CC BY
138MEDICAL SCIENCES
VITAMIN THERAPY AND VITAMIN PREVENTION OF ACUTE RESPIRATORY VIRAL DISEASES
Ismailova M.,
resident of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy of KSMA - a branch of FSBEI
PMD of the Russian Ministry of Health, ORCID ID 0000-0001-9318-0490.
Kulagina L.,
Clinical Pharmacologist, Head of Clinical Pharmacology Department, Senior Researcher of the State Institution "RKB MHRT", Kazan, ORCID ID 0000-0002-7135-4274.
Maksimov M.,
Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy of KSMA - a branch of FSBEU DPO RMANPO of the Ministry of Health of Russia, HTW Clinical Pharmacologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Professor of the Department of Pharmacology of FSBEU VO RNIMU named after M.V. Pushkin. N.I. Pirogov, Russian Ministry of Health, Professor of the Department of Fundamental Principles of Clinical Medicine of the Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University, ORCID ID 0000-0002-8979-8084.
Zvegintseva A.,
clinical pharmacologist, postgraduate student of the a branch of FSBEU DPO RMANPO of the Ministry of
Health ofRussia - a branch of the Federal State Biological Educational Institution of DPO RMANPO of the
Russian Ministry of Health, ORCID ID 0000-0002-9327-9324.
Kadiseva E.
clinical pharmacologist, junior researcher of the State Institution "RKB MH RT", Kazan, ID ORCID 00000002-4453-1175.
ВИТАМИНОТЕРАПИЯ И ВИТАМИНОПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ
ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Исмаилова М.А.
ординатор кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА - филиала ФГБОУДПО
РМАНПО Минздрава России, ORCID ID 0000-0001-9318-0490
Кулагина Л.Ю.
врач клинический фармаколог, заведующий отделением клинической фармакологии, старший научный сотрудникГАУЗ «РКБМЗ РТ», г.Казань, ORCID ID 0000-0002-7135-4274
Максимов М.Л.
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, ГВС клинический фармаколог Минздрава РТ, профессор кафедры фармакологии ПФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор кафедры фундаментальных основ клинической медицины института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО "Казанский (Приволжский) федеральный университет", ORCID ID
0000-0002-8979-8084 Звегинцева А.А.
врач-клинический фармаколог, аспирант кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, ORCID ID 0000-0002-9327-9324
Кадысева Э.Р.
врач-клинический фармаколог, младший научный сотрудник ГАУЗ «РКБМЗ РТ», г.Казань, идентификатор ORCID 0000-0002-4453-1175
Abstract
A person spends almost 6 years of his life on treatment of acute respiratory diseases (ARI) and their consequences. Influenza and other acute respiratory diseases are the most widespread among children and adults and account for about 90% of the total infectious disease burden. Influenza epidemics, a pandemic of new coronavirus infection are an urgent medical and socio-economic problem. In particular, the time when mass diseases occur and the structure of viral strains are difficult to predict. In addition, it should be taken into account that the expansion of traffic flows and contacts among the population, as well as the trend towards globalization leads to a rapid spread of viral infection within the limits of not only one country but also several continents. That is why in megacities, where the population density is significantly higher than the national average, the incidence is highest. Polygipovitaminosis and micronutrient deficiency in the vast majority of Russians and, as a result, imperfection of local and general immunity, low production of interferons, as well as hereditary predisposition, contribute to the high rate of ODS.
Аннотация
Человек тратит на лечение острых респираторных заболеваний (ОРВИ) и их последствий почти 6 лет своей жизни. Грипп и другие ОРВИ являются наиболее массовыми заболеваниями среди детей и взрослых
и составляют около 90% от общей инфекционной заболеваемости. Эпидемии гриппа, пандемия новой ко-ронавирусной инфекции являются актуальной медицинской и социально-экономической проблемой. В частности, время возникновения массовых заболеваний и структура вирусных штаммов сложно прогнозируемы. Кроме того, необходимо учитывать то, что расширение транспортных потоков и контактов среди населения, а также тенденция к глобализации ведут к быстрому распространению вирусной инфекциив пределах уже не только одной страны, но и нескольких континентов. Именно поэтому в мегаполисах, где плотность населения существенно выше средней по стране, заболеваемость самая высокая. Высокому уровню заболеваемости ОРВИ способствуют полигиповитаминоз и недостаток микронутриентов у подавляющего большинства россиян и, как результат, несовершенство местного и общего иммунитета, низкая продукция интерферонов, а также наследственная предрасположенность.
Keywords: vitamins, vitamin therapy, vitamin prophylaxis, hypovitaminosis, respiratory infections, viral infections, coronavirus infection, COVID-19, vitamin prevention.
Ключевые слова: витамины, витаминотерапия, витаминопрофилактика, гиповитаминоз, респираторные инфекции, вирусные инфекции, коронавирусная инфекция, COVID-19, vitamin prevention, vitamin therapy
В связи с неблагоприятной эпидемиологической обстановкой по SARS-CoV-2, набирающей вновь обороты пандемии, ухудшением течения COVID-19 и увеличения количества летальных исходов, при наличии коморбидных патологий и наслоения других сезонных респираторных вирусных инфекций, в частности вируса гриппа, появилась острая необходимость в освещении возможностей лечения и профилактики COVID-19 и других ОРВИ с помощью микронутриентов.
К настоящему времени имеются достаточно серьезные доказательства влияния исходной витаминной обеспеченности организма на характер течения инфекций, возможности применения витаминов в качестве, хотя и неспецифических, но вместе с тем обязательных компонентов лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Являясь активными факторами различных сторон обмена веществ, витамины в известной мере формируют состояние полноценной резистентности организма, нормального функционирования внутриклеточного гомеостаза. Логично утверждать, что инфекционное заболевание возникает в условиях дефицита витаминов и, следовательно,
Влияние витаминов и минеральных веществ на
протекает на фоне сниженной резистентности. Сам инфекционный процесс, повышая требования к реализации обмена веществ, еще больше увеличивает потребность, что ухудшает течение инфекционного процесса.
