.
9. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteo-porotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population-based 3-year intervention study. J. Bone Miner Res. 2004, 19: 270-8.
10. Boland R; Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr Rev, 1986, 7: 434-448.
11. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-8.
12. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник. М.: МЦФЭР, 2004. 240 с.
13. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP et aL: IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int, 2010, 21(7): 1151-4.
14. Gomez de Tejada Romero MJ, Sosa Henriquez M, Del Pino Montes J et al. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D. Rev Osteoporos Metab Miner, 2011, 3(1): 53-64.
15. Aasheim ET, Bjorkman S, Sovik TT, Engstrom M, Hanvold SE, Mala T, Olbers T, Bohmer T. Vitamin status after bariatric surgery: a randomized study of gastric bypass and duodenal switch. American Journal of Clinical Nutrition, 2009, 90(1): 15-22. Полный список литературы
вы можете запросить в редакции.