Возрастающая потребность организма в витаминах не может быть восполнена лишь экзогенным поступлением их с пищей, так как лихорадка, интоксикация, анорексия, свойственные многим инфекционным болезням, снижают их усвояемость.
Говоря о витаминотерапии инфекционных заболеваний, необходимо дифференцировано относиться к использованию их в зависимости от вида инфекции. Процесс формирования иммунитета не идентичен при бактериальных и вирусных инфекциях, т.к. в нем заложена различная степень участия отдельных механизмов. При бактериальных инфекциях в ранней стадии патологического процесса на первое место выступает клеточный иммунитет, в то время как при вирусных болезнях его привлечение возможно в более поздние сроки, когда идет поглощение комплексов антиген+анти-тело.
Таблица 1.
Микро-нутри-ент Влияние на иммунитет
Витамин А Принимает участие в процессах клеточной пролиферации и дифференцировки иммуноком-петентных клеток, активирует цитотоксические функции Т-лимфоцитов и макрофагов, которые обеспечивают, прежде всего, противовирусную защиту и, соответственно, устойчивость к иммунодефицитным состояниям.
Токоферол Потенцирует выработку CD4-лимфоцитами интерлейкина2 и ИФ, необходимых для мобилизации противовирусной и противомикробной защиты; способствует защите Т- и В- лимфоцитов от повреждающего действия свободных радикалов. Токоферол повышает биологическую активность витамина А, потенцируя, таким образом, его эффекты.
Витамин С Нормализует литическую активность комплемента, увеличивает количество лимфоцитов, повышает активность нейтрофильных лейкоцитов, увеличивает продукцию ИФ
Витамин D Модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, функцию макрофагов, снижая продукцию воспалительных цитокинов и хемокинов
ФК Оказывает гемопоэтическое действие, участвует в синтезе нуклеиновых кислот, аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Принимает участие в регенерации эпителия
В6 Регулирует белковый обмен, влияет на кроветворение и иммунитет, способствует лейкопо-эзу, увеличивает количество Т-клеток
Селен Входит в состав антиоксидантной системы организма
Цинк Потенцирует клеточно-опосредованные реакции по отношению к вирусам, бактериям, паразитам
Медь Входит в состав ферментов, играющих важную роль в системе антиоксидантной защиты организма, нейтрализует свободные радикалы, поскольку является структурным элементом су-пероксид-дисмутазы - антиоксидантного фермента. Дефицит меди ведет к снижению антимикробной активности, гуморального иммунодефицита
Железо Низкое содержание ведет к ослаблению функций иммунной системы: снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетается фагоцитоз, ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами, а также образование антител.
Магний Увеличивает дифференцировку Т-киллеров
кобальт Повышает фагоцитарную активность
Фтор Оказывает стимулирующее действие на все производные соединительной ткани, стимулирует иммунные реакции
Марганец Оказывает влияние на пролиферацию В - и Т-лимфоцитов
Молибден Изменяет функции костного мозга, тимуса, селезенки, циркуляцию лимфоцитов
Витамин D
На сегодняшний день в мире инфицированы около 41 млн человек, более миллиона человек умерли от коронавирусной инфекции. Эти показатели имеют тенденцию к неминуемому увеличению, что может привести к кризису систем здравоохранения. К сожалению, карантинные мероприятия не могут всесторонне предупредить дальнейшее распространение SARS-CoV-2, так как не затрагивают «внутренние» механизмы защиты от вируса. В настоящее время, множеством исследований выявлена достоверная связь между сывороточными концентрациями 25(OH)D и характером течения коронавирусной инфекции. Исследования показали, что низкие уровни витамина D в крови обусловливают более неблагоприятное течение инфекции и связаны с большим числом смертельных исходов от COVID-19, кроме того, низкие уровни витамина коррелируют с большей восприимчивостью людей к SARS-CoV-2.
Интерес к использованию витамина D в качестве потенциального метода профилактики респираторных инфекций возрос еще в 1930-е годы. Дело в том, что витамин D не является витамином в классическом понимании этого термина, а является гор-моноподобным веществом и регулятором экспрессии множества генов в подавляющем большинстве клеток организма, проявляя свое действие в регуляции не только кальций-фосфорного обмена, но и иммунной системы, тем самым прямо или опосредованно влияет на все системы организма. В последние годы установлено, что рецепторы (VDR) гормональной формы витамина имеются в иммуно-компетентных клетках, легочной ткани, клетках мозга, кишечника, простаты, яичек, плаценты, селезенки, лимфатических узлов, скелетных мышц, печени, что объясняет внескелетный спектр эффектов витамина. [1-5]
Petre Cristian Ilie и другие британские ученые весной 2020 года выдвинули гипотезу о том, что средний уровень содержания витамина D в сыворотке крови может коррелировать с показателями заболеваемости и смертности от COVID-19. Проведенный ими анализ показал: в странах, где средние
показатели содержания 25(ОЩЭ являются низкими, случаи смерти и заболеваемости от коронавирусной инфекции более высоки по сравнению со странами, где сывороточный уровень витамина D был относительно оптимальным. Кроме того, показано, что у пожилых лиц дефицит витамина D является наиболее выраженным, особенно в Италии, Испании и Швейцарии, данный контингент одновременно является фактически самым уязвимым в отношении COVID-19. Выявленная отрицательная корреляция между сывороточными уровнями витамина D и показателями смертности и заболеваемости ОДУТО-^ в 20 европейских странах доказывает, что дефицит витамина D может рассматриваться как фактор риска большего числа летальных случаев инфекции и высокой заболеваемости среди пожилого населения. [6]
Позже, появились данные о том, что уровень воспалительных маркеров и степень клинической тяжести прямо связаны с сывороточными концентрациями витамина 25(ОЩЭ, а также выявлена более высокая восприимчивость к вирусу SARS-CoV-2. [6-8]
Такие данные объясняются тем, что витамин D, в случае с коронавирусной инфекцией, модулирует активность Т-лимфоцитов, тучных клеток, ан-тиген-представляющих клеток и способствует ослаблению чрезмерного воспалительного ответа, повышая уровни ИЛ-10, снижая уровни IgE, про-воспалительных цитокинов, ИЛ-6, ИЛ-17 и прочих медиаторов воспаления. Таким образом, витамин D непосредственно участвует в регуляции иммунного ответа и предупреждении развития каскада реакций, приводящих к развитию цитокинового шторма. [1, 4]
Механизмы, связывающие дефицит витамина D и COVID-19: пожилой возраст, одновременно являющийся фактором риска высокой восприимчивости к инфекции и тяжелых случаев СОУГО-19 и развития недостаточности витамина D; связь между патофизиологией иммунного ответа при СОУГО-19 и регуляцией провоспалительных и противовоспалительных медиаторов воспаления витамином D; обнаружение более высокой распространенности дефицита витамина D и тяжелых случаев СОУГО-
19 у лиц с более пигментированной кожей; доказывают необходимость применения витамина D в профилактике и лечении COVID-19. [3]
Крайне важно отметить, что внепочечный фермент 1а-гидроксилаза макрофагов отличается от почечной гидроксилазы тем, что он не регулируется паратирином, а зависит от циркулирующих уровней 25(ОН) D или может быть индуцирован такими цитокинами, как ИФ-у, ИЛ-1 и ФНО-а. Вдобавок, фермент макрофагальной 24-гидроксилазы является нефункциональным вариантом, поэтому не дает отрицательной обратной связи в продукции кальцитриола. [10-11]
Что касается острых респираторных вирусных инфекций, то низкий уровень 25(ОН) D оказался также связан с развитием респираторных инфекций. Bergman и соавторы включили в обзор 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 5660 человек (средний возраст
составлял 16 лет среди выборки от шести месяцев до72 лет). Обобщенные результаты показали, что прием добавок витамина D значительно сокращал риск респираторных инфекций. Причем регулярные дотации витамина D в меньших дозах (1600 МЕ) показали большую эффективность, чем прием болюсных доз однократно. Имеются также достоверные данные о том, что каждое повышение уровня 25 (ОН) D в сыворотке крови на 10 нмоль/л (4 нг/мл) ассоциируется с 7% - ным снижением риска инфицирования острыми респираторными инфекциями. Метаанализ 25 рандомизированных исследований продемонстрировал, что дотации витамина D достоверно способствуют снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% и снижению риска повторного заражения ОРВИ у лиц, имевших хотя бы один эпизод ОРВИ в год. [12]
Таблица 2.
Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина Б, которым показан биохимический скрининг [13]
Состояния, предрасполагающие к развитию тяжелого дефицита витамина Б Детализация состояния
Заболевания костей Рахит, остеомаляция, остеопороз, гиперпаратиреоз
Пожилые лица (>60лет) Падение в анамнезе, низкоэнергетический перелом в анамнезе
Ожирение Взрослые с ИМТ 30 кг/м2 и более. Пациенты после бариатрических операций
Беременные и кормящие женщины, имеющие факторы риска или не желающие принимать профилактически препараты витамина D Беременные женщины с темной кожей, ожирением, гестационным сахарным диабетом, минимальным нахождением на солнце, беременные женщины, не получающие добавки витамина D
Дети и взрослые с темным оттенком кожи Жители или выходцы из Азии, Индии, Африки
Хроническая болезнь почек СКФ <60 мл/мин
Печеночная недостаточность Стадии II—IV
Синдромы мальабсорбции Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия) Бариатрические операции Радиационный энтерит Муковисцидоз
Гранулематозные заболевания Саркоидоз Туберкулез Гистоплазмоз Бериллиоз Коккцидиомикоз
Прием лекарственных препаратов Глюкокортикоиды Антиретровирусные препараты Противогрибковые препараты Холестирамин Противоэпилептические препараты
Цинк
Не менее важным микронутриентом в профилактике и лечении респираторных инфекций является цинк. Цинк как известно, модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет и регулирует воспалительные реакции [14]. Считается, что цинк снижает восприимчивость к острым инфекциям нижних дыхательных путей, поскольку регулирует различные функции иммунной системы, включая защиту и обеспечение целостности
клеток дыхательных путей при воспалении или повреждении легких [15]. Ряд авторов подтверждает, что периодический прием цинка в течение более трех месяцев оказывает благотворное влияние на сокращение продолжительности острых инфекций нижних дыхательных путей среди детей [16 - 20].
Модуляция цинкового статуса может быть полезной при COVID-19. Эксперименты In vitro показывают, что Zn2+ обладает противовирусной активностью за счет ингибирования РНК-полимеразы SARS-CoV [21]. Предполагалось, что этот эффект
может лежать в основе терапевтической эффективности хлорохина, известного как ионофор [22]. Косвенные данные указывают также на то, что Zn2+ может снижать активность ангиотензинпревраща-ющего фермента 2 (ACE2), который, как известно, является рецептором для SARS-CoV-2 [23]. Улучшение противовирусного иммунитета цинком может также происходить за счет усиления регуляции продукции интерферона-а и повышения его противовирусной активности. Цинк обладает противовоспалительной активностью, ингибируя сигнализацию NF-kB и модуляцию регуляторных функций Т-клеток, которые могут ограничивать цитокино-вый шторм в COVID-19, такой эффект является схожим с эффектом витамина D,они могут потенцировать эффекты друг друга. Улучшение статуса Zn может также снизить риск бактериальной коин-фекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия против S. Pneumoniae [24]. Результаты системати-
Таблица 3.
Белки защиты организма от одноцепочечных РНК вирусов, активность которых зависит от мик-
ронутриентных кофакторов (результаты системно-биологического анализа протеома человека).
_[22L
ческого анализа подтвердили эффективность приема не менее 75 мг/сут 2п в снижении длительности симптомов пневмонии, но не тяжести, причем реакция была более выраженной у взрослых, чем у детей [25].
Кроме того, цинковый статус тесно связан с факторами риска развития тяжелых случаев СОУГО-19, включая старение, иммунодефицит, ожирение, диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска для дефицита цинка. Таким образом, 2п может обладать защитным эффектом в качестве профилактической и адъювантной терапии СОУГО-19 и ОРВИ за счет уменьшения воспаления, улучшения мукоцилиар-ного клиренса, предотвращения
ИВЛ-индуцированного повреждения легких, модуляции противовирусного и антибактериального иммунитета. Безусловно необходимы дальнейшие клинические и экспериментальные исследования. [26]
ГЕН БЕЛОК КОФАКТОР ФУНКЦИИ БЕЛКА
TRIM25/ISG15* Е3 убиквитин лигаза ISG15 Zn2+, вит.А Запускает продукцию интерферо-нов. Экспрессия зависит от ретино-идов (витамин А)
SIRT1 НАД деацитилаза сиртуин-1 Zn2+, НАД+ Деацетилирует и ингибирует №-кВ (НАД - витамин РР)
ZC3H12A Эндорибонуклеаза MCPIP-1 (регназа-1) Zn2+, Mg2+ Дестабилизирует вирусную РНК, снижает избыточное воспаление
SAMHD1 ДНК фосфогидролаза Zn2+ Расщепляет одноцепочечную вирусную РНК, ограничивает активацию №-кВ
SIVA1 CD27-связывающий белок Zn2+ Ингибирует активацию №-кВ
TRIM5a* Е3 убиквитин лигаза Zn2+ Тормозит высвобожение вирусной РНК
ZC3HAV1 Антивирусный белок-1 ZAP Zn2+ Способствует удалению белковой защиты вирусной РНК
RNF216 TRIM22* Е3 убиквитин-лигазы Zn2+ Ингибируют репликацию вируса и вызванную вирусом активацию МБ-кВ
TRIM26* Белок «кислотный цинковый палец» AFP Zn2+, Se Регулирует продукцию ГРЫ-бета
TNFAIP3 ФНО-индуцированный белок 3 Zn2+ Прекращает активацию №-кВ
ZFP36 Белок активатор распада мРНК Zn2+ Подавляет синтез ФНО-альфа в ин-терферон-индуцированных макрофагах
RNASEL Рибонуклеаза L Mn2+, Mg2+ Расщепляет одноцепочечные вирусные РНК, ингибирует синтез вирусных белков
PPM1B Протеинфосфатаза 1В Mn2+, Mg2+ Прекращает ФНО-альфа-опосредованную активацию №-кВ
ISG20 20 кДа интерферон-стиму-лированный белок Mn2+ Деградирует вирусную РНК
OAS1*,OAS2*, OAS3 Олигоаденилатсинтазы Mg2+ Активируют рибонуклеазу L, приводит к деградации вирусной РНК
RIOK3 Серин/треонин-протеинки-наза RIO3 Mg2+ Синтез интерферонов-1 при врожденном иммунном ответе против РНК вирусов
PLSCR1 Фосфолипидная скрамблаза 1 Ca2+ Усиливает эффекты интерферона-альфа посредством повышения экспрессии генов
RSAD2 Виперин [4Fe-4S], (фолаты) Подавляет отщепление вируса от плазматической мембраны, способствует продукции №N-0, активации Т-клеток
CH25H Холестирин-25-гидрокси- лаза Fe, НАДФ Тормозит вход вирусов в клетку и сборку белковой оболочки вируса. НАДФ - витамин РР
*Гены, экспрессия которых может в существенной степени регулироваться рецептором витамина D.
Результаты системно-биологического анализа показали, что практически все белки, перечисленные в таблице 3, участвуют в интерферон-зависимой противовирусной защите организма человека. Эти белки и соответствующие микронутриенты (цинк, магний, марганец, кальций, железо, селен, фолаты, витамины А и РР) важны для ингибирова-ния различных стадий жизненного цикла одноцепо-чечных РНК-вирусов. При дефицитах этих нутри-ентов активность соответствующих белков будет неизбежно снижаться, тем самым ухудшая эффективность интерфероновой системы противовирусной защиты. Поэтому целесообразно применять препараты витамина D в сочетании с перечисленными выше микронутриентами. [27]
Витамин С
Витамин С влияет на несколько компонентов иммунной системы человека. Он играет определенную роль в ряде функций нейтрофилов, включая повышенный хемотаксис, повышенное всасывание твердых частиц, усиленное лизоцим-опосредован-ное неокислительное уничтожение, защиту от токсического действия супероксидного анионного радикала, ингибирование системы галогенид-перок-сид-миелопероксидазы без выраженного бактерицидного эффекта и стимуляцию гексозомо-нофосфатного шунта. [28]
Витамин С действует синергически с другими микроэлементами и усиливает барьерную функцию кожи, а также защитную активность иммунных клеток, но его роль в защите антител не столь выражена. [29]
Витамин С вместе с другими микроэлементами способствует восстановлению клеток, поврежденных свободными радикалами, и модулирует функции иммунных клеток путем регулирования редокс-чувствительных транскрипционных факторов и влияет на выработку цитокинов и простаглан-динов. Достаточное потребление витаминов С наряду с другими витаминами и микроэлементами, такими как В6, фолаты, В12, Е, селен, цинк, медь и железо, поддерживает ТЫ цитокиноподобный иммунный ответ. Добавление этих микроэлементов обращает опосредованный ТЬ2 клетками иммунный ответ в ТЫ цитокинорегулируемый ответ с усиленным врожденным иммунитетом. [30-31]
Однако роль перорального витамина С в профилактике и лечении простуды остается спорной, несмотря на многочисленные контролируемые исследования [32]. Ряд клинических исследований с различными дозами витамина С показал, что он не
оказывает существенного профилактического эффекта, но уменьшает выраженность и длительность симптомов ОРВИ: в общей популяции ежедневное применение витамина С в дозе не менее 200 мг/сут сокращает продолжительность простуды у взрослых на 8% (с 3% до 12%), у детей - на 14% (с 7% до 21%). У детей от 1 до 2 г/сут витамина С сокращает простудные заболевания на 18%, у взрослых профилактическое применение витамина С в дозах от 250 мг/сут до 1 г/сут снижает частоту простудных заболеваний на 50%. [33]
Таким образом, применение витамина С, ввиду его доступности, относительной безопасности и эффективности в отношении облегчения симптомов и продолжительности ОРВИ, может быть полезным вдозах не менее 200 мг/сут, но не более 1200 мг/сут у детей и не более 2000 мг/сут у взрослых.
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
Данные современных исследований свидетельствуют, что ПНЖК (докозагексаеновая (ДГК) и эйкозапентаеновая (ЭПК)) оказывают существенное влияние на цитокиновую регуляцию воспаления, подавляя воспалительный процесс и уменьшая негативные эффекты его острой активной фазы [34]. Так, ДГК подавляет некротические и дегенеративные процессы, обусловленные действием ФНО-а, а сывороточные концентрации этих веществ обратно пропорциональны [35]. Добавление ДГК в рацион питания приводит к снижению содержания ФНО-а и С-реактивного белка в сыворотке крови [36-37]. Достаточное содержание ДГК в повседневном питании способно уменьшать клиническую симптоматику острого и хронического вирусного воспалительного процесса, обусловленного высокими концентрациями эндогенных или экзогенных интерферонов, депрессию, повышенную утомляемость, раздражительность, слабость, вялость. Увеличение потребления ЭПК приводит к снижению повышенного уровня ИФН-а, способствуя затуханию воспалительного процесса. [38]
Данные РКИ показывают, что дотации ПНЖК в дозах не менее 45 мг/сут (43-200мг/сут) в течении нескольких месяцев достоверно снижают риск развития инфекционно-воспалительных заболеваний у детей. [38-39]
Побочные эффекты при применении витаминных препаратов [41]
Аскорбиновая кислота
Очень редко возникают побочные эффекты у здоровых людней принимающих витамин С в рекомендуемой дозировке.
Наиболее частые побочные эффекты, при превышении дозы - это эффекты со стороны ЖКТ включая тошноту, абдоминальную боль, диаррею. Эти реакции являются следствием осмотических эффектов неабсорбированного витамина С, проходящего через кишечник. Описаны случаи закупорки илеоцекальной заслонки камнями, образованными аскорбиновой кислотой
При применении 4—12 г витамина С возможно образование камней в почках, так как промежуточным продуктом его метаболизма является щавелевая кислота. Прием витамина С в высоких дозах может способствовать так же обострению ацидоза при хронических почечных заболеваниях и почечного тубулярного ацидоза.
Витамин С широко используется на практике для усиления действия препаратов, способствующих выведению из организма с мочой переизбытка железа, особенно при талассемии и врожденной сидеробластической анемии. Существует мнение, что в этих случаях витамин С повышает токсичность железа. Существуют данные, что у некоторых пациентов, ухудшается функционирование левого желудочка и наступает общее ухудшение состояния миокарда. В настоящее время считается, что применять витамин С для повышения эффективности дефероксаминовой терапии если вообще и стоит, то с максимальной осторожностью, особенно при лечении людей пожилого возраста.
В 1999 году впервые были опубликованы данные о том, что клетки опухоли содержат большое количество аскорбиновой кислоты, хотя роль аскорбиновой кислоты в опухолевых тканях не выяснена до сих пор. Существует мнение, что аскорбиновая кислота может снизить эффективность противоопухолевой терапии. Действуя как антиоксидант витамин С частично нейтрализует вызываемый химиотерапией оксидантный стресс в клетках опухоли.
Тиамин
Побочные реакции редки и имеют аллергическую природу. Среди клинических симптомов описаны слабость, боли в области сердца, сердцебиение, одышка, боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, зуд, эритема, покраснение кожи лица, кожная сыпь, тахикардия, гипотензия, пурпура, прекоматозное состояние и даже летальный анафилактический шок
При быстром внутривенном ведении тиамина может возникать тяжелое осложнение -синаптоплегия, результат образования комплексов с медиаторами нервных импульсов и нарушения их функции. Синаптоплегия проявляется нарушением функции скелетных мышц, падением артериального давления, аритмиями, угнетением деятельности ЦНС. Описана дыхательная недостаточность после парентерального
введения высоких доз тиамина. Частота возникновения такого эффекта чрезвычайно мала.
Анафилактические реакции наблюдались после парентерального введения только в тех случаях, когда тиамин вводили отдельно; такие реакции не встречаются при совместном введении тиамина с другими витаминами группы В. Поскольку тиамин, усиливает эффекты ацетилхолина, некоторые кожные реакции могут ошибочно рассматриваться как аллергические.
Пиридоксин
В литературе описаны случаи возникновения: тошноты, рвоты, боли в животе, снижения аппетита при длительном приеме пиридоксина.
Описаны редкие случаи возникновения фоточувствительности (фотосенсибилизации на пири-доксин)
В настоящее время известно, что витамины группы В являются синергистами и поэтому должны применяться вместе. Многие исследователи сообщали, что прием повышенной дозы одного из витаминов группы В приводит к усилению выведения из организма других витаминов группы В. Описан целый ряд клинических примеров подтверждающих это положение. В основном это отмеченные врачами побочные эффекты приема больших доз пиридоксина, которые не являются токсическими проявлениями действия этого витамина на организм человека. Употребление витамина В6 вызывает эффекты "песка в глазах, воспаленный язык, и ангулярный стоматит", которые полностью купируются при применении рибофлавина.
При быстром внутривенном введении пиридоксина иногда возникают судороги. Прием высоких доз может подавлять секрецию молочных желез.
Никотиновая кислота В3
Побочные реакции на никотиновую кислоту могут встречаться после введения высоких доз, как, например, при лечении гиперхолестеринемии. Никотиновая кислота способствует освобождению гистамина и активации системы кининов.
Описаны различные типы кожных реакций. Наиболее частая реакция - резкое покраснение лица вследствие сосудорасширяющего эффекта, снижающееся при дальнейшем применении никотиновой кислоты. Кроме того, возможны преходящая экзантема, зуд и иногда волдыри, сухость и шелушение эпидермиса, редко дерматоз.
Может отмечаться стойкая сыпь.
Длительное лечение никотиновой кислотой может иметь диабетогенный эффект или вызывать декомпенсацию ранее стабильного сахарного диабета, а также несколько повышать уровень мочевой кислоты. Никотиновая кислота ослабляет ги-погликемизирующий эффект пероральных антидиабетических средств
Пантотеновая кислота
Пантотеновая кислота практически не вызывает побочных эффектов. Редко возможно возникновение быстро проходящей изжоги, тошноты, рвоты.
При местном использовании пантотеновой кислоты зарегистрированы случаи контактных дерматитов.
Цинкобаламин
При оральном приеме хорошо переносится даже в высоких дозах. Имеются сообщения о реакциях повышенной чувствительности: сыпь, краснота, крапивница в основном при парентеральном введении. Ведущая роль в возникновении этих явлений отводится кобальту и компонентам среды культуры, используемой для получения витамина В12
Витамин В12 относится к лекарствам, при приеме которых возможно развитие анафилактического шока. «Шокогенность» витамина В12 составляет 0,76%,
Витамины А и Д
Побочные эффекты для витаминов А и Д связаны с их передозировкой.
Симптомы передозировки витамином Д обусловлены повышением концентрации кальция в плазме крови, что проявляется тошнотой, сонливостью, недомоганием, потерей аппетита, запорами, жаждой, и реже болями в животе. При приеме витамина Д в высоких дозах описано повышение концентрации фосфатов, особенно в почках.
Для передозировки витамина А характерно снижение аппетита, вплоть до анорексии, недомогание, поражение кожи, гепатоспленомегалия, припухлость суставов, повышение в крови липидов, выпадение волос. У детей может наблюдаться повышение температуры тела, повышение давления в спинномозговой жидкости, в следствие гиперпродукции и развитие гидроцефалии.
Необходимо отметить, что не только передозировка витамином А , но и нарушение соотношения между витамином А и Д у детей может вызвать кожные изменения, глазные симптомы, нарушение гастроинтестинального тракта ,повышение выработки ликвора, ведущее к гидроцефалии.
ВитаминЕ
При приеме витамина Е в пищевых дозах описаны случаи болезненности молочных желез, повышенной утомляемости, усталость, боли в животе, диареи, эмоциональных нарушений, тромбофлебитов, ретинурии, а также изменение уровня ти-реоидных гормонов. Длительное применение витамина Е может привести к повышению уровня холестерина в плазме крови.
В литературе подчеркивается возможная связь между приемом витамина Е и тромбофлебитом. Длительный прием высоких доз витамина Е может обусловливать тромбозы у лиц, имеющих к ним предрасположенность или применяющих эстрогены
Влияние на результаты лабораторных исследований.
Наличие высоких концентраций аскорбиновой кислоты в моче может влиять на результаты тестов на содержание глюкозы в моче, обусловливая ложноотрицательные результаты. Кроме того, сообщения о гликозурии и гипергликемии у лиц, получавших витамин С, должны рассматриваться с
недоверием до проведения специфических (хрома-тографических) тестов на глюкозу.
Витамин С также влияет на определение сывороточных трансаминаз и лактатдегидрогеназы; под действием аскорбиновой кислоты снижается концентрация билирубина, что может маскировать заболевания печени. Описаны ложноотрицательные результаты проб на скрытое кровотечение после приема высоких доз витамина С.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Aranow C. Vitamin D and the immune system //Journal of investigative medicine. - 2011. - Vol. 59.
- №. 6. - P. 881-886.
2. Cannell J. J. Epidemic influenza and vitamin D / J. J. Cannell [et al.]//Epidemiology & Infection. -2006. - Vol. 134. - №. 6. - P. 1129-1140.
3. Martineau A. R. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data/ Martineau A. R. et al. //bmj. - 2017. - Vol. 356.
4. Prietl B. Vitamin D and immune function / B. Prietl [et al] //Nutrients. - 2013. - Vol. 5. - №. 7. - P. 2502-2521.
5. Vitamin D for treatment and prevention of infectious diseases: a systematic review of randomized controlled trials/ Yamshchikov A. [et al.] //Endocrine Practice. - 2009. - V. 15. - №. 5. - P. 438-449.
6. Ilie P. C. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality/ P. C. Ilie, S. Stefanescu, L. Smith // Aging Clinical and Experimental Research. - 2020. - P. 1-4.
7. Maghbooli Z. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection/ Z. Maghbooli [et al.] //PloS one. - 2020.
- Vol. 15. - №. 9. - P. e0239799.
8. D'Avolio A. 25-hydroxyvitamin D concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2 / A. D'Avolio [et al.]//Nutrients. - 2020. - V. 12. - №. 5. - P. 1359.
9. Panagiotou G. et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D (25 [OH] D) levels in patients hospitalized with COVID-19 are associated with greater disease severity //Clinical endocrinology. - 2020
10. K. Stoffels. Immune regulation of 1a-hydrox-ylase in murine peritoneal macrophages: unravelling the IFNy pathway/ Stoffels K. et al. //The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 2007. -Vol 103. - №. 3-5. - P. 567-571
11. R. Bouillon. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice / Bouillon R. et al //Endocrine reviews. - 2008. - Vol. 29. - №. 6. -P. 726-776
12. Bergman P. et al. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials //PloS one. - 2013. - V. 8. - №. 6. - P. e65835.
13. Пигарова Е. А. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита
витамина D у взрослых //Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62. - №. 4.
14. Tuerk M. J., Fazel N. Zinc deficiency //Current opinion in gastroenterology. - 2009. - V. 25. - №.
2. - P. 136-143.
15. Bao S., Knoell D. L. Zinc modulates airway epithelium susceptibility to death receptor-mediated apoptosis //American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2006. - V. 290. - №.
3. - P. L433-L441.
16. Roth D. E. Zinc supplementation for the prevention of acute lower respiratory infection in children in developing countries: meta-analysis and meta-re-gression of randomized trials //International journal of epidemiology. - 2010. - V. 39. - №. 3. - P. 795-808.
17. Roth D. E. Acute lower respiratory infections in childhood: opportunities for reducing the global burden through nutritional interventions/ D. E. Roth [et al.] // Bulletin of the World Health Organization. - 2008. -V. 86. - P. 356-364.
18. Sazawal S. Zinc supplementation reduces the incidence of acute lower respiratory infections in infants and preschool children: a double-blind, controlled trial/ S. Sazawal [et al.] //Pediatrics. - 1998. - V. 102.
- №. 1. - P. 1-5.
19. Poole C. Commentary: Learning from within-study and among-study comparisons—trials of zinc supplementation and childhood acute lower respiratory illness episodes in the developing world //International journal of epidemiology. - 2010. - V. 39. - №. 3. - P. 809-811.
20. Ibraheem R. M. Serum zinc levels in hospitalized children with acute lower respiratory infections in the north-central region of Nigeria / R. M. Ibraheem [et al.] //African Health sciences. - 2014. -V. 14. - №. 1.
- P. 136-142.
21. Zn2+ inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture / Te Velthuis A. J. W. et al. //PLoS pathogens. - 2010. - V. 6. - №. 11. - P. e1001176.
22. Wang M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro / M.Wang [et al.] //Cell research.
- 2020. -V. 30. - №. 3. - P. 269-271.
23. Chilvers M. A. The effects of coronavirus on human nasal ciliated respiratory epithelium/ M. A. Chilvers [et al.] //European Respiratory Journal. -2001. - Т. 18. - №. 6. - С. 965-970.
24. Zinc as a gatekeeper of immune function/ Wessels I., Maywald M., Rink L. //Nutrients. - 2017. -V. 9. - №. 12. - P. 1286.
25. Saigal P., Hanekom D. Does zinc improve symptoms of viral upper respiratory tract infection? //Evidence-Based Practice. - 2020. - V. 23. - №. 1. -P. 37-39.
26. Zhang L., Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review //Journal of medical virology. - 2020. - V. 92. - №. 5.
- P. 479-490.
27. Громова О. А. Пандемия COVID-19: защитные роли витамина D/ Громова О. А., Торшин
И. Ю., Габдулина Г. Х //Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиоло-гия. - 2020. - Т. 13. - №. 2. - С. 132-145.
28. Leibovitz B., Siegel B. V. Ascorbic acid, neu-trophil function, and the immune response //Interna-tional journal for vitamin and nutrition research. Internationale Zeitschrift fur Vitamin-und Ernahrungs-forschung. Journal international de vitaminologie et de nutrition. - 1978. - V. 48. - №. 2. - P. 159.
29. Maggini S. Selected vitamins and trace elements support immune function by strengthening epithelial barriers and cellular and humoral immune responses / S. Maggini [et al.] // British Journal of Nutrition. - 2007. - V. 98. - №. Sl. - P. S29-S35.
30. Wintergerst E. S. Contribution of selected vitamins and trace elements to immune function/ Winter-gerst E. S., Maggini S., Hornig D. H. //Annals of Nutrition and Metabolism. - 2007. - V. 51. - №. 4. - P. 301323
31. Vitamin C-treated murine bone marrow-derived dendritic cells preferentially drive naïve T cells into Th1 cells by increased IL-12 secretions / Jeong Y. J. et al. //Cellular immunology. - 2011. - V. 266. - №. 2. - P. 192-199.
32. A randomized controlled trial of vitamin C in the prevention and amelioration of the common cold / Elwood P. C. et al. //Journal of Epidemiology & Community Health. - 1976. - V. 30. - №. 3. - P. 193-196.
33. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold //Cochrane database of systematic reviews. - 2013. - №. 1.
34. Gutiérrez S. Effects of omega-3 fatty acids on immune cells/ Gutiérrez S., Svahn S. L., Johansson M. E. //International journal of molecular sciences. - 2019.
— V. 20. - №. 20. - P. 5028.
35. Docosahexanoic acid antagonizes TNF-a-induced necroptosis by attenuating oxidative stress, ceramide production, lysosomal dysfunction, and au-tophagic features / F.J. Pacheco, F.G. Almaguel, W. Evans [et al.] // Inflamm. Res. — 2014. — Vol. 63 (10).
— P. 859-871.
36. Effects of supplemental long-chain omega-3 fatty acids and erythrocyte membrane fatty acid content on circulating inflammatory markers in a randomized controlled trial of healthy adults / M.R. Flock, A.C. Skulas-Ray, W.S. Harris [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. — 2014. — Vol. 91 (4). — P. 161-168.
37. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a metaanalysis/ K. Li, T. Huang, J. Zheng [et al.] // PLoS One. — 2014. — Vol. 9 (2).
— P. e88103.
38. Omega-3 Fatty acids in the prevention of in-terferon-alphainduced depression: results from a randomized, controlled trial /K.P. Su, H.C. Lai, H.T. Yang [et al.] // Biol. Psychiatry. — 2014. —Vol. 76 (7). — P. 559-566.
39. Fatty acids modulate cytokine and chemokine secretion of stimulated human whole blood cultures in diabetes / M.C. Simon, S. Bilan, B. Nowotny [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 2013. — Vol. 172 (3). — P. 383-393
40. О. А. Громова. Алгоритм витаминной профилактики у детей при острых респираторных заболеваниях: технология повышения неспецифической резистентности / Громова О. А., Ребров В. Г. //Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6. -№. 3.
41. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2013 - 776 стр
MUTATION OF THE FIBRINOGEN GENE G(-455)A AND ACTIVITY OF PLATELET HEMOSTASIS IN PATIENTS WITH ACUTE AND CHRONIC CORONARY SYNDROMES
Karpenko O.,
Assistant of the Department ofpropaedeutic of internal medicine #1 Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Netiazhenko V.
Head of the Department ofpropaedeutic of internal medicine #1, professor, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Abstract
In literature reviews, in order to systematize the available data, genes were grouped according to the processes in which the proteins encoded by them are involved. In our work, we paid attention to the gene of the hemostasis system - the fibrinogen gene (FGB) [1]. An important link in the cascade of hemostasis is fibrinogen - a protein that serves as a substrate for thrombin. Fibrinogen synthesis is determined by the FGB genome, for which 329 polymorphisms have been described [2]. The FGB gene encodes a beta-polypeptide chain of a fibrinogen protein, a soluble plasma protein that belongs to the group of globulins (coagulation factor I). Under the action of the enzyme thrombin, this protein is able to convert to fibrin and form a thrombus. The region of DNA in the regulatory region of the FGB gene in which guanine (G) is replaced by adenine (A) at position -455 is designated as a genetic marker of G(-455)A. The presence of substitution affects the intensity of fibrinogen protein synthesis. The inseparable connection of all links of hemostasis and the insufficiently widely covered in the literature role of polymorphisms of the FGB gene in the development of changes in platelet hemostasis indicated the need to study the latter. The FGB -455A allele acts as an independent risk factor for coronary heart disease, acute coronary syndromes, peripheral artery disease [3].
Keywords: platelets, polymorphism, fibrinogen, coronary heart disease.
The aim of the study.
To establish the features of changes in platelet he-mostasis in patients with coronary heart disease with concomitant type 2 diabetes mellitus, depending on the G(-455)A polymorphism of the FGB gene.
Materials and methods.
In the course of the study, 135 people were examined: 60 patients were group I - patients with acute coronary syndromes (ACS), including 30 - with concomitant diabetes, and 30 - without; 60 patients with chronic coronary syndromes (CCS) were in group II with a similar distribution: 30 patients with single CCS, and 30 -with CCS in combination with diabetes; 15 practically healthy patients who made up the control group. Among the examined patients 56 men (46.67%) and 64 women (53.33%). The mean age of patients was 64 ± 8.69 years.
The study of spontaneous and induced platelet aggregation was performed in platelet-rich and platelet-poor plasma on a Biola Aggregation Analyzer laser aggregator with computerized analysis of light transmission curves and features of platelet aggregates. For molecular genetic analysis, we used DNA samples of patients isolated from venous blood by the sorbent method. The G(-455)A polymorphism of the FGB gene was determined by the polymerase chain reaction using a two-primer system and ready-made reagents (Syntol, Russia) on an Applied Biosystems 7500 apparatus.
Statistical processing of the results was performed using the program SPSS-23. Quantitative data were analyzed for compliance with the normal distribution law using the Shapiro-Wilkie test. The Mann-Whitney test was used to compare quantitative nonparametric data. Differences were considered statistically significant at p<0.05.
The study was performed as part of the initiative research work of the Department of Propaedeutics of Internal Medicine №1 Bogomolets National Medical University "Features of changes in the hemocoagula-tion system in the comorbid course of coronary heart disease, laboratory and genetic predictors of thrombotic complications. State number 0118U001391).
Research results.
The study of the distribution of G(-455)A genotypes of the FGB gene showed that for all groups the actual distribution of genotypes corresponds to the theoretically expected at Hardy-Weinberg equilibrium (p>0.05). In patients with ACS native G/G genotype was present in 76.67% of patients (n=46), genotype with heterozygous mutation G/A - 18.33% (n=11), and with homozygous mutation - A/A - 5% (n=3). In the cohort of patients with ACS revealed a feature of the distribution of genotypes, namely - no patients with a homozygous mutation of the A-allele. Other genotypes of patients in this cohort were distributed as follows: G/G - 70% (n=47), G/A - 30% (n=13). Examining Odds Ratio, it was found that the chance of encountering a
